Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

шают тонус мочеточников и мочевого пузыря. Увеличение тонуса сфинктеров также может ускорить задержку мочи, особенно в послеоперационном периоде пациентов. Иногда колики мочеточника, вызванные почечным камнем, усугубляются опиоидным повышением тонуса мочеточника.

Матка. В миометрии экспрессируются как μ-, так и κ-опиоидные рецепторы. Реакция миометрия на введение опиатов дозозависима, реализуется через кальциевые каналы.

Морфин значительно расслабляет миометрий, уменьшает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, удлиняет роды, нарушает дыхание плода с повышением неонатальной летальности. Тримеперидин (промедол) стимулирует сократительную деятельность матки, не препятствуя открытию ее шейки, в меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание у плода. Фентанил и меперидин (петидин) подавляют сократительную способность матки, но только в надклинических концентрациях.

Эндокринная система. μ-Агонисты стимулируют высвобождение АДГ, пролактина (устраняет тормозящее влияние дофамина), и соматотропина, но ингибируют высвобождение лютеинизирующего гормона. Морфин уменьшает выделение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, поэтому вторично подавляет секрецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Это приводит к снижению либидо у мужчин, женщины могут испытывать дисменорею или аменорею.

При длительном приеме влияние морфина на гипоталамо-гипофизарную систему ослабевает (у женщин восстанавливается менструальный цикл). Агонисты κ-рецепторов тормозят секрецию вазо-

ПрепаратыГприменяютсяЭдля устранения сильных, постоянных болей и профилактики болевого шока. Их вводят при травмах, ожогах, отморожениях, инфаркте миокарда. Опиоидные анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных, испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. При применении опиоидных анальгетиков для устранения почечной и желчной колики повышение тонуса гладких мышц может вызвать парадоксальное увеличение спастической боли. В связи с этим, препаратом выбора для купирования почечной колики является тримеперидин, а для устранения желчной колики – бупренорфин.

прессина (АДГ) и увеличивают диурез.

Зуд. Такие опиаты, как морфин и кодеин, вызывают покраснение и гиперемию кожи, иногда сопровождающуюся потливостью, крапивницей и зудом. Патогенез зуда связан как с высвобождением

периферического гистамина, так и с центральным действием (спинной и продолговатый мозг).

Иммунная система. Опиоиды модулируют иммунную систему посредством влияния на пролиферацию лимфоцитов, выработку антител, ангионеогенез и хемотаксис. Кроме того, стимулируют миграцию лейкоцитов в место повреждения. Тем не менее, цитолитическая активность и пролиферативные ответы лимфоцитов на митогены обычно опиоидами ингибируются, что может играть роль в

прогрессировании опухолей.

Опиоидные анальгетики назначают внутрь, ректально, для рассасывания в полости рта, их вводят

Опиоидные анальгетики используются для обезболивания родов. Однако вследствие прохождения плацентарного барьера они могут вызвать угнетение дыхательного центра новорожденных.

При, возникшем на фоне сердечной недостаточности, остром отеке легких, сопровождающимся одышкой, применяется внутривенное введение морфина. Препарат устраняет тревогу (ощущение одышки), снижает сердечную деятельность за счет снижения преднагрузки (снижение венозного тонуса) и постнагрузки (снижение периферического сопротивления). Кроме того, при отеке легких морфин устраняет ишемические боли.

В субанальгетических дозах опиоиды-анальгетики используются для устранения сухого кашля. Однако в последние годы использование опиоидов с этой целью уменьшилось в основном из-за наличия ряда эффективных синтетических соединений, с меньшими побочными эффектами и не вызывающих привыкания.

242

Диарею практически любой этиологии можно купировать опиоидными анальгетиками (для ле-

чения инфекционной диареи применяют соответствующую химиотерапию). Для устранения диареи применяются дифеноксилат и лоперамид с более селективным действием на ЖКТ и практическим

отсутствием действия на ЦНС.

