Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

При оперативных вмешательствах по поводу катаракты или глаукомы у пациентов на фонепредшествующего лечения тамсулозином возможно развитие Floppy iris syndrome, или синдрома ригидной (атоничной) радужки, или синдрома узкого зрачка. Синдром характеризуется интраоперационным расслаблением мышцы, расширяющей зрачок и триадой последовательно развивающихся признаков: дрожанием и смещением радужной оболочки вперед, ее выпадением в рану и выраженным миозом. Вероятность развития синдрома возникает как во время операции, так и в последующие 14 дней, если больные принимают тамсулозин.

Альфузозин, Индорамин, Урапидил. Альфузозин является производным хиназолина.

Имеет биодоступность около 60%, период полувыведения длится около 5 часов. Альфузозин следует Ц

применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, и не следует назначать пациентам с синдромом удлиненного интервала QT.

Индорамин является производным пиперидина, который также обладает эффективностью в качестве гипотензивного средства и препарата для лечения гиперплазии предстательной железы. В концентрации 20 мг назначают больным с проблемами предстательной железы, а в концентрации

25 мг назначают пациентам с высоким артериальным давлением.

Урапидил является антагонистом α1-адренорецепторов (его первичный эффект), также имеет

слабое α2-адреномиметическое, 5-HT1A-миметическое действие и слабое β1-адреноблокирующее дей-

ствие. В основном препарат применяют для снижения артериального давления при гипертонических кризах, а также при тяжело протекающихЭформах артериальной гипертензии, в том числе, в случаях резистентности к действию других антигипертензивных средств.

Йохимбин представляет собой алкалоид из коры западноафриканского дерева Corynanthe yohimbe и корней Rauwolfia serpentina. Селективно блокирует центральные и периферические пресинаптические α2-адренорецепторы. В больших дозах обладает способностью блокировать постсинаптические α-адренорецепторы.

Оказывает симпатомиметическое действие. Повышает настроение, может усиливать тревожность.

Иногда используется в лечении ортостатической гипотензии, так как способствует высвобождению норэпинефринаГпосредством блокады пресинаптических α2-адренорецепторов. Это увеличивает симпатическую активацию, а также способствует увеличению высвобождения норэпинефрина.

Препарат повышает двигательную активность, оказывает антидиуретическое действие (возможно, за счет стимуляции гипоталамических центров и высвобождения гормона задней доли гипофиза).

Может применяться в медицине в качестве средства для лечения эректильной дисфункции, хотя

на сегодняшний день более широко используются ингибиторы фосфодиэстеразы-5, такие как силденафил.

Выброс норэпинефрина вследствие блокады пресинаптических α2-адренорецепторов, оказывает незначительные местный липолитический и центральный анорексигенный эффекты. Однако приме-

нение препарата в качестве жиросжигающего средства ограниченно серьезными побочными эффектами.

Возможно развитие возбуждения, тремора, головокружения, тревожности, раздражительности, повышения АД, тахикардии, усиление двигательной активности, рвота, диарея. В больших дозах – ортостатический коллапс.

Йохимбин может сильно повысить артериальное давление при одновременном назначении с блокаторами обратного захвата норэпинефрина. Препарат устраняет гипотензивный эффекты таких агонистов пресинаптических α2-адренорецепторов, как клонидин.

β-Адреноблокаторы

К ним относиться лекарственные средства, обладающие способностью избирательно блокировать β-адренорецепторы эффекторных органов и устранять или предупреждать эффекты, вызываемые стимуляцией симпатических нервов или катехоламинов.

162

Большинство β-адреноблокаторов являются полными антагонистами, то есть захват β-рецептора таким лекарственным средством не вызывает активации рецептора. Однако некоторые из них являются частичными агонистами, то есть они вызывают частичную активацию рецептора, но меньше, чем активация полными агонистами эпинефрином и изопротеренолом. Частичные агонисты ингибируют активацию β-рецепторов в присутствии высоких концентраций катехоламинов, но умеренно активируют рецепторы в отсутствие эндогенных агонистов. Некоторые β-блокаторы (например, бетаксолол, метопролол) являются обратными агонистами – веществами, снижающими конститутивную активность β-рецепторов в некоторых тканях.

