Фармакология (Пособие для резидентуры)

например, неостигмин).

Существует три химических группы ингибиторов холинэстеразы:

простые спирты, содержащие четвертичную аммониевую группу (эдрофоний);

сложные эфиры карбаминовой кислоты и спиртов, имеющие четвертичный или третичные аммониевые группы (например, неостигмин);

органические производные фосфорной кислоты (например, армин).

Обратимые ингибиторы холинэстеразы представлены третичными и четвертичными аминами.

хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении;

ингибируют ацетилхолинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.

Четвертичные амины (неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, амбенония хлорид, эдрофоний):

плохо проникают через мембраны;

не поступают в головной мозг через ГЭБ;

слабо влияют на функции холинергических синапсов внутренних органов и вегетативных ганглиев;

значительно улучшают нервно-мышечную передачу /3/.

Наиболее выражены эффектыЭна глаз, сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт и нервно-мышечную передачу в скелетной мускулатуре.

Центральная нервная система. В низких концентрациях жирорастворимые ингибиторы холинэстеразы вызывают диффузную активацию на ЭЭГ и субъективные реакции. В высших концентрациях – генерализованные судороги с последующей комой и остановкой дыхания.

Глаз, дыхательные пути, ЖКТ, мочеиспускательный тракт. Влияние ингибиторов холинэсте-

разы на эти органы и системы схоже с эффектами холиномиметиков прямого действия. На моторику ЖКТ антихолинэстеразные средства оказывают стимулирующее влияние, опосредованное через М- и НГ-холинорецепторы холинергической иннервации и межмышечное (ауэрбахово) сплетение. Тонус и сократительная активность мышц мочевого пузыря также повышаются. Эти эффекты используют для устранения атонии кишечника или мочевого пузыря.

Сердечно-сосудистая система. Антихолинэстеразные средства могут повысить активность, как в симпатических, так и в парасимпатических ганглиях. В сердце доминирует воздействие парасимпатической системы. Такие ингибиторы холинэстеразы как эдрофоний, физостигмин или неостигмин, имитируют активацию действия блуждающего нерва на сердце. Возникают отрицательный хронотропный, дромотропный и инотропный эффекты, сердечный выброс падает. Падение в сердечном выбросе связано с брадикардией, уменьшением сократимости предсердий и некоторым снижением сократимости желудочков. Последний эффект возникает в результате торможения высвобождение норэпинефрина.

Ингибиторы холинэстеразы оказывают минимальный эффект при прямом действии на гладкую мускулатуру сосудов, так как большинство сосудов не имеют холинергической иннервации (исключением является коронарная сосудистая сеть). В умеренных дозах ингибиторы холинэстеразы вызывают увеличение системного сосудистого сопротивления и артериального давления. Так, у пациентов с болезнью Альцгеймера, страдающих гипертензией и принимающих гипотензивные препараты, лечение антихолинэстеразными средствами требует контроля артериального давления.

При введении высоких (токсических) доз антихолинэстеразных средств возникает выраженная брадикардия, сердечный выброс значительно снижается и наступает гипотензия.

Нервно-мышечная передача. Антихолинэстеразные средства оказывают выраженные терапевтические и токсические эффекты на нервно-мышечную передачу скелетной мускулатуры. Низкие (терапевтические) концентрации умеренно продлевают и усиливают действие высвобожденного физио-

113

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

логического ацетилхолина. Это увеличивает силу сокращения, особенно в мышцах, ослабленных курареподобными средствами или при миастении. Более высокие концентрации ацетилхолина могут привести к фибрилляции мышечных волокон.

Некоторые антихолинэстеразные, например, неостигмин и пиридостигмин, имеют дополнительное прямое Н-холиномиметическое действие в нервно-мышечном соединении. Это может способствовать их эффективности в терапии миастении.

Физостигмин – первый ингибитор холинэстеразы. Алкалоид физостигмин (эзерин) был вы-

делен из калабарских бобов (Faba calabaria). ИспользуетсяЦсалицилатная и сульфатная соли. Является

антихолинэстеразным средством обратимого действия. В больших дозах наряду с влиянием на холинэстеразу может оказывать (так же, как и другие антихолинэстеразные препараты) непосредственное действие на холинорецепторы.