Опиоиды часто используются при премедикации перед общей анестезией из-за их седативного,

анксиолитического и обезболивающего действия, а также в качестве компонента для внутривенной

общей анестезии.

Из-за их прямого воздействия на нейроны рогов спинного мозга опиоиды также могут быть ис-

пользованы эпидурально или субарахноидально для Црегионарной анальгезии. Последствиями этих

путей введения могут быть угнетение дыхательного центра, зуд, тошнота и рвота, устраняемые введе-

нием налоксона. Преимуществом интратекального и эпидурального введения опиоидов над систем-

ным является небольшой процент развития таких побочных эффектов, как седация или запор.

Альтернативные пути введения. При определенных условиях пациенту предоставляется воз-

можность принимать анальгетики самостоятельно по необходимости. Это метод называется контро-

лируемая пациентом анальгезия (КПА) – это любой метод, позволяющий пациенту, страдающему бо-

лями, в определенных пределах саморегулировать потребление анальгетиков. Контролируемая паци-

ентом эпидуральная анальгезия – близкий термин, описывающий контролируемое пациентом введение анальгетиков в эпидуральноеЭпространство позвоночного канала с помощью периодических болюсов или программируемого инфузионного насоса /8/.

В некоторых случаях применяют имплантируемый интратекальный инфузионный программируе-

мый насос. Стерильное программируемое устройство с питанием от батарей имплантируется под ко-

жу нижней части живота, присоединяется к катетеру, размещенному в спинномозговой жидкости.

Насос предназначен для хранения и субарахноидального (интратекального) введения растворов наркотических анальгетиков (например, морфина) с целью облегчения непереносимой боли и мы-

шечных спазмов онкологической природы.

КПАГбыла введена в медицинскую практику в конце 1960-х годов.Опиаты являются наиболее часто используемыми в системах контролируемой анальгезии препаратами. При этом предпочтение обычно отдается морфину и фентанилу. Они обладают мощным анальгетическим эффектом со сравнительно коротким действием и отсутствием ceiling effect

– эффекта насыщения, заключающегося в том, что при достижении определенной дозы селективного опиата анальгетический эффект дальше не растжт. Опиаты с длительным действием опасны кумуляцией и последующим кумулятивным угнетением дыхания, развитием гипоксии и седации. Риск седации увеличивается при одновременном приеме с лекарственными средствами с седативными свойствами, такими как бензодиазепины и некоторыми противорвотными. Преимуществом КПА является снижение вероятности передозировки, так как запрограммировано введение определенной дозы за определенный промежуток времени, которое блокируется на некоторое время.

Помимо пероральных и инъекционных форм применяются ректальные суппозитории с морфи-

ном и гидроморфоном. Трансдермальный пластырь с фентанилом обеспечивает стабильный уровень препарата в крови без повторных парентеральных инъекций. Трансдермально доставляется и аго-

нист-антагонист бупренорфин. При интраназальном пути введения препарат не подвергается пече-

ночному метаболизму. Другой альтернативой парентеральному введению является буккальный трансмукозальный путь, таким путем используется пастилка с фентанилом («леденец» на палочке).

Токсические эффекты опиоидных анальгетиков включают угнетение дыхания, тошноту, рвоту и обстипацию, толерантность, зависимость.

Механизм развития опиоидной толерантности и физической зависимости описан выше.

Опиоидная толерантность. При частом приеме морфина или его аналогов в терапевтических дозах наблюдается постепенная потеря эффективности – толерантность. Для получение первона-

чального эффекта возникает необходимость во введении больших доз.

243

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Хотя развитие толерантности начинается с первой дозы, клинически она проявляется через 2–3

недели приема терапевтических доз опиоидов агонистов. К сильным опиоидным анальгетикам, таким как ремифентанил, толерантность развивается в течение нескольких часов. Толерантность раз-

вивается наиболее легко, когда большие дозы даются через короткие промежутки времени и практи-

чески не развивается, если давать небольшое количество препарата с более длительным интервалом

между дозами.