β-Адреноблокаторы различаются по своему относительному сродству к рецепторам β1 и β2 (табл. 5.16). Ни один из клинически доступных антагонистов β-рецепторов не является абсолютно специфичным для β1-рецепторов, селективность зависит от дозы – она уменьшается при более высоких концентрациях лекарственного средства.

Таблица 5.16. Относительная селективность антагонистов адренорецепторов.

В клинической практике следует учитывать физико-химические свойства β-адреноблокаторов

(табл. 5.17).

идрофильныеГβ-адреноблокаторы плохо всасываются из ЖКТ, выделяются из организма преимущественно почками в неизмененном виде либо в виде активных метаболитов. Они характеризуются длительным временем полувыведения (6–24 часа), не имеют эффекта первого прохождения через печень и не взаимодействуют с другими препаратами, синтезируемыми в печени. Препараты этой группы не проникают либо слабо проникают через ГЭБ. При снижении клубочковой фильтрации, особенно у лиц старшей возрастной группы и при почечной недостаточности характерно удлинение времени полувыведения.

Липофильные β-адреноблокаторы быстро и практически полностью всасываются из ЖКТ, но подвергаются выраженному метаболизму в стенке кишечника и, особенно, в печени. Это в ряде случае снижает их биодоступность до 10–30%, а с другой – способствует существенным индивидуальным колебаниям суточных доз препаратов. Липофильные БАБ обладают коротким временем полувыведения (1–5 часов), выводятся из организма преимущественно печенью. Они легко проникают через ГЭБ и могут вызывать такие нежелательные эффекты, как бессонница, яркие сновидения, депрессия и др. С другой стороны, блокируя центральные β1-рецепторы, за счет механического повышения тонуса блуждающего нерва, оказывают дополнительное антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти и улучшает выживаемость больных кардиологического профиля.

163

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Амфифильные β-адреноблокаторы обладают свойствами как гидрофильных, так липофильных препаратов. Могут элиминироваться и печенью, и почками, могут проникать в ЦНС.

Большинство β-адреноблокаторов хорошо всасываются после приема внутрь, через 1-3 часа после приема внутрь достигают пиковых концентраций. Существуют лекарственные формы с замедленным высвобождением, например, пропранолол и метопролол. Для большинства β-адреноблокаторов характерна низкая биодоступность, так как они подвержены интенсивному метаболизму в печени (первый проход). Препараты быстро распределяются, так, пропранолол обладает высокой липофильностью и легко проникает через ГЭБ. Большинство β-антагонистов имеют период полураспада в диапазоне 3–10 часов. Основным исключением является эсмолол, который быстро гидролизуется и имеет период полураспада примерно 10 минут. Пропранолол и метопролол интенсивно метаболизируются в печени, небольшое количество неизмененных лекарственных средств выводится с мочой. Генотип CYP2D6 является основным фактором, определяющим индивидуальные различия в клиренсе пропранолола, метопролола, тимолола и др. из плазмы (см. главу 4). У «медленных» метаболизаторов концентрация препаратов в плазме после введения в 3–10 раз выше, чем у «быстрых» метаболизаторов. Частично метаболизируются атенолол и пиндолол. Надолол выводится с мочой в неизмененном виде и имеет самый длительный период полувыведения из всех доступных β-антагонистов (до 24 часов). Период полувыведения надолола увеличивается при почечной недостаточности. Выведение таких лекарств, как пропранолол, может быть продлено при наличии заболевания печени, снижении кровотока в печени или угнетении печеночных ферментов.

Большинство эффектов β-адреноблокаторов обусловлено захватом и блокадой β-рецепторов. Кроме того, некоторые действия обусловлены частичным агонизмом в отношении β-рецепторов и местноанестезирующей активностью (табл. 5.18).