Калабарские бобы – это высушенные спелые плоды древовидного кустарника физостигмы ядовитой (Physostigma venenosum), произрастающей на берегах рек Западной Африки (Калабар – порт в Нигерии). Их называли «судилищными бобами», так как местные жители использовали бобы для шаманского суда в качестве «теста для колдовства». Лица, обвиняемые в колдовстве, должны были выпить белый, молочный экстракт боба. Если обвиняемый умирал, это считалось доказательством использования им колдовства. Если выживал, обычно из-за рвоты, спровоцированной ядом, то был оправдан и отпущен на свободу.

Физостигмин легко всасываетсяЭчерез ЖКТ и слизистые оболочки. Если не предотвратить утечку препарата в полость носа (при местном праенении в глаз), он может всасываться до такой степени, что способен вызвать системные холинергические эффекты.

Физостигмина салицилат применяют главным образом в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме. После местного введения миоз наступает обычно через 30 мин и держится 12–36 ч /6/. При кератитах применяют мази с салицилатом физостигмина (0,2–0,25 %). При глаукоме физостигмин вызывает более сильное снижение внутриглазного давления, чем пилокарпин, но он относительно часто вызывает болевые ощущения в глазу и надбровной области вследствиеГсильного сокращения радужной оболочки. По этой причине физостигмин чаще применяют при острой глаукоме и в случае, когда пилокарпин недостаточно эффективен.

Физостигмин иногда применяют при нервно-мышечных заболеваниях, а также при парезе кишечника. Более широкое применение для этих целей имеют галантамин, прозерин, а при парезе кишечника и мочевого пузыря – ацеклидин.

Препарат используется для лечения отравления холиноблокаторами (проникает через ГЭБ и усиливает передачу сигналов ацетилхолина в мозге).

Физостигмин несколько улучшает состояние больных, страдающих болезнью Альцгеймера. Однако отсутствие стойкого эффекта и нежелательные побочные явления ограничивают его применение.

Передозировка физостигмина может вызвать холинергический синдром.

Неостигмина метилсульфат (Прозерин) является синтетическим антихолинэстераз-

ным веществом. По химическому строению является аналогом физостигмина. Однако характерной особенностью прозерина (так же как и пиридостигмина) является наличие в его молекуле четвертичной аммониевой группы. Соответственно, по периферической активности близок к физостигмину, но центрального действия не оказывает, поскольку плохо проникает через ГЭБ.

Соответсвенно, при пероральном приеме меньше всасывается из ЖКТ. Пероральная доза в 15–30 раз превышает параэнтеральную, так как быстро гидрализуется в печени и частично выводится почками в неизменном виде (50% от введенной дозы). В результате продолжительность действия короткая. Для сохранения эффекта необходимо давать каждые 3–4 часа.

Неостигмина метилсульфат применяют при миастении, двигательных нарушениях после травм мозга, параличах, в восстановительном периоде после менингита, перенесенного полиомиелита, энцефалита и т.п., при атрофии зрительного нерва, невритах, для лечения атонии кишечника и мочево-

114

го пузыря. В офтальмологии иногда назначают для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме. Прозерин является антагонистом антидеполяризующих курареподобных препаратов. Однако большие дозы могут сами вызывать нарушение нервно-мышечной проводимости в результате накопления ацетилхолина и стойкой деполяризации в области синапсов.

Пиридостигмина бромид – антихолинэстеразное средство обратимого действия. По хими-

ческому строению и действию близок к прозерину, также является четвертичным аммониевым основанием.

По сравнению с прозерином несколько менее активен и применяется в более высоких дозах, но действует более продолжительно.

Применяют при двигательных нарушениях после травм, параличей, в восстановительном перио-

де после перенесенного полиомиелита, энцефалита и т.п.

Назначают внутрь, под кожу или внутримышечно. Дозу подбирают индивидуально в зависимо-

сти от тяжести заболевания и переносимости.

Дистигмина бромид является ингибитором холинэстеразы длительного действия. Приме-

няют для профилактики и терапии послеоперационной атонии кишечника, атонии мочевого пузыря, при нейрогенных расстройствах мочеиспускания и при других показаниях к применению антихо-

(не более 1 раза в сутки), а при длительном лечении делать однодневные перерывы (возможна кумуляция).