Высокая степень толерантности может развиться к седативному эффекту и угнетению дыхания.

Остановка дыхания у человека без толерантности возникает при дозе морфина 60 мг. У опиоид-

зависимого пациента даже такие дозы, как 2000 мг морфинаЦ, принятого в течение 2 или 3 часов, не

приводит к значительному угнетению дыхания. Толерантность также развивается к антидиуретиче-

скому, рвотному и гипотензивному эффектам, но не к миозу, обстипациям и судорогам. Развитие то-

лерантности к опиоидам отличается по отношению к различным эффектам, в зависимости от препа-

рата и индивидуальных особенностей пациента (генетически-эпигенетические факторы). Важно пом-

нить, что к опиоидам-агонистам развивается перекрестная толерантность.

При развитии толерантности для восстановления функции опиоидных рецепторов, применяется неопиоидный препарат кетамин – антагонист NMDA-рецепторов. Кетамин снижает послеопераци-

онные боли у опиоид-толерантных пациентов.

болизм медиаторов головного мозга. Развитие физической зависимости является неизменным про-

должением толерантности к повторному введению μ-опиоидов. Физическая зависимость проявляется,

когда препарат отменен или вводятся его антагонисты – синдром отмены или абстинентный синдром.

Синдром отмены основан либо на прекращении введения опиата (спонтанный абстинентный синдром), либо на введении антагонистов опиатных рецепторов, таких как налоксон и налтрексон

(преципитированный абстинентный синдром).

Физическую зависимостьЭсвязывают с глубоким вмешательством опиоидных анальгетиков в мета-

Время наступления, интенсивность и продолжительность спонтанного абстинентного синдрома за-

висит Гот использованного препарата и связано с его периодом полураспада. При приеме морфина или героина признаки синдрома отмены обычно начинаются в течение 6–10 часов после последней дозы, для меперидина синдром отмены развивается в течение 24 часов. При использовании метадона требуется несколько дней, чтобы достичь пика синдрома абстиненции, который длиться до 2 недель.

Именно более медленное развитие синдрома абстиненции после отмены метадона является основой для его использования в детоксикация героиновых наркоманов. Для лечения опиоидной анальгетиче-

ской детоксикации совместно с метадоном применяют бупренорфин и α2-адреномиметик – клонидин.

Преципитированный абстинентный синдром (стимулированный антагонистом) может развиться при введении опиоид-зависимым пациентам антагонистов опиоидных рецепторов – налоксона или других антагонистов. В течение 3 минут после введения антагониста развиваются признаки синдрома лишения. Несмотря на относительно легкий абстинентный синдром после прекращения приема ме-

тадона, преципитированный абстинентный синдром на фоне метадоновой зависимости может быть очень тяжелым.

При использовании опиоидных анальгетиков возникает психическая зависимость. Этот состояние проявляется влечением к опиоиду, неудовлетворенностью в его отсутствие, подъеме настроения в предвкушении его приема и способностью достижения состояния психического комфорта после его приема. Эйфория обусловлена активирующим влиянием опиоидных анальгетиков на μ-рецепторы и выделением дофамина в прилегающем ядре стриатума, угнетением голубого пятна среднего мозга.

Для морфинной эйфории характерны исчезновение неприятных переживаний, переключение на приятные размышления и ощущения. Желание испытать эйфорию, и возникающая после отмены опиоидных анальгетиков депрессия, приводят к психической зависимости.

244

6.7.1. Сильные агонисты опиоидных рецепторов

Фенантрены

Морфин и гидроморфон являются сильными агонистами полезными при лечении сильной боли.

