Фармакология (Пособие для резидентуры)

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

здавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секре-

цию АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена глюкокор-

тикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности /3/.

3.3.4. Взаимодействие лекарственных средств

Полипрагмазия – одновременное назначение большого количества препаратов. Комбинации раз-

личных лекарственных средств нередко используют для усиления или сочетания эффектов, полезных

для медицинской практики. Вместе с тем при сочетании лекарств может возникать несовместимость.

Фармакологическое взаимодействие делится на фармакокинетический, фармакодинамический и

фармацевтический тип (рис. 3.10).

Рис. 3.10. Типы взаимодействияЦлекарственных средств /8/.

Фармакокинетический тип взаимодействия

На этапе всасывания веществ. Всасывание веществ изменяется в зависимости от опорожнения желудка, изменения рН желудочного сока, перистальтики кишечника.

В пищеварительном тракте всасывание нарушается связыванием с адсорбирующими средствами (активированный уголь), анионобменными смолами (холестирамин). Возможно образование хелатных соединений (антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция, магния).

Барбитураты уменьшают всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина на уровне их прохождения через слизистую оболочку кишечника.

Фенитоин ингибирует фолатдеконъюгазу, нарушает всасывание фолиевой кислоты из пищевых продуктов, что приводит к недостаточности фолиевой кислоты.

Колхицин повреждая ворсинки слизистой оболочки кишечника нарушает всасывание других лекарственных средств.

Алмагель, вазелиновое масло затрудняют всасывание лекарственных средств, так как образуют слой на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта (табл. 3.7).

Изменение всасывания характерно для субстратов Р-гликопротеина при их совместном применении с индукторами и ингибиторами Р-гликопротеина (см. главу 2). Так, ингибиторы (верапамил, хинидин, кетоконазол, спиронолактон, карведилол и др.) увеличивают концентрацию дигоксина за счет более полного всасывания. Рифампицин, являющийся индуктором, соответственно, препятствует всасыванию дигоксина и других субстратов Р-гликопротеина.

52

ФАРМАКОДИНАМИКА 3

Таблица 3.7. Изменение абсорбции при взаимодействии лекарственных средств.

Антибиотики широкого спектра действия – тетрациклины, хлорамфеникол, неомицин при длительности приема более 10–14 дней подавляют нормальную микрофлору кишечника. Так, при приеме оральных контрацептивов в кишечник с желчью выделяются конъюгаты эстрогенов и гестагенов, в результате нарушения флоры последние не гидролизуются и не всасываются (нарушается энтерогепатическая циркуляция синтетического эстрогена) и снижается эффективность оральных контрацептивов (табл. 3.8) /3/.

На этапе связывания веществ с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови. Так, противовоспалительные препараты бутадион и индометацин высвобождают из комплекса с белками плазмы крови антикоагулянты группы кумарина. Концентрация свободных антикоагулянтов в крови повышается, что может привести к кровотечению.

53

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 3.8. Примеры фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

БутадионГи салицилатыЭтакже могут освободить из связанного состояния гипогликемические средства (хлорпропамид) и могут вызвать гипогликемическую кому.

На этапе распределения. Взаимодействие лекарственных средств ведет к изменению характера распределения в органах и тканях. Так, например, при совместном применении хинидина с дигоксином происходит увеличение концентрации дигоксина в крови, а одновременое введение пенициллинов с кофеином повышает проницаемость ЭБ для антибиотиков.

На этапе метаболизма веществ. Индукторы микросомальных ферментов фенобарбитал, фенитоин, гризеофульвин и др. повышают биотрансформацию многих других лекарственных средств (субстраты), что снижает выраженность и продолжительность эффекта, как субстратов, так и самих индукторов. Эти эффекты в основном проявляются при применении индукторов ферментов в больших дозах и достаточно длительное время.

Например, противоподагрический препарат аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы, который повышает гематотоксичность противоопухолевого средства меркаптопурина. Тетурам угнетает альдегиддегидрогеназу, нарушает метаболизм этилового спирта и повышает его токсические

54

эффекты, этот вариант взаимодействия применяется при лечении алкоголизма.

На этапе выведения веществ. Изменяя реакцию рН первичной мочи, можно повысить или понизить степень ионизации вещества и, соответственно, его реабсорбцию. Чем меньше ионизация, тем выше липофильность вещества и тем интенсивнее протекает его реабсорбция в почечных канальцах. Естественно, что более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой. Для подщелачивания мочи используют натрия гидрокарбонат, а для подкисления – аммония хлорид и др.

чечных канальцах. Например, пробенецид угнетает секрецию пенициллинов в почечных канальцах и пролонгирует их антибактериальное действие.