По продолжительности действия препараты можно расположить следующим образом: неостигмин < пиридостигмин <. дистигмин. Дистигмин обладает самым продолжительным действием, эффект может длиться до 24 ч., но начинается поздно по сравнению с неостигмином. Так же, как и неостигмин, дтстигмин можно вводить парентерально.

Ц

линэстеразных препаратов иЭхолиномиметиков. Необходимо строго придерживаться схемы приема

Ривастигмин – ингибитор ацетилхолинэстеразы, применяемый для лечения деменции при болезни Альцгеймера и Паркинсона. Выпускается в виде таблетированной формы и пластыря, использованиеГкоторого связано с меньшей выраженностью побочных эффектов.

Галантамин гидробромид по фармакологическим свойствам галантамин близок к физо-

стигмину. Является сильным обратимым ингибитором холинэстеразы, повышает чувствительность организма к ацетилхолину.

Облегчает проведение возбуждения в нервно-мышечных синапсах и восстанавливает нервномышечную проводимость, блокированную курареподобными средствами антидеполяризующего и деполяризующих действия.

алантамин проникает через ЭБ, облегчает проведение импульсов в холинергических синапсах ЦНС и усиливает процессы возбуждения, вызывает повышение тонуса гладких мышц и усиление секреции пищеварительных и потовых желез.

Подобно физостигмину вызывает миоз, однако при введении раствора галантамина в конъюнктивальный мешок может наблюдаться временный отек конъюнктивы.

Периферические мускариноподобные эффекты галантамина снимаются холиноблокаторами, а никотиноподобные – курареподобными и ганглиоблокирующими средствами. Сравнительно с физостигмином галантамин менее токсичен.

Применяют галантамина гидробромид при болезни Альцгеймера, миастении, прогрессивной мышечной дистрофии и других мышечных нарушениях. Галантамин можно применять при атонии кишечника и мочевого пузыря. Как и другие антихолинэстеразные средства противопоказан при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, брадикардии.

115

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Эдрофоний является легко обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Эдрофоний об-

ладает большей чувствительностью к ацетилхолинэстеразе нервно-мышечных синапсов. Действие длится около 10–30 мин.

Короткая продолжительность действия позволяет использовать препарат для дифференциации миастении от холинергического криза и миастенического синдрома Ламберта-Итона.

При холинергическом кризе мышечная слабость обусловлена чрезмерной нервно-мышечной стимуляцией. При этом состоянии эдрофоний еще больше усугубляет мышечную слабость, вызывая де-

При миастеническом синдроме Ламберта-Итона нейрон не способен выделять достаточное количество ацетилхолина. Вырабатываются аутоантитела, атакующие кальциевый канал, необходимый для высвобождения ацетилхолина, то есть снижается экзоцитоз везикул, содержащих ацетилхолин. Следовательно, инъекции эдрофония, препятствующего гидролизу отсутствующего ацетилхолина, не улучшают нервно-мышечную проводимость.

Армин – эфир этилфосфоновой кислоты, относится к группе ФОС. Являясь необратимым ин-

гибитором холинэстеразы, обладает сильной антихолинэстеразной активностью.

Эффекты, вызываемые армином, совпадают в основном с эффектами других антихолинэстераз-

ных, но выражены сильнее и действуют продолжительнее. В определенных дозах он проявляет сильное токсическое действие.

Обладает сильным миотическим эффектом, в связи с чем, в малых концентрациях применяется в качестве местного миотического и противоглаукоматозного средства. Может применяться одновременно с другими антиглаукоматозными средствами.

Во избежание развития общих побочных явлений, после каждого закапывания следует прижимать пальцем область слезного мешка в течение 2–3 мин, чтобы предотвратить попадание раствора в слезный канал.

В спортивнойГмедицинской практике препарат применяют с целью повышения мышечной силы. Раствор закапывают под язык, начиная с 3 капель 1 раз в день перед тренировкой.

Возможные побочные явления такие же, как при применении других антихолинэстеразных препаратов. В отдельных случаях могут наблюдаться явления раздражения слизистых оболочек глаза.

Выбор препаратов определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью.

