Фармакология (Пособие для резидентуры)

Раздражение ментолом холодовых окончаний полости рта сопровождается седативным действием, противорвотным эффектом и рефлекторным расширением коронарных сосудов при стенокардии.

Рецептор холода TRPM8 является неселективным катионным каналом для ионов кальция и активируется холодом, ментолом и ицилином. В результате изменяется внутриклеточная концентрация Са2+ канала в сенсорном нейроне. Диапазон чувствительности составляет от 8 до 28°С. Субъективно активация этого рецептора ощущается как холод или боль. Подопытные животные, у которых отсутствует этот рецептор, демонстрируют пониженную чувствительность к холоду.

рацемической смеси стереоизомеров рацементола. Препарат левоментола валидол (25% раствор левоментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты) применяют при неврозах, истерии, морской и воздушной болезни, для купирования нетяжелых приступов стенокардии. Рацементол входит в состав мазей с раздражающим действием (бомбенге, бороментол, эфкамон), препарата меновазин.

Применяют при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в виде капель, смазываний, интратрахеальных вливаний, ингаляций; при невралгиях, миалгиях, артралгиях накожно для растирания; при мигрени его втирают в область висков (используют ментоловый карандаш, содержащий 20 частей ментола и 80 частей парафина) /3/.

ЭГорчичники состоят из бумаги, покрытой тонким слоем обезжиренной горчицы. Горчица содержит гликозид синигрин. После смачивания горчичника водой при температуре 37–40°С активируется фермент мирозин, расщепляющий синигрин с выделением активного раздражающего вещества – эфирного горчичного масла (аллилизотиоцианата). Оно в свою очередь проникает через кожу, где взаимодействует с рецепторами TRPA-1 и TRPV-1 и тем самым вызывает легкое локальное воспаление и, как следствие, локальный рост температуры тела.

TRPA-1 – еще один член семейства каналов TRP, чувствительный к раздражениям горчицы и чеснока. Предполагается, что TRPA-1 участвует в различных сенсорных процессах, включая термическую (холоднуюГ) ноцицепцию, слух и воспалительную боль. тот канал является единственной целью, через которую горчичное масло и чеснок активируют первичные афферентные ноцицепторы, вызывая

воспалительную боль. Применяют при заболеваниях органов дыхания, стенокардии, невралгиях, миалгиях.

В состав лекарственных средств ментол входит в видеЦлевовращающего изомера левоментола или

Масло терпентинное очищенное получают путем перегонки живицы из сосны обыкно-

венной. Основным действующим веществом является α-пинен, который обладает значительной липофильностью и поэтому проникает через эпидермис, оказывая раздражающее действие на окончания чувствительных нервов. Масло и ее препараты, применяют местно для растираний при невралгиях, миалгиях, суставных болях.

Капсаицин (от латинского названия перца стручкового Capsicum annuum) – это алкалоид, отве-

чающий за специфический вкус острого красного перца. Этот алкалоид является агонистом TRPV-1 (transient receptor potential vanilloid-1) рецепторов.

При стимуляции TRPV-1 капсаицин вызывает возбуждающий эффект, затем следующую за ним десенситизацию и деструкцию нейронов (нейротоксический эффект). Кроме того, капсаицин обладает неспецифическим действием (т.е. через ванилоидный рецептор) на блуждающий нерв.

TRPV-1 известный как капсаициновый рецептор или ваниллоидный рецептор 1, является неселективным катионным каналом, который может активироваться разнообразными экзогенными и эндогенными физическими и химическими стимулами. Активаторами TRPV-1 являются температура выше 43°C, ацидоз, капсаицин и аллилизотиоцианат (острое соединение, содержащееся в горчице и васаби). К эндогенным агонистам относятся анандамид, N-ацилдопамины, ненасыщенные жирные кислоты, лейкотриен B4 и др.

93

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Возбуждающий эффект. Ответ на раздражение капсаицином складывается из нескольких состав-

Таким образом, капсаицин повышает уровень внутриклеточного кальция, вызывает связанные с ним ферментативные, цитоскелетные и осмотические изменения, а также нарушает митохондриальное дыхание, что приводит к нарушению функции ноцицепторов /6/ .