Экскреция лекарственных средств зависит от индукторов и ингибиторов Р-гликопротеина проксимальных канальцев. Например, верапамил, хинидин, амиодарон, ингибирующие Р-гликопротеин, угнетают экскрецию дигоксина и повышает его концентрацию в организме, повышают нефротоксич-

ность амантадина.

При комбинированном применении лекарственных средств может нарушаться их секреция в по- Ц

Некоторые лекарственные средства могут изменять несколько этапов фармакокинетики других

веществ. Например, барбитураты влияют на всасывание и биотрансформацию неодикумарина.

Фармакодинамический тип взаимодействия

Одновременное введение двух и более лекарственных средств в организм может сопровождаться

усилением или ослаблением конечного эффекта, не связанным с фармакокинетическими особенностями комбинируемых веществ.

Синергизм – это усиление конечного эффекта при комбинированном действии лекарственных

средств. Различают следующие виды:

суммированный или аддитивный синергизм – эффект комбинации лекарственных средств равен

ПрямойГсинергизм – проявляется при введении лекарственных средств, влияющих на одни и те же рецепторы или имеющих одинаковые механизмы действия. Например, гипогликемическое действие инсулина усиливают синтетические гипогликемические средства, производные сульфанилмочевины.

сумме эффектов каждого из компонентов;

потенцированный синергизм – эффект комбинации препаратов выше, чем сумма действия

каждого в отдельности (табл. 3.9).

55

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Косвенный синергизм – возникает при введении лекарственных средств, действующих на различные рецепторы или имеющих различные механизмы действия. Например, бронхолитики из группы β2-адреномиметиков и М-холиноблокаторов.

В медицине синергизм используют для получения лечебного действия от меньших доз лекарственных средств.

Антагонизм – способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого. Антагонизм между веществами применяется при передозировке или острых отравлениях лекарства-

ми. По виду связывания между веществами антагонизм бывает:

физиологический или функциональный антагонизмЦ– взаимодействие лекарственных средств, оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. Например, при совместном применении норэпинефрин оказывает сосудосуживающее, а нитраты – сосудорасширяющее действие, преднизолон является антагонистом инсулина;

физический или механический антагонизм – взаимодействие за счет физических процессов. Например, активированный уголь препятствуют всасыванию многих принятых внутрь препаратов; солевые слабительные средства, повышая осмотическое давление в просвете кишечника, задерживают

всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;

химический антагонизм – одно из лекарственных средств снижает эффект другого, вступая с ним в химическую связь. Например, пеницилламин связывает ионы меди, ртути, свинца, железа, кальция; динатриевая соль этилендиаминтетра-уксусной кислоты связывает ионы кальция; тетацин-

кальций – ионы свинца, ртути, кадмия, кобальта, урана;

физико-химический антагонизм – взаимодействие лекарств на уровне физического или химического взаимодействия. НапримерЭ, при передозировке гепарина вводят протамин сульфат, который инактивирует антикоагулянт за счет электростатического взаимодействия /8/;

фармакологический антагонизм – возникает в случае, когда одно лекарственное средство (антагонист) препятствует соединению другого (агониста) с его рецепторами. Различают прямой и непрямой фармакологическийГантагонизм /8/:

прямой антагонизм – проявляется между веществами, влияющими на один рецептор. Например, М-холиномиметик ацеклидин, вызывающий сужение зрачка, и М-холино- блокатор атропина сульфат, приводящий к расширению зрачка, оба действуют на М-холи- норецепторы;

непрямой антагонизм – возникает между лекарственными средствами, действующими на различные рецепторы и вызывающими противоположные эффекты. Например, ацетилхолин стимулируя М-холинорецепторы вызывает сужение зрачка, а эпинефрин устраняет этот эффект, возбуждая α-адренорецепторы (табл. 3.10).

Синергоантагонизм – одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Так, на фоне α-адреноблокаторов стимулирующее действие эпинефрина на α-адре- норецепторы сосудов уменьшается, а на β-адренорецепторы – становится более выраженным.

Фармацевтический тип взаимодействия

Этот тип взаимодействия происходит вне организма (in vitro) на этапах приготовления и хранения комбинированных лекарственных препаратов, или при смешивании лекарственных средств в одном шприце. При этом активность компонентов смеси снижается или исчезает, либо появляются новые свойства, иногда токсические.

Фармацевтическая несовместимость может быть связана с химическими, физическими и физикохимическими свойствами веществ. Например, несовместимость может быть обусловлена недостаточной или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, рас-

56

ФАРМАКОДИНАМИКА 3

слоением эмульсии, отсыреванием и расплавлением порошков в связи с их гигроскопичностью; возможна нежелательная адсорбция активных веществ. При неправильных рецептурных прописях в результате химического взаимодействия веществ иногда образуется осадок или изменяются цвет, вкус, запах и консистенция лекарственной формы.