На сегодняшний день при лечении глаукомы применяется лекарственная терапия с последующей хирургической коррекцией. Применение антихолинэстеразных средств возможно на начальном этапе заболевания. Прозерин, физостигмин, армин закапываются в конъюнктивальный мешок. Галантамин с этой целью не назначают, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.

Э

При миастении, атонии кишечника (например, послеоперационная кишечная непроходимость) и мочевого пузыря, после полиомиелита применяются прозерин, галантамин, реже – физостигмин.

Миастения – аутоиммунное заболевание, поражающее нервно-мышечные синапсы скелетных мышц. При этом заболевании возникают антитела против иммуногенного участка на α1-субъединицах никотиновых рецепторов. Антитела выявляются у 85% больных миастенией. Антитела вызывают интернализацию и деградацию никотиновых рецепторов, вызывают лизис постсинаптической мембраны и, связываясь с никотиновыми рецепторами, снижают их функции. Частыми симптомами являются птоз, диплопия, трудности с речью и глотанием, слабость конечностей. Заболевание напоминает нервно-мышечный паралич, вызванный d-тубокурарином. М-холиномиметики при миастении не применяются.

При лечении остаточных явлений после перенесенного полиомиелита используют галантамин и физостигмин, так как необходима активация холинергической передачи и на периферии, и в ЦНС.

116

Физостигмин имеет незначительную клиническую эффективность при терапии болезни Альцгеймера. В настоящее время применяются донепезил, ривастигмин, галантамин и антагонист NMDAрецепторов мемантин. Но и эти препараты дают только ограниченный по времени симптоматический эффект и не могут остановить или существенно замедлить течение болезни.

Мемантин — селективный блокатор глутаматных N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторов.

Является препаратом первого выбора при умеренной и тяжелой деменции, но может использоваться и на стадии легкой деменции в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами холинэсте-

холиноблокирующим действием применяется физостигминЦ.

разы. Мемантин способен защищать клетки от возбуждающего и нейротоксического эффекта глутамата.

Препарат улучшает и стабилизирует когнитивные функции, повседневную активность, уменьшает поведенческие нарушения у пациентов с болезнью Альцгеймера (как на ранней стадии, так и особенно на стадии умеренной и тяжелой деменции). Положительное влияние мемантина на когнитивные функции отмечено и при сосудистой деменции. В открытых исследованиях показана эффективность мемантина при смешанной деменции, деменции с тельцами Леви, алкогольной деменции и корсаковском амнестическом синдроме, лобно-височной деменции. Препарат также может приме-

няться при терапии ВИЧ-ассоциированной деменции, нистагме, рассеянном склерозе.

Для мемантина характерны головокружение или спутанность сознания, которые носят преходя-

щий характер. Реже отмечаются сонливость, падения, головная боль.

Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим ухудшением памяти, деменцией и когнитивной дисфункцией и может приводить к вегетативному состоянию, что ведет к преждевременной смерти. Развитие болезни Альцгеймера связано с мутацией нескольких генов и образованием амилоидных отложений в коре головного мозга, которые в конечном итоге ведут к образованию внеклеточных бляшек и сосудистых поражений головного мозга. Наблюдается прогрессирующая потеря нейронов, особенно холинергических нейронов, и истончение коры. Потеря холинергических нейронов приводит к заметному снижению холинацетилтрансферазы. Препараты с антимускариновым действием усугубляют состояние пациентов. Для получения более эффективных холинергических средств, пригодных для комплексного лечения болезни Альцгеймера, ведется поиск специфических агонистов постсинаптических М1-холинорецепторов и антагонистов пресинаптических М2-холинорецепторов, способных усиливать высвобождение ацетилхолина холинергическими

АнтихолинэстеразныеГсредства не применяются при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии. Противопоказаны при тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях и обструкции кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.

нервными окончаниями.

При отравлении М-холиноблокаторами или лекарственными средствами с выраженным М-

Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов внутри-

венно вводят галантамин и прозерин (на фоне защиты М-холинорецепторов атропином). Для декураризации также применяется кратковременно действующий эдрофоний.

Для предотвращения остановки дыхания при укусе змей (некоторые змеиные яды обладают ку-

рареподобным эффектом) используется прозерин в форме назального спрея.

