Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Активность и продолжительность действия препаратов усиливают эфир, галотан, гексенал, тио- пентал-натрия; азота закись и циклопропан не влияют на их активность.

Тубокурарин хлорид является правовращающим алкалоидом, представляет собой произ-

водное бисбензилтетрагидро-изохинолина. Тубокурарин обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью, одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на Н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Тубокурарин стимулирует высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериаль-

Препарат не используется широко в клинической практике. Фармакологический эффект тубокурарина обычно длится 45–60 минут, однако малозаметные признаки остаточного паралича мышц мо-

гут длиться еще час, увеличивая вероятность неблагоприятных исходов, например, аспирации и гипоксии.

Атракуриум – недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, ко-

торый больше не имеет широкого клинического применения. Препарат инактивируется в результате формы спонтанного распада, известной как элиминация Хофмана. Основными продуктами распада являются лауданозин и родственная четвертичная кислота. Лауданозин медленно метаболизируется в печени (период полувыведения около 2,5 ч), легко проникает через ГЭБ, может вызвать судороги и увеличение потребности в летучих анестетиках. Так же, как и тубокурарин, атракуриум может вызывать гипотензию в результате системного высвобождения гистамина,

Цисатракуриум (Нимбекс) один из наиболее распространенных миорелаксантов, исполь-

зуемых сегодня (применяется в форме бесилата). Хотя цисатракурий похож на атракурий, так как является его изомером, он меньше зависит от инактивации печени, вырабатывает меньше лауданозина и не действует на выход гистамина, оказывает минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему. С клинической точки зрения цисатракуриум обладает всеми преимуществами атракурия с меньшим количеством побочных эффектов (табл. 5.11).

Панкуроний (Павулон) является производным стероидов, антидеполяризующим миоре-

лаксантом конкурентного типа действия длительного действия. В клинической практике используется как панкурония бромид. Препарат оказывает незначительное действие на сердечно-сосудистую систему в виде тахикардии, незначительного повышения АД и сердечного выброса. На выброс гистамина действия не оказывает.

Таблица 5.11. Сравнительные эффекты периферических миорелаксантов.

132

Рокуроний – миорелаксант средней продолжительности действия, по структуре является мо-

ночетвертичным стероидным аналогом векурония. Имеет самое быстрое время действия (60–120 секунд), не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде печенью и в меньшей степени (30%) почками. Рокуроний не вызывает высвобождение гистамина и не оказывает значительного влияния на сердечно-сосудистую систему.

Верокуроний моночетвертичное стероидное соединение, обладает средней продолжительно-

стью действия. Также как и рокуроний применяется в виде бромида. По силе эффекта соответствует панкуронию (по строению схож с панкуронием, но безЦчетвертичной метиловой группы).

Очень короткая продолжительность действия сукцинилхоли-

на (5–10 минут) связана с быстрым его гидролизом бутирилхолинэстеразой (псевдохолинэстеразой) в печени и в плазме. Основной метаболит сукцинилхолина, сукцинилмонохолин, быстро расщепляется до янтарной кислоты и холина. У концевой пластинки холинэстераза плазмы практически отсутствует, действие сукцинилхолина прекращается путем его диффузии во внеклеточную жидкость. Следова-

тельно, уровни холинэстеразы в плазме крови влияют на продолжительность действия сукцинилхолина.

У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови сукцинилхо-

лин может вызвать длительное апноэ (до 6–8 ч и более). Для определения способности пациента усваивать сукцинилхолин используютЭ«дибукаиновый тест», основанный на торможении активности

фермента дибукаином в стандартных условиях. Результат теста представляют в виде "дибукаинового числа", равного степени подавления фермента, выраженной в процентах. При нормальной активности бутирилхолинэстеразы дибукаиновое число равно 80%, у гомозигот по мутантным аллелям оно составляет 20%.

При передозировке курареподобных средств необходимо быстрое введение антагонистов.

Для конкурентных антидеполяризующих средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин). Последние, блокируя ацетилхолинэстеразу, значительноГповышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет миорелаксант из связи с Н-холинорецепторами, нервно-мышечная передача восстанавливается. В качестве антагониста можно использовать пимадин, который способствует высвобождению ацетилхоли-

на из окончаний двигательных нервов.

Сугаммадекс – новый антагонист антидеполяризующих миорелаксантов, представляет собой модифицированный γ-циклодекстрин. Он формирует комплекс с миорелаксантами в плазме крови, что приводит к снижению концентрации препаратов, связывающихся с никотиновыми рецепторами в нейромышечном синапсе. Это приводит к устранению нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, векуронием и панкуронием.