Таблица 5.18. Свойства некоторых β-адреноблокаторов.

Влияние на сердечно-сосудистую систему связано с устранением эффектов катехоламинов на β-адренорецепторы. Неселективные и селективные β1-адреноблокаторы препятствуют высвобождению ренина и его воздействию на ЦНС. В присутствии β-адреноблокаторов эпинефрин не увеличива-

164

ет силу сокращений и частоту сердечных сокращений. Эти препараты обычно не вызывают гипотонию у здоровых людей с нормальным кровяным давлением. В сосудистой системе блокада β-рецеп- торов противодействует β2-опосредованной вазодилятации. Однако катехоламины могут повысить артериальное давление. Симпатическая нервная система из-за падения сердечного выброса активируется в ответ на пониженное артериальное давление. Опосредованное расширение сосудов может привести к резкому повышению периферического сопротивления из-за стимуляции α-рецепторов. Несмотря на это хроническое введение препаратов приводит к снижению периферического сопро-

β-Адреноблокаторы применяются при лечении стенокардии, хронической сердечной недостаточности, в постинфарктном периоде и при лечении аритмии. Препараты вызывают отрицательный инотропный, дромотропный и хронотропный эффекты. Замедление АВ проводимости с увеличенным интервалом PR является результатом блокады адренорецепторов в АВ узле.

Воздействие на дыхательные пути. Блокада β2-рецепторов в гладкой мускулатуре бронхов может привести к увеличению сопротивления дыхательных путей, особенно у пациентов с астмой. Селективные β1-адреноблокаторы, такие как метопролол и атенолол, могут иметь некоторое преимущество перед неселективными β-антагонистами. Однако ни один из доступных в настоящее время селективных антагонистов β1 адренорецепторов не является достаточно специфичным, чтобы полностью избежать взаимодействия с βЭ2-адренорецепторами. Следовательно, этих препаратов следует избегать пациентам с бронхиальной астмой.

Воздействие на глаз. β-Адреноблокаторы снижают внутриглазное давление, особенно при глаукоме. Механизм связан с уменьшением производства водянистой влаги в цилиарном теле, который физиологически активируется цАМФ. Тимолол и некоторые β-антагонисты подходят для местного применения в виде глазных капель, так как у них отсутствует местноанестезирующее свойство. Однако тимолол может всасываться из глаз, вызывая серьезные неблагоприятные воздействия на сердце и дыхательные пути. Бетаксолол также одобрен для лечения глаукомы за счет преимущественной β1- селективностиГи отсутствия системных побочных эффектов.

Метаболические и эндокринные эффекты. Пропранолол способен подавлять стимуляцию липолиза симпатической нервной системой. На фоне его применения снижается распад гликогена в печени и уменьшается уровень глюкозы в крови. Вследствие этого β-антагонисты следует использовать с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом.

Хроническое использование антагонистов β-адренорецепторов было связано с повышением концентрации ЛПОНП в плазме и снижением концентрации ЛПВП. Оба эти изменения потенциально неблагоприятны с точки зрения риска сердечно-сосудистых заболеваний, что может увеличить риск ишемической болезни сердца. Эти изменения возникают как с селективными, так и с неселективными β-адреноблокаторами, с меньшей вероятностью они возникают с β-блокаторами, обладающими внутренней симпатомиметической активностью (частичные агонисты).

Местное анестезирующее действие или «мембраностабилизирующее» действие, является резуль-

татом типичной блокады натриевых каналов местными анестетиками. Мембранстабилизирующие β-блокаторы не используются местно на глаз, так как местная анестезия роговицы устраняет ее защитные рефлексы. Соталол является неселективным антагонистом β-рецепторов, который не обладает местным анестезирующим действием, но обладает выраженным антиаритмическим действием класса III, блокируя калиевые каналы.

Кроме того, блокада β2-рецепторов миометрия вызывает расслабление, что приводит к токолитическому эффекту.

В настоящее время выделяют три поколения препаратов с β-адреноблокирующим эффектом.