ФОС применяются в сельском хозяйстве, так карбафос (малатион) применяется в качестве инсек-

тицида, относительно безопасный для млекопитающих и птиц, поскольку метаболизируется други-

При передозировке обратимых антихолинэстеразных средств (в том числе холиномиметика пилокарпина) или при отравлении ФОС развивается холинергический синдром. Симптоматика связана с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением

117

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

холинорецепторов. Помимо тревоги и возбуждения развиваются симптомы стимуляции холинорецепторов.

Мускариновых: постоянно возникают рвота, схваткообразная боль в животе, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (больной «купается в собственном поту»). Стойкий миоз сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу. Дыхательные расстройства проявляются ларингоспазмом, бронхоспазмом и бронхореей, отеком легких, ателектазом, гнойным

Никотиновых: тремор, мышечная слабость до полного паралича (в том числе диафрагмы), тахикардия, артериальная гипертензия.

Наиболее часто отравления наблюдаются при применении ФОС, которые вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь – анорексию, рвоту, повышенную саливацию, спазм кишечника, диарею. Затем возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, кло-

нико-тонические судороги, генерализованные фасцикуляции, повышаются сухожильные рефлексы. Э

Впосследствие симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц.

Осложнениями интоксикации является развитие метаболического ацидоза, расстройства микроциркуляции, токсического шока, токсического гепатита, почечной недостаточности. Летальный исход

может наступить в различные сроки – от 5 мин до суток после поступления ФОС.

ФОС обладают также неантихолинэстеразными и нехолинергическими эффектами. Так, они сен-

сибилизируют М-холинорецепторы, стимулируют выделение ацетилхолина в нервно-мышечных си-

118

119

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

линэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ).

Так как мускариновые рецепторы являются конститутивно активными, большинство веществ, которые блокируют действие ацетилхолина, являются обратными агонистами, т.е. сдвигают равновесие в неактивное состояние рецептора (Ri). К обратным агонистам среди блокаторов М-холиноре- цепторов относятся атропин, пирензепин, тригексифенидил, ипратропий, скополамин.

Развивающиеся эффекты рассмотрены на примере атропина сульфата.

Центральная нервная система. В терапевтических дозах атропин оказывает незначительное сти-

мулирующее действие на парасимпатический центр продолговатогоЦмозга и медленное, продолжи-

тельное седативное действие на мозг. В токсических дозах атропин стимулирует кору головного мозга и может вызвать двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокойство, судороги, галлюцинаторные явления, вплоть до развития коматозного состояния. По психотропному эффекту атропин относят к делириантам – веществам, способным вызывать истинный делирий7 с нарушением памяти. В терапевтических дозах атропин возбуждает дыхание, большие дозы могут вызвать паралич дыхания.

Глаз. При местном применении блокирует М3-холинорецепторы глаза и расслабляет круговую мышцу радужки и цилиарную мышцу, в результате чего возникают следующие эффекты:

мидриаз – расширение зрачков – возникает вследствие паралича круговой мышцы и преобладания тонуса радиальнойЭмышцы (мышца-антагонист);

фотофобия (светобоязнь), спровоцированная расширением зрачков болезненная чувствительность глаза к свету, при которой его попадание вызывает у человека неприятные ощущения в глазах (спазм век, боль в глазах и слезотечение);

повышение внутриглазного давления – из-за расширения зрачков радужка становится толстой и закрывает угол передней камеры глаза, в результате чего затрудняется отток внутриглазной жидкости (особенно при глаукоме);

Гпаралич аккомодации (искусственная дальнозоркость, или циклоплегия) – расслабленная цилиарная мышца натягивает циннову связку и капсулу хрусталика, хрусталик становится плоским, его преломляющая сила уменьшается, четкое изображение на сетчатке получается только при рассматривании далеко расположенных объектов;

ксерофтальмия (сухость глаза) – снижение секреции слезных желез.

Мидриаз продолжается в течение 7–10 дней, паралич аккомодации длится 8–12 дней.

При системном применении атропин повышает внутриглазное давление только у больных закрытоугольной глаукомой и людей с мелкой передней камерой.

Сердечно-сосудистая система. Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца.