Длительное воздействие капсаицина приводит к десенсибилизации TRPV1. Этот эффект опосредуются притоком внеклеточных и внутриклеточных ионов Са2+. Десенсибилизация TRPV-1 лежит в основе парадоксального анальгетического и анестезирующего эффекта капсаицина. При ее развитии капсаицин-чувствительные ноцицепторы перестают реагировать на повышение температуры и давление, а также теряют чувствительность к альгезивным и провоспалительным агентам таким, как брадикинин, гистамин и серотонин. Десенситизация вызывается длительной инактивацией потенциалзависимых Ca2+-каналов, что связано с их структурными изменениями под действием протеолитических ферментов. Следствием десенситизации является нарушение секреции нейропептидов и уменьшение числа ваниллоидных рецепторов на мембране пораженных клеток.

Однако капсаицин не является потенциальным локальным анестетиком, так как, блокируя проведение болевых импульсов по чувствительным нервам, не устраняет другие виды чувствительности.

94

Дальнейшее разрушение цитоскелета нейрона (деструкция) ведет к нейротоксическому эффекту.

Показаниями к применению являются невралгии, связанные с опоясывающим лишаем (вызываемым вирусом Varicella zoster). Также мази, пластыри, настойки и др. лекарственные формы, содержащие капсаицин, применяются для лечения слабо или умеренно выраженных артритов, диабетической невропатии и послеоперационных болей.

Аммиак оказывает выраженный раздражающий эффект. Обладает дезинфицирующим свой-

ством. Вдыхание паров раствора аммиака или нашатырного спирта (NН4ОН) приводит к возбуждению окончанийГчувствительных нервов верхних дыхательных путей и рефлекторной стимуляции центра дыхания. Вызывает рефлекторные изменения деятельности сердца, сосудистого тонуса и дыхания.

Раствор аммиака применяется при обмороках в виде раствора для ингаляции, при опьянении 5–10 капель раствора внутрь в половине стакана воды и для обработки рук хирурга.

5.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Для изучения фармакологии лекарственных средств, влияющих на вегетативную нервную систему, необходим экскурс в сложные морфологические, физиологические и нейрохимические механизмы этой системы.

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц. Вегетативная нервная система подразделяется на парасимпатическую ( холинергическая) и симпатическую ( адренергическая) нервную систему. Большинство органов иннервируется обеими системами, оказывающими при этом противоположное воздействие.

Эфферентная (моторная) часть нервной системы может быть разделена на два больших отдела: вегетативный и соматический. Активность вегетативной или автономной нервной системы (AHC) в основном не находится под прямым контролем сознания. Она охватывает в основном регуляцию висцеральных функций – сердечного выброса, кровотока в разных органах, пищеварения и прочее, т. е. того, что необходимо для жизнедеятельности.

95

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Однако существуют доказательства того, что АНС, особенно блуждающий нерв, также влияет на иммунную функцию и некоторые функции ЦНС, такие как судороги. Некоторые данные указывают, что вегетативные нервы могут также влиять на развитие рака и прогрессирование.

Моторная часть соматического отдела в значительной степени касается сознательно контролируемых функций, таких как движение, дыхание и поддержание позы. Как автономные, так и соматические системы имеют важные афферентные (чувствительные) входы, которые обеспечивают ощущения и модифицируют моторный выход по рефлекторным дугам различной протяженности и сложности.

Нервная система имеет высокий уровень интеграции в мозгу, способность воздействовать на процессы в отдаленных частях тела и широкое использованиеЦотрицательной обратной связи. Пере-

дача информации осуществляется химическими веществами. В нервной системе химическая передача происходит между нервными клетками и между нервными клетками и эффекторами. Химическая передача осуществляется посредством выделения малых количеств трансмиттера из нервных окончаний в синаптическую щель. Трансмиттер пересекает щель путем диффузии и активирует или ингибирует постсинаптическую клетку, связываясь со специализированной рецепторной молекулой.

Препараты, которые имитируют или блокируют действие химических трансмиттеров, могут избирательно модифицировать многие вегетативные функции, регулируя деятельность сердечной мышцы, гладких мышц, эндотелия сосудов, желез и пресинаптических нервных окончаний. Препараты, влияющие на вегетативную нервную систему, применяют при многих заболеваниях.

Эфферентный путь вегетативныхЭнервов состоит из 2 нейронов: преганглионарного и постганглионарного. Исключением являются лишь эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, имеющих однонейронный путь (эмбриогенетически хромаффинные клетки родственны нейронам симпатических ганглиев). В иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только преганглионарные холинергические нейроны – их медиатором является ацетилхолин – раздражение этих нейронов вызывает высвобождение эпинефрина из хромаффинных клеток.