I поколение — неселективные β1- и β2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол, тимолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами обладают спо-

165

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

собностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, сосудистой стенки, миометрия, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.

II поколение — кардиоселективные β1-адреноблокаторы (атенолол метопролол, бисопролол), благодаря высокой селективности в отношении β1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и улучшают качество жизни при лечении артериальной гипертензии, ИБС и хронической сердечной недостаточности.

III поколение – β-адреноблокаторы с вазодилятирующей способностью (карведилол, небиво-

Пропранолол (Анаприлин) неселективно блокирует 1- и 2-адренорецепторы. Оказывает

гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Обладает мембраностабилизирующим действием, которое связано с влиянием на мембраны калиевых каналов и стабилизацией содержания ионов калия в миокарде /3/.

Показан для лечения артериальной гипертонии, синусовой тахикардии, тахисистолической формы мерцания предсердий, экстрасистолии, пролапса митрального клапана, ИБС, кардиомиопатии, профилактики и лечения инфаркта миокарда, открытоугольной глаукомы, тиреотоксического криза, тремора.

Пропранолол повышает Этонус бронхов за счет блокады β2-адренорецепторов. Препарат оказывает незначительное действие на α-адренорецепторы и М-холинорецепторы, может блокировать серотониновые рецепторы головного мозга.

Он плохо всасывается натощак из водной среды желудочного сока, так как является липофильным соединением. Прием пищи способствует его более полному всасыванию. Препарат хорошо проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, на 90% связывается с белками крови. Период полувыведения составляет 2–3 ч. Препарат практически полностью метаболизируется в печени.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, брадикардия, головокружение, бронхоспазм.

ПропранололГпротивопоказан при сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II и III степени, гипотензии, бронхиальной астме, эмфиземе легких и бронхитах неаллергической природы, сахарном диабете, гинертиреоидизме, миастении, депрессии, псориазе, нарушении функции печени и почек, беременности.

Надолол – β-адреноблокатор неизбирательного действия (блокирует β1- и β2-адренорецепторы).

Отличается большой продолжительностью действия. Не оказывает отрицательного инотропного действия на миокард. Препарат обладает антиангинальной активностью и применяется для лечения ишемической болезни сердца. ффективен также при гипертонической болезни (преимущественно в ранних стадиях).

Назначают внутрь (в виде таблеток) независимо от приема пищи. В связи с продолжительным эффектом может применяться 1 раз (иногда 2 раза) в сутки. Можно одновременно применять диуретики или вазодилататоры.

При применении надолола возможны в отдельных случаях явления утомления, бессонница, парестезии, сухость во рту, брадикардия, желудочно-кишечные расстройства. Как и при лечении другими

β-адреноблокаторами, отмену препарата следует производить, постепенно (в течение 2 нед) понижая дозу.

Тимолол является неселективным β-адреноблокатором, который выпускается в виде глазных капель. Применяется главным образом в офтальмологии для лечения хронической открытоугольной формы глаукомы. Снижение внутриглазного давления связывают с уменьшением секреции внутриглазной жидкости и некоторым усилением ее оттока. На величину зрачка препарат не влияет. При длительном применении тимолола возможно развитие тахифилаксии. Тимолол рационально комбинировать с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление (пилокарпином, адреномиметиками, ингибиторами карбоангидразы).

166

Неселективные β-адреноблокаторы противопоказаны при бронхиальной астме и склонности к бронхиолоспазму, синусовой брадикардии и блокаде сердца II или III степени, кардиогенном шоке, при легочной гипертензии, «застойном» пороке сердца. Не следует назначать препарат женщинам в период беременности и кормления грудью. Осторожность нужна при почечной и печеночной недостаточности, сахарном диабете.

Метопролол – синтезированное соединение, блокирующее преимущественно β1-адреноре-

цепторы. На β2-адренорецепторы бронхов и сосудов он оказывает незначительное влияние.