Морфин в медицине применяются в виде производных, в частности, гидрохлорида (для инъ-

екций) и сульфата (в качестве перорального препарата). Морфин имеет низкую биодоступность при энтеральном приеме. При внутривенном введении Цинтенсивно поглощается тканями, в течение

10 минут после внутривенного введения 96–98% морфина исчезает из системного кровотока. Пик концентрации при внутримышечном введении отмечается через 7–20 минут. В организме морфин в основном метаболизируется с образованием глюкуронида, часть морфина N-деметилируется до норморфина и O-метилируется до кодеина. Метаболиты выводятся в основном почками, в небольшой степени – с желчью. За 8 ч выводится 80% введенной дозы морфина, за 24 ч – 64–90%, через 72–100 ч в моче определяют лишь следы морфина. В фармакологическом отношении морфин является полным агонистом μ-опиоидных рецепторов, действуя на оба их подтипа.

Гидроморфон. Является производным морфина. В отличие от морфина, кодеина и мепери-

дина не подвергается метаболизмуЭс образованием норгидроморфона. Это дает возможность его

применения пациентам с почечной недостаточностью. В остальных отношениях гидроморфон практически не отличается от морфина.

Фенилгептиламины

Метадон. Можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, эпидурально и ректально. Хо-

рошо всасывается из ЖКТ, биодоступность больше, чем у перорально принятого морфина. Анальгезирующее действие проявляется через 4–6 часов, действует от 24 до 72 часов, в зависимости от дозы и индивидуальногоГметаболизма. Имеет длительный период полувыведения (25–52 часа). Метадон метаболизируется печеночными цитохромами CYP2B6 и CYP3A4, при печеночной дисфункции или совместном приеме с ингибиторами цитохромов возникают эффекты передозировки (аритмии, угнетение дыхания).

Метадон является не только мощным агонистом μ-рецепторов, но и его рацемическая смесь изомеров d- и l-метадона также может блокировать как NMDA-рецепторы, так и моноаминергические транспортеры обратного захвата, что объясняет его способность облегчения трудно поддающейся лечению морфином боли (невропатической боли, раковой боли). В терапевтических дозах проявляет анальгезирующее и седативное действие, воздействует на ЦНС, сердечно-сосудистую систему и гладкую мускулатуру. Толерантность к метадону развивается медленно. Наркотический потенциал и длительность эйфорического эффекта сопоставимы с морфином. Метадон применяется в заместительной терапии при лечении наркозависимости.

Фенилпиперидины

К этой группе опиоидных анальгетиков относятся фентанил, суфентанил, альфентанил, ремифентанил и тримеперидин.

Фентанил. Синтетический анальгетик, производное 4-аминопиперидина. По химической структуре частично сходен с промедолом. Оказывает сильное, но кратковременное (при разовом введении) анальгезирующее действие. Ранее широко применялся для нейролептаналгезии в сочетании с нейролептиками (дроперидол) в составе комбинированного препарата «Таламонал».

Суфентанил в 5–7 раз сильнее, чем фентанил.

245

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Алфентанил значительно менее эффективен, чем фентанил, но действует более быстро и имеет более короткую продолжительность действия.

Ремифентанил имеет чрезвычайно короткий период полураспада, так как очень быстро метаболизируется и крови и неспецифической тканевой эстеразой (что является преимуществом для применения при анестезии).

Тримеперидин (Промедол). Является синтетическим производным фенилпиперидина.

Тримеперидин обладает сильной анальгезирующей активностью. Он быстро всасывается и действует

как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. По влиянию на ЦНС тримеперидин близок к морфину; он уменьшает восприятие ЦНС болевыхЦимпульсов, угнетает условные рефлексы,

усиливает анестезирующее действие прокаина и других местных анестетиков. Оказывает снотворное влияние (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). По сравнению с морфином меньше угнетает дыхательный центр, меньше возбуждает центр блуждающего нерва и рвотный центр. Оказывает умеренное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и вместе с тем повышает тонус и усиливает сокращения мускулатуры матки.