Сугаммадекс дозозависимо применяется для отмены неглубокой нервно-мышечной блокады, для устранения глубокой блокады и для немедленного купирования после введения миорелаксантов. Комплекс сугаммадекс-миорелаксант обычно выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов у пациентов с нормальной функцией почек.

Деполяризующие миорелаксанты не имеют антагонистов. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства сукцинилхолина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует сукцинилхолин.

Курареподобные препараты применяют в анестезиологии при проведении различных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полости, а также на верхних и нижних конеч-

133

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.

Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.

Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формамиЦмиастении сопровождается длительной

остановкой дыхания. Сукцинилхолин противопоказан при нетравматическом рабдомиолизе, травмах глаз, операциях в офтальмологии. У пациентов с ожогами, повреждением нервов или нервномышечными заболеваниями, закрытой травмой головы и другими травмами наблюдается пролиферация холинорецепторов. Во время приема сукцинилхолина калий высвобождается из мышц из-за фасцикуляций, чем больше пролиферация рецепторов, тем больше высвобождается достаточное количество калия, что приведет к остановке сердца. В этих случаях лучше избегать использования сукцинилхолина.

личению потребности в дозе антидеполяризующего релаксанта для блокирования достаточного количества рецепторов.

С другой стороны, пролиферация холинорецепторов вызывает десенсибилизацию и устойчивость к антидеполяризующимЭмиорелаксантам. Пролиферация холинорецепторов приводит к уве-

Аминогликозиды могут ухудшать нервно-мышечную передачу и усиливать действие антидеполяризующих миорелаксантов, общие анестетики (летучие) также усиливают нервно-мышечную блокаду в зависимости от дозы. Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболева-

ниях печени, почек, а также в старческом возрасте.

Злокачественная гипертермия. то осложнение развивается при введении сукцинилхолина на фоне наркозаГу людей с генетической аутосомно-доминантной аномалией скелетных мышц.

Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме и массивным выделением этих ионов. Заболевание связано с мутацией (более 20 вариантов) гена, кодирующего внутриклеточный домен кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума и потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в сарколемме. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты.

Клинические симптомы злокачественной гипертермии:

гипертермия (увеличение температуры тела на 0,5°С каждые 15 мин); ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации; тахикардия (140–160 в минуту), аритмия; тахипноэ; метаболический и дыхательный ацидоз;

цианоз;

гиперкалиемия;

сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

При злокачественной гипертермии необходимо проводить гипервентиляцию кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (препараты инсулина в дозе 20–40 ЕД в 40–60 мл 40% раствора глюкозы), увеличить диурез (маннитол, фуросемид). Для охлаждения используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором,

134

вводят внутривенно несколько литров охлажденного до 4°С 0,9% раствора натрия хлорида. Охлаждение прекращают при достижении температуры тела 38°С.

Специфическое лечение проводят дантроленом. Дантролен – миорелаксант, механизм действия которого основывается на блокаде RyR1-рианодиновых рецепторов кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума миоцитов.

Ботулинический нейротоксин. При введении в поперечнополосатые мышцы вызывает локальный вялый паралич. Ботулинический нейротоксин получают из бактерий Clostridium botulinum,

 специфическое связывание молекулы нейротоксина с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 минут);

SNAP-25 легкой цепью (действует как Zn²+-зависимая протеаза цитозоля);

 блокада высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических

чеиспускания, спастическом запоре, геморрое, трещинах прямой кишки.

В косметологии ботулинический нейротоксин типа А вводят для разглаживания гиперкинетических мимических складок лица и шеи и профилактики появления грубых рубцов после операций и ранений лица.

Эффективен при болевых синдромах, не связанных со спазмом мышц (мигрени, головной боли напряжения, боли в суставах, лицевой и миофасциальной боли),

Применяется при гипергидрозе (развивается блокада постганглионарных симпатических нервов, гипергидроз прекращается на 6–8 месяцев).

135

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Тонус мышц начинает снижаться через 24–72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7–10 суток после инъекции. Действие ботулинического нейротоксина типа А сохраняется на протяжении 2–6 мес.

Отсутствие лечебного эффекта ботулинического нейротоксина типа А обусловлено инактивацией антителами (IgG) как к самому токсину, так и к гемагглютинину.

При повторных инъекциях ботулинического нейротоксина полная атрофия поперечнополосатых мышц не развивается.

которых редуцировались аксоны, а медиатор стал гормономЦ(70–90% составляет эпинефрин, 10–30% – норэпинефрин).

Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также кожными изменениями и болью. Они проходят в течение нескольких дней. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический нейротоксин типа А вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического нейротоксина типа А по поводу спастической кривошеи в 3–5% случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических

реакций.

Препараты ботулинического нейротоксина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликози-

дов, беременности.

МедиаторомГадренергическихЭсинапсов является норэпинефрин. Его биохимический предшественник дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Эпинефрин – гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов.

Грудное вскармливание необходимо прекратить в течение 2 сут после инъекции.

5.2.2. Средства, влияющие на адренергическую систему

В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в бо-

ковых рогах тораколюмбального отдела (C8, Th1–L3) спинного мозга. Аксоны преганглионарных

нейронов заканчиваются в вегетативных ганглиях, образуя синапсы с нейронами ганглиев. Симпати-

ческие ганглии расположены вне органов. Адренергическая система состоит из 2 нейронов, исключе-

нием являются однонейронные эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, в них участ-

вуют только преганглионарные холинергические нейроны с медиатором ацетилхолином. Таким об-

разом, хромаффинную ткань надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у

Адренергические синапсы. Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост, продолговатый мозг) и симпатических ганглиях. Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений постганглионарных симпатических

волокон.

Норэпинефрин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин происходит в печени. Обе аминокислоты содержатся в больших количествах в твороге, сыре, шоколаде, бобовых. Тирозин активным транспортом поступает в адренергические окончания и в аксоплазме превращается в диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингид-

роксилаза митохондрий, затем ДОФА-декарбоксилазой декарбоксилируется в дофамин. Дофамин из аксоплазмы транспортируется в гранулы. На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил при участии дофамин-β-гидроксилазы. В мозговом слое надпочечников норэпинефрин выходит из гранул и в цитоплазме метилируется в гормон эпинефрин под действием N-метилтрансферазы. Образование эпинефрина повышают глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды, поступая в мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу,

136

Ферментами инактивации катехоламинов являются моноаминооксидаза (МАО) и катехол-О- метилтрансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах, осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли. итоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метильной группы. Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в 200–2000 раз менее активны, чем норэпинефрин и эпинефрин (рис. 5.22).

Ароматический L-амино- кислотный транспортер

Адренорецепторы. Эффекты катехоламинов опосредуются рецепторами клеточной поверхности. Адренорецепторы являются типичными рецепторами, связанными с G-белком. Их белковая цепь состоит из семи гидрофобных доменов в виде трансмембранной спирали. Существуют несколько групп рецепторов, которые различаются по эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: α1-, α2-, β1-, β2, β3-адренорецепторы (табл. 5.12).

137

подтип α1-адренорецепторов назвали 1D.

138

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

α-Адренорецепторы. Эффекты, возникающие при стимуляции α-адренорецепторов зависят от типа G-белков, с которыми они сопряжены.

α1-Адренорецепторы. Стимуляция постсинаптических α1-рецепторов (типы A, B, D) катехоламинами приводит к активации Gq белка. Активированная α-субъединица этого G-белка активирует эффектор, фосфолипазу C, что приводит к высвобождению ИФ3 и ДАГ из фосфатидилинозитол-4,5-би- сфосфата. ИФ3 стимулирует выделение секвестрированных запасов кальция, приводя к увеличению концентрации цитоплазматического Ca2+. Затем Са2+ может активировать Са2+-зависимые протеинки-

140

стимуляция фосфорилирования Са2+ каналов L-типа (непосредственно независимо от цАМФ) сопровождается их открытием, входом в саркоплазму Ca2+ и выходом этого иона из саркоплазматического ретикулума; активирование аденилатциклазы и увеличение цАМФ повышают активность протеинкиназы

А, которая фосфорилирует фосфоламбан – мембранный белок, регулирующий Ca2+ помпу в клетках сердечной мышцы, Са2+ каналы L-типа, тропонин I, К+-каналы и If-каналы (f – от англ. «funny» – смешной, в отличие от других входящих токов эти каналы активируются при гиперполяризации);

Вклетках печени протеинкиназаЭА активирует киназуЦфосфорилазы гликогена. В результате образуется глюкозо-6-фосфат, который гидролизуется с образованием глюкозы, которая выходит в кровь путемГоблегченной диффузии – развивается гипергликемия.

Вклетках гладких мышц протеинкиназа А ингибирует киназу легких цепей миозина (КЛЦМ).

При активации КЛЦМ Са-кальмодулином мышца сокращается. Соответственно угнетение КЛЦМ вызывает расслабление гладких мышц. что-

141