К серьезным побочным эффектам, относятся симптомыЦбрадикардии (частота сердечных сокращений в покое меньше 60 ударов в минуту). При бронхиальной астме метопролол может несколько повышать тонус бронхов.

Является избирательным кардиоселективным β1-адреноблокатором. Существуют две формы производных: метопролола тартрат (соли винной кислоты) и метопролола сукцинат (соли янтарной кис-

лоты). Внутренней симпатомиметической активностью не обладает.

Всасывается метопролол из кишечника хорошо, но при прохождении через печень значительная его часть разрушается. Максимальный эффект развивается примерно через 1,5 ч и сохраняется около

5–6 ч. Выделяется метопролол почками, в основном в виде метаболитов.

Применяют его внутрь при артериальной гипертензии, сердечной аритмии, стенокардии; при пароксизмальной тахикардии, экcтрасистолии, суправентрикулярной тaхикардии, трепетании и

мeрцании предсердий, синусовой тaхикардии; при мигрени.

Так как метопролол обладает липофильностью и хорошо проникает через ГЭБ, он вызывает нарушения сна (бессонница,Эяркие сны и ночные кошмары), головную боль, утомляемость, головокружение, сонливость, усталость, проблемы со зрением.

Атенолол избирательно блокирует β1-адренорецепторы миокарда. Однако кардиоселектив-

ность не является абсолютной, в больших дозах атенолол блокирует β2-адренорецепторы. Препарат не обладает внутренней симпатомиметической активностью. ффект от однократного применения препаратаГсохраняется до 24 ч. Препарат незначительно метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. Биодоступность препарата составляет 50–60%. Как и другие β1-адреноблокаторы, атенолол оказывает антиангинальное, антиаритмическое и гипотензивное действие.

Показания к применению: хроническая ИБС, стенокардия напряжении, инфаркт миокарда; гипертоническая болезнь; профилактика и лечение аритмий (суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия); профилактика повторных инфарктов миокарда, кардиомиопатия, пролапс митрального клапана; мигренозные боли; тремор; тиреотоксикоз.

Возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, брадикардии, гипотензии, головокружения. Атенолол противопоказан при сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, атриовентрикулярной блокаде, синусовой брадикардии, гипотензии.

Небиволол (Небилет) является наиболее высокоселективным β1-адреноблокатором третьего поколения. Небиволол обладает дополнительным механизмом, вызывающим расширение сосудов, который не опосредуются α-блокадой. Препарат представляет собой смесь оптических D- и L-раце- матов. d-Небиволол обладает высокой селективностью к β1-рецепторам, тогда как l-изомер вызывает расширение сосудов. Сосудорасширяющий эффект связано с повышением активности эндотелиальной NO-синтазы и увеличением выброса NO эндотелием через. Поэтому эффекты небиволола отличаются от эффектов чистых β-блокаторов тем, что понижение АД обусловлено уменьшением сердечного выброса, ОЦК, ОПСС, торможением образования ренина, частичной потерей чувствительности барорецепторов. Препарат может увеличить чувствительность к инсулину и не оказывает негативного влияния на липидный обмен. Небиволол интенсивно метаболизируется и имеет активные метаболиты. Период полувыведения составляет 10–12 часов, но препарат можно вводить один раз в день.

167

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Бетаксолол – селективный β1-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активно-

сти, в высоких дозах имеет незначительную мембраностабилизирующую активность. Считается, что вазодилятации связана с блокадой Ca2+-каналов. Применяется в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии артериальной гипертензии, для профилактики приступов стенокардии напряжения. Местно применяется при хронической открытоугольной глаукоме, повышении внут-

риглазного давления, состоянии после лазерной трабекулопластики.