В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию. Краниальные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге, преганглионарные волокна выходятГиз ЦНС в составе 4-х пар черепно-мозговых нервов: III (n.oculomotorius), VII (n.facialis), IX (n.glossopharyngeus) и X (n.vagus). В сакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества третьего и четвертого крестцового спинномозгового корешка. Парасимпатические ганглии чаще располагаются интраорганно (табл. 5.2).

Симпатические нервы выходят из пояснично-грудного отдела спинного мозга (Th1-L3). Их синапсы расположены или в паравертебральных, или в превертебральных ганглиях, а также в нервных сплетениях брюшной полости. Постганглионарные немиелинизированные нервные волокна, выходящие из

ганглиев, иннервируют большинство органов и тканей. Симпатические ганглии расположены вне органов.

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической иннервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.

Таблица 5.2. Холинергическая иннервация внутренних органов /3/.

Нервные волокна холинергической системы

III (n.oculomotorius)

VII (n.facialis)

IX (n.glossopharyngeus)

X (n.vagus)

Крестцовый отдел позвоночника S3-S4

96

Нервно-мышечная передача осуществляется также посредством ацетилхолина, нервные волокна, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими. Тела двигательных нейронов располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах некоторых черепных нервов, а аксоны доходят до концевых пластинок скелетных мышц (рис. 5.10).

Помимо ацетилхолина в холинергических окончаниях выделяется вазоактивный интестинальный пептид (VIP). Совместное влияние на слюнные железы выражается в повышении слюноотделения ацетилхолином и в развитии вазодилатации, необходимой для адекватного кровоснабжения слюнной железы при повышенной саливации.

Возможно и косвенное влияние ацетилхолина на определенные физиологические функции органов и систем. Так внутривенное введение ацетилхолина вызывает вазодилатацию, высвобождая оксид азота (NO) из клеток эндотелия сосудов.

5.2.1. Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина.

Ацетилхолин высвобождается в:

преганглионарных нервных волокнах вегетативной нервной системы (как симпатического, так и парасимпатического отдела);

постганглионарных парасимпатических нервных волокнах;

постганглионарных симпатических нервных волокнах, регулирующих функцию потовых желез, температуру тела и тонус сосудов скелетной мускулатуры;

нервных волокнах мозгового вещества надпочечников; концевых пластинках соматических мотонейронов скелетной мускулатуры;

97

98

Таблица 5.3. Воздействие на разные процессы синаптической передачи.

М-холинорецепторы. М-холинорецепторы (табл. Ц5.4) являются метаботропными 7-ми сегмент-

ными Грецепторами, относящимисяЭк рецепторам, сопряженным с G-белком (GPCRs – G-protein- coupled receptors).

Выделены мускариночувствительные холинорецепторы (М-холинорецепторы) и никотиночув-

ствительные холинорецепторы (Н-холинорецепторы).

М-холинорецепторы расположены в пресинаптической и постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических волокон. Основные эффекты М-холинотропных веществ связаны с их взаимодействием с постсинаптическими М1-, М2- и М3-холи- норецепторами. Стимуляция пресинаптических М2-холинорецепторов снижает высвобождение ацетилхолина по принципу отрицательной обратной связи. В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие и пресинаптические адренорецепторы, возбуждение которых также угнетает высвобождение ацетилхолина (табл. 5.5).

99

Таблица 5.5. Подтипы и локализация М-холинорецепторов /8/.

Н-холинорецепторы. Трансмембранные лиганд-зависимые ионотропные рецепторы, представ-

БиохимическаяГидентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря обнаружению их селективных высокомолекулярных блокаторов – α-нейротоксинов. Они содержатся в яде змей: индийской (очковой) кобры (Naja naja) и южнокитайского многополосного крайта (Bungarus multicinctus). Селективным антагонистом Нm-холинорецепторов является -бунгаротоксин, а для НG-холинорецепторов – - бунгаротоксин. Селективным агонистом обоих рецепторов является диметилфенилпиперазин.

1В ответ на стимуляцию М5-холинорецепторов возникает вазодилатация сосудов мозга.

2У плода , у взрослых – ε.

101