СА узел наиболее чувствителен к блокаде М-холинорецепторов. Средние и высокие дозы вызывают тахикардию из-за уменьшения холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации. Однако более низкие дозы часто приводят к начальной брадикардии. Это замедление может быть связано с блокированием пресинаптических M2-холинорецепторов (ауторецепторы) на вагусных постганглионарных волокнах, которые обычно ограничивают высвобождение ацетилхолина в СА-узле и других тканях.

Блокируя М-холинорецепторы в АВ-узле атропин может значительно уменьшить интервал PR. Снижение тонуса мышц предсердий не имеет клинического значения, за исключением трепетания и фибрилляции предсердий.

7 Психическое расстройство, протекающее с помрачением сознания, нарушением внимания, восприятия, мышления и эмоций.

120

Желудочки меньше подвержены воздействию М-холиноблокаторов в терапевтических дозах (меньшей степени контроля блуждающего нерва). В токсических концентрациях препараты могут вызывать блок внутрижелудочковой проводимости.

Большинство кровеносных сосудов, кроме сосудов грудной и брюшной полости, не получают прямой иннервации от парасимпатической системы. Стимуляция парасимпатической нервной системы расширяет коронарные артерии, а симпатические холинергические нервы вызывают расширение сосудов скелетных мышц. Атропин может заблокировать эту вазодилатацию. Кроме того, М-холиноблокаторы блокируют неиннервируемые эндотелиальные мускариновые рецепторы сосудов (стимуляции этих рецепторов вызывает вазодилатацию, связанную с высвобождением эндотелиального релаксирующего фактора – NО). В токсических дозах, а у некоторых людей и в нормальных дозах, М-холиноблокаторы вызывают дилатацию сосудов кожи, особенно верхней части тела.

Дыхательная система. Гладкие мышцы и экзокринные железы дыхательных путей получают иннервацию блуждающего нерва и содержат М-холинорецепторы. Атропин вызывает бронходилатацию и уменьшает секрецию.

Желудочно-кишечный тракт. М-холиноблокаторы снижают секрецию слюны, что приводит к сухости слизистой оболочки полости рта, изменению тембра голоса. Желудочная секреция блокиру-

Панкреатическая и кишечная секреция мало подвержены атропину, так как эти процессы в основном находятся под гормональным, а не вагусным контролем.

М-холиноблокаторы уменьшают тонус и перистальтику ЖКТ. Время опорожнения желудка продлевается, а транзитное время кишечника (время продвижения пищи по кишечнику) удлиняется.

М-холиноблокаторы могут вызвать временный кишечный паралич, восстанавливающийся через 1–3 дня.

Мочеполовые пути. Атропин и его аналоги расслабляют гладкую мышцу стенок мочеточников и мочевого пузыря и замедляют мочеиспускание. Антимускариновые препараты не оказывают суще-

ственного влияния на матку.

АтропинГсульфат является алкалоидом, рацемической смесью фармакологически активного

Потовые железы. Атропин подавляет терморегуляторное потоотделение. Температура тела у

L-гиосциамина и инертного D-гиосциамина. иосциамин образуется в растениях семейства пасленовых: ягодах и корнях красавки (Atropa belladonna), семенах дурмана (Datura stramonium), листьях и корнях белены (род Hyoscyamus). Получен синтетическим путем.

«Atropa» соответствует имени древнегреческой богини судьбы – мойры Атропос (Неотвратимой), перерезавшей нити жизни. Итальянское слово belladonna переводится как «красивая женщина» и отражает обычай итальянок эпохи Возрождения закапывать в глаза сок красавки, так как широкие, блестящие зрачки считались признаком красоты (в настоящее время атропин с аналогичной целью используют фотомодели).

Атропин обратимо, но длительно блокирует анионный центр М-холинорецепторов, а также связывается с другими участками этих рецепторов, то есть блокада с помощью небольшой дозы атропина может быть преодолена с помощью большей концентрации ацетилхолина. При связывании с мускариновым рецептором, атропин предотвращает высвобождение ИФ3 и ингибирование аденилатциклазы, которые вызываются М-холиномиметиками.

Атропин обладает некоторой анестезирующей активностью, что выявляется при местном его применении. Наиболее чувствительны к атропину слюнные, бронхиальные и потовые железы. Секреция кислоты париетальными клетками желудка является наименее чувствительной. Атропин более выраженно и длительнее действует на сердце, ЖКТ и гладкие мышцы бронхов.

121