Эсмолол – β1-селективный адреноблокатор ультракороткого действия. В структуре эсмолола присутствует сложноэфирная связь, поэтому эстеразыЦв эритроцитах быстро метаболизируют эсмо-

лол до метаболита, имеющего низкое сродство к β-рецепторам. В связи с этим, эсмолол имеет корот-

кий период полувыведения (около 10 минут). Концентрации препарата достигаются быстро во время непрерывных инфузий эсмолола, после прекращения инфузии терапевтическое действие препарата быстро прекращается. Эсмолол может быть безопаснее для пациентов в критических состояниях нежели адреноблокаторы длительного действия. Эсмолол применяют при наджелудочковых аритми-

ях, аритмиях, связанных с тиреотоксикозом, при периоперационной гипертензии и ишемия миокарда.

Бутоксамин представляет собой селективный β2-адреноблокатор. Его основное применение в качестве фармакологического анализатора – экспериментальные исследования, когда для определе-

ния биологического действияЭлекарственного средства требуется блокада β2-рецептора. Это вещество не имеет клинического применения.

Агонисты-антагонисты

Некоторые β-адреноблокаторы оказывают не только блокирующее действие на β-адреноре-

цепторы, но проявляют одновременно некоторое стимулирующее влияние на эти рецепторы, то есть обладают внутренней симпатомиметической активностью. Препараты, лишенные этой активно-

сти, оказывают отрицательное хроно- и инотропное действие на сердце, а препараты, обладающие этой активностьюГ, выраженного влияния на частоту и силу сердечных сокращений не оказывают, и

даже могут несколько стимулировать сердечную деятельность. Благодаря наличию внутренней сим-

патомиметической активности эти β-адреноблокаторы вызывают меньший бронхоспазм, менее вы-

раженную брадикардию, особенно мало влияя на частоту сердечных сокращений в покое (но предот-

вращая избыточную кардиостимуляцию при нагрузке), дают меньшую периферическую вазоко-

нстрикцию (или даже обладают вазодилатирующими свойствами), меньше влияют на переносимость физических нагрузок и обмен веществ, реже вызывают депрессию по сравнению с β-адренобло-

каторами, не обладающими внутренней симпатомиметической активностью (то есть являющимися

«нейтральными антагонистами» β-адренорецепторов). Однако они также менее эффективны в каче-

стве антиаритмических и антиангинальных средств и менее эффективно ограничивают тахикардию при физических нагрузках, волнении, тревоге, стрессе, по сравнению с β-адреноблокаторами, не об-

ладающими внутренней симпатомиметической активностью.

Окспренолол (Тразикор) – неселективный β-адреноблокатор, обладает внутренней симпа-

томиметической и мембраностабилизирующей активностью. Блокируя β1-адренорецепторы в сердце и гладких мышцах сосудов, подавляет действие катехоламинов и снижает частоту сердечных сокра-

щений, сердечный выброс, систолическое и диастолическое артериальное давление. Он также блоки-

рует β2-адренорецепторы, расположенные в гладких мышцах бронхиол, вызывая сужение в них сосу-

дов. Связываясь с β1-адренорецепторами юкстагомерулярного аппарата, окспренолол угнетает выра-

ботку ренина, подавляя тем самым синтез ангиотензина II и альдостерона, в связи, с чем тормозит вазоконстрикцию и задержку воды. Блокада β-адренорецепторов продолжается в течение 12 ч. Также является антагонистом 5-HT1A-рецепторов.

168

Обладает липофильными свойствами, в связи, с чем метаболизируется в печени и обладает эф-

фектом «первого прохождения», что является причиной его низкой биодоступности (от 20 до 70 %),

быстрому периоду полувыведения (1–2 часа), а также возможности лекарственного взаимодействия с другими препаратами, влияющими на ферменты печени. Окспренолол хорошо проходит через ГЭБ,

поэтому более часто вызывает побочные эффекты на ЦНС (например, ночные кошмары).

Окспренолол используется при лечении гипертонии, стенокардии, аритмии, тиреотоксикоза и

феохромоцитомы, эссенциального тремора и тревожных расстройств.

слабости синусного узла, гипотензии, выраженной брадикардии (менее 50 уд./мин), кардиогенном шоке, бронхиальной астме, сахарном диабете, кетоацидозе, беременности, кормлении грудью.