Таблица 3.10. Примеры фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств /1, 3/.

57

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Примером фармацевтичесскойЭнесовместимости можетЦявляться инактивация ампицилина при растворенииГв растворе глюкозы, инактивация антибиотиков тетрациклина и канамицина при их смешивании в одном шприце.

3.4. ЗНАЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОР АНИЗМА И Е О СОСТОЯНИЯ ДЛЯ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

3.4.1. Зависимость от массы тела

Дозы для взрослых рассчитываются на основании принятой стандартной массы тела взрослого человека равной 70 кг. Предложен индекс массы тела (ИМТ), рассчитывающийся по формуле:

ИМТ масса тела, кг рост, м2

В норме ИМТ равняется 20–25, при избыточной массе тела 25–30, при ожирении – 30 и выше. Чрезмерно развитая жировая ткань снижает и изменяет эффективность лечения лекарственными средствами, так как предложенные дозы лекарственных средств рассчитаны на средние показатели ИМТ.

Индивидуальная используемая доза лекарственного средства для взрослого человека нормального телосложения, среднего роста рассчитывается по формуле:

58

ФАРМАКОДИНАМИКА 3

ИИД ИДЛ ИcМТ ,

70

где ИИД – индивидуальная используемая доза, ИДЛ – используемая доза лекарства, ИcМТ – истинная масса тела, 70 – масса тела среднестатического взрослого человека.

3.4.2. Зависимость от возраста

Изучением чувствительности к лекарственным средствам в зависимости от возраста занимается

перинатальная, педиатрическая и гериатрическая фармакологии.

Перинатальная фармакология исследует особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 недели до родов и на новорожденного до 4 недель жизни (табл. 3.11). Измененная (как правило, повышенная) чувствительность к лекарственным веществам у плода в последний триместр и у новорожденных в первый месяц жизни связана с:

повышенной чувствительностью рецепторов;

недостаточностью многих ферментов и низкой детоксикацией;

недостаточностью функций почек;

повышенной проницаемостью плацентарного барьера;

повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера;

недоразвитием ЦНС и др.

Таблица 3.11. Особенности детского организма.

59

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В педиатрической фармакологии используется таблица Государственной Фармакопеи высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Помимо этого, для дозирования остальных лекарственных средств используют формулы расчета в зависимости от возраста, массы тела. У детей с избыточной или недостаточной массой тела может отмечаться передозировка или малая дозировка при расчете на массу тела. В этом случае лучше пользоваться расчетом на площадь поверхности тела.

По формуле Костеффа рассчитывается площадь поверхности тела ребенка:

где S – площадь поверхности тела (в м2), m – масса тела ребенка (в кг).

По правилу Янга детскую дозу определяют следующим образом:

где Fd – детская дозировка (filii dosis), Аd – взрослая дозировка (adult dosis), А – возраст ребенка

(anno).

По формуле Кларка производят расчет следующим образом:

Fd Ad 70m ,

где m – масса тела ребенка (в кг).

Одной из наиболее распространенных формул является:

детская доза площадь поверхности тела ребенка м2 доза взрослого

1,8

Гериатрическая фармакология изучает особенности действия и применения лекарственных средств

у больных пожилого и старческого возраста (табл. 3.12). При старении:

3.4.3.ГЗависимость от пола

чувствительность к большинству лекарственных средств вследствие снижения количества, плотности и аффинитета рецепторов повышена (лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему, вызывают чрезмерные эффекты из-за замедления компенсаторных рефлексов с барорецепторов вследствие атеросклеротических изменений);

появляется возможность извращенных реакций, развитие эффектов, противоположных тем, которые можно ожидать (папаверин может вызвать повышение АД, а норэпинефрин – снижение; парадоксальные реакции при назначении психотропных средств);

Гендерная принадлежность сказывается в различиях проявления как терапевтических, так и не-

желательных эффектов. Реакция мужского и женского организма на лекарства зависит от многих факторов. В большей степени разница определяется гормональным фоном, имеются различия в ме-

таболизме ряда веществ. В мужском организме превалирует мышечная ткань, в женском более выра-

женная подкожная жировая клетчатка, метаболически мышечная ткань намного более активная.

60

ФАРМАКОДИНАМИКА 3

Таблица 3.12. Особенности фармакокинетики лекарственных средств в пожилом возрасте.

Анаболические стероиды вызывают больший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин. Мужской организм менее чувствителен к никотину, стрихнину и некоторым другим препаратам. Для снятия послеоперационных болей мужчинам требуются большие дозы морфина, чем женщинам. Сукцинилхолин, ацетилхолин, прокаин быстрее метаболизируются у мужчин. Гипотензивные средства – клонидин, -адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение

61