Противопоказан при гиперчувствительности, AVЦ-блокаде II–III степени, СА-блокаде, синдроме

Талинолол обладает антиангинальным, гипотензивным, антиаритмическим действием. Селек-

тивно блокирует β1-адренорецепторы сердца. Уменьшает автоматизм синусного узла, проявляет уме-

ренную отрицательную хроно-, ино- и дромотропную активность, нормализует барорефлекторный ответ. Понижает АД (гипотензивный эффект достигает максимума через 5 ч, продолжается 24 ч и стабилизируется на 2-й неделе лечения). Уменьшает потребность миокарда в кислороде и выраженность

диастолической дисфункции левого желудочка, повышает толерантность к физическим нагрузкам /3/.

ный круг» взаимной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем.

Уменьшая уровень норэпинефринаЭ, препятствует усилению синтеза ренина и разрывает «пороч-

При остром инфаркте миокарда снижает смертность и частоту рецидивов за счет уменьшения зо-

ны ишемии и частоты нарушений ритма. Не оказывает отрицательного влияния на липидный обмен.

Применяется при стенокардии, артериальной гипертензии, аритмиях, нейроциркуляторных дистониях по гипертоническому типу.

Алпренолол, бопиндолол, пиндолол обладают аналогичными свойствами агонистов-

антагонистов. Пиндолол, возможно, в результате действий на передачу сигналов серотонина может усиливатьГдействие традиционных антидепрессантов.

Симпатолитики

Это препараты уменьшают количество медиатора, выделяющегося в окончаниях симпатических нервов, и тормозят передачу адренергического возбуждения. Симпатолитики не взаимодействуют с постсинаптическими адренорецепторами.

Резерпин – симпатолитик, производное индола, алкалоид корня лианы раувольфии змеевид-

ной (Rauwolfia serpentina). Раувольфия содержит около 50 алкалоидов, в том числе аймалин (оказывает антиаритмическое действие) и йохимбин (пресинаптический α2-адреноблокатор). Он пассивной диффузией поступает в гранулы и вытесняет из них дофамин и норэпинефрин. Медиаторы медленно инактивируются в аксоплазме под влиянием МАО. Резерпин обладает также свойствами миотропно-

го спазмолитика.

В дозах, превышающих в 2–3 раза обычные гипотензивные дозы, резерпин истощает ресурсы норэпинефрина, дофамина и серотонина в ЦНС. Это сопровождается медленно наступающим анти-

психотическим действием.

Резерпин уменьшает ЧСС, минутный объем крови, активность ренина в крови, улучшает почеч-

ный кровоток и клубочковую фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расши-

ряет преимущественно артерии и редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие наступает через 2–3 нед терапии.

Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, гипертензии

169

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

при тиреотоксикозе в случаях резистентности к другим антигипертензивным средствам.

Резерпин хорошо всасывается из кишечника, полностью метаболизируется в печени, метаболиты экскретируются с желчью. Период полуэлиминации составляет 46–68 ч.

Резерпин оказывает ряд побочных эффектов:

угнетает сердечную деятельность, снижая концентрацию норэпинефрина в миокарде, вызыва-

ет брадикардию, АВ-блокаду, стенокардию, при длительном применении – сердечную недо-

статочность;

повышая парасимпатический тонус на фонеЦснижения симпатического, вызывает миоз,

ослабление аккомодации, бронхоспазм, сокращение матки, стимулирует перистальтику ки-

шечника;

вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения, паркинсо-

низм, язвенную болезнь, нарушает носовое дыхание (стимулирует выброс гистамина и проста-

гландинов);

при длительном применении вызывает эректильную дисфункцию.

Резерпин противопоказан при тяжелой хронической сердечной недостаточности, брадикардии,

атриовентрикулярной блокаде, феохромоцитоме (повышает выделение эпинефрина, сенсибилизиру-

ет адренорецепторы), депрессии, паркинсонизме, эпилепсии, нефросклерозе, выраженном атеро-

склерозе мозговых сосудов, бронхиальнойЭастме, хронической обструктивной болезни легких, язвен-

ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за отека слизистой оболочки носа и гортани).

При отравлении резерпином легкой степени возникает сонливость. Пострадавшего можно разбу-

дить, спинномозговые сухожильные рефлексы сохранены или даже усилены, тонус скелетных мышц снижен. Характерны сужение зрачков, птоз, отечность лица, потливость, брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, задержка мочеиспускания. Слизистая оболочка носа и гортани набухает, дыхание затрудняется. При тяжелом отравлении развиваются кома, атрио-

вентрикулярнаяГблокада, сосудистый коллапс, угнетение дыхания, отек гортани и легких, желудочное кровотечение. Симптомы интоксикации сохраняются 2–3 дня. Принципы неотложной помощи при отравлении резерпином следующие: стабилизация состояния больного (инфузионная терапия, до-

фамин, норэпинефрин, атропин, преднизолон, ИВЛ); промывание желудка, назначение солевых сла-

бительных средств и энтеросорбентов; форсированный диурез, гемосорбция.

уанетидин (Октадин) истощает лабильные запасы эндогенных медиаторов в адренергиче-

ских нейронах. Препарат скапливается в депо симпатических нервных волокон, вытесняя при этом находившийся в них норэпинефрин. Основная часть освободившегося норэпинефрина под воздей-

ствием МАО расщепляется и теряет биологическую активность. Малая часть медиатора достигает мембран постсинаптических клеток и возбуждая 1-адренорецепторы может вызвать кратковремен-

ный слабый прессорный эффект. Степень дефицита медиатора зависит от дозы симпатолитика. В

зависимости от уровня дефицита медиатора развивается угнетение возбудимости адренергических нервных волокон, ослабление (иногда паралич) физиологических функций органов и систем.

уанетидин нарушает процесс интранейронального поглощения норэпинефрина по принципу конкурентного антагонизма. Такое действие препарата также является одним из факторов, угнетаю-

щих адренергическую иннервацию.

Гуанетидин в основном назначают при разных стадиях гипертонической болезни. Гипотензивное действие препарата наступает постепенно (в течение 2–3 дней) и достигает максимума на 7–8 день ле-

чения. Терапевтический эффект сохраняется до 4–15 дней после прекращения лечения. Лечение гуа-

нитидом проводится в стационарных условиях (из-за разной степени индивидуальной чувствительно-

сти больных к препарату). Лечение обычно начинают назначением малых доз с постепенным даль-

170

нейшим повышением. При приеме препарата могут возникнуть головокружение, адинамия, отеч-

ность слизистой оболочки, болезненность в околоушных слюнных железах, задержка жидкости в тка-

нях и др. Препарат противопоказан при инфаркте миокарда, остром нарушении мозгового кровооб-

ращения, тяжелой форме атеросклероза, органических почечных патологиях, гипотонии.

Бретилий (Орнид) наряду с симпатолитическим действием имеет сильный противоаритми-

ческий эффект. Поэтому его назначают в основном как противоаритмическое средство, особенно при желудочковых аритмиях (см. главу 9). В отличие от резерпина и гуанетидина, бретилий, блокируя мембраны пресинаптических клеток, замедляет процессЦвысвобождения норэпинефрина. В результа-

те уменьшается количество норэпинефрина в синаптических щелях, ослабляется активность адрено-

рецепторов и возникает спазмолитический эффект препарата.

В виду слабого гипотензивного эффекта при артериальных гипертензиях бретилий применяют редко. В основном препарат назначают при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолиях.

Бретилиум обладает способностью прямой дефибрилляции, в связи, с чем его называют «химиче-

ским дефибриллятором». Препарат может вызывать такие побочные эффекты, как ортостатический коллапс, головокружение, боли в области сердца, отек слизистой оболочки носовой полости, кратко-

временное нарушение зрения. Препарат противопоказан при инфаркте миокарда, острых наруше-

ниях мозгового кровообращенияЭ, феохромоцитоме, тяжелом атеросклерозе. Г

171