Применяют тримеперидин как анальгетик при серьезных травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями. Эффективен при болевых синдромах, связанных со спазмами гладкой мускулатуры внутренних органов и кровеносных сосудов. В акушерской практике применяют для обезболиванияЭи ускорения родов; в обычных дозах тримеперидин не оказывает побочного влияния на организм матери и плода. Тримеперидин удобен для применения в анестезиологии, так как он относительно слабо угнетает дыхание. Отсутствие у него спазмогенного влияния на гладкую мускулатуру и сфинктеры (и даже наличие спазмолитического действия) уменьшает возможность задержки мочеиспускания и газов в кишечнике в послеоперационном периоде.

Меперидин (Петидин) – один из старых фенилпиперидинов благодаря своему структурно-

му сходству с атропином, обладает выраженным антимускариновым действием и способен спровоцировать тахикардию. В отличие от других опиоидов меперидин чаще вызывает мидриаз, а не миоз. В большихГдозах меперидин оказывает отрицательное инотропное действие на сердце, снижает величину ударного объема и одновременно повышает давление наполнения. Применение меперидина ограничивает образование токсичного метаболита нормеперидина, оказывающего возбуждающее действие на ЦНС (токсические эффекты проявляются миоклонусом и судорогами). Поэтому назначение меперидина в высоких дозах, а также больным с почечной недостаточностью может привести к накоплению метаболита и развитию нормеперидиновой интоксикации.

Морфинаны

Леворфанол – синтетический опиоидный анальгетик, левовращающий стереоизомер морфа-

нола очень похожий на морфин. Он в 4–8 раз эффективнее морфина, обладает большим периодом полувыведения. При пероральном применении 4 мг леворфанола эквивалентны 30 мг морфина. Обладает свойствами μ-, δ- и κ-опиоидных агонистов, ингибирует обратный захват серотонина и норэпинефрина и является антагонистом NMDA рецепторов. Леворфанол применяют в паллиативном лечении хронических болей, так как он не имеет полной перекрестной толерантности с морфином и обладает продолжительной длительностью действия (от 4 до 15 часов).

6.7.2. Мягкие агонисты опиоидных рецепторов

Фенантрены

Кодеин имеет более низкую аффинность связывания с μ-опиоидными рецепторами, чем у морфина. Применение ограничено вследствие возникающих побочных эффектов. Кодеин используется как противокашлевое лекарственное средство центрального действия, обычно в сочетании с дру-

246

гими веществами, например, с терпингидратом (см. главу 8). Обладает слабым болеутоляющим эф-

фектом, в связи с чем используется как компонент болеутоляющих препаратов (например, пенталгинa).

Оксикодон обычно применяется для облегчения умеренной или сильной боли. Он применя-

ется как обезболивающее в сочетании с аспирином или парацетамолом. Оксикодон не используется как противокашлевое средство.

Фенилпиперидины

диарейные средства. Плохая растворимость соединений ограничивает их использование для парентеральных инъекций. Как противодиарейные препараты, они используется в сочетании с атропином. Дифеноксилат замедляет кишечные сокращения, а атропин предотвращает злоупотребление наркотиками и передозировку. Не следует давать детям из-за риска остановки дыхания и не следует применять больным с диареей, вызванной инфекцией, например, Clostridium difficile, поскольку замедление перистальтики может помешать очищению организма от инфекции. Применение ограничивает риск угнетения дыхания, передозировки опиоидами и антихолинергическая токсичность.

Дифеноксилат и его метаболит, дифеноксин, применяютсяЦне как анальгетики, а как противо-

Как и другие опиоиды дифеноксилат активирует μ-рецепторы кишечных нейронов и вызывает

гиперполяризацию мембран за счет увеличения их проницаемости для ионов К+. Этот процесс угнетает высвобождение ацетилхолинаЭиз кишечного сплетения и уменьшает моторику кишечника.

Лоперамид является другим производным фенилпиперидина, используемым для лечения диареи. Благодаря действию на периферические μ-опиоидные рецепторы и отсутствие влияния на рецепторы ЦНС (практически не проходит через ГЭБ), не вызывает лекарственную зависимость и поэтому является безрецептурным препаратом. Действие развивается быстро и продолжается 4–6 ч. В сравнении с дифеноксилатом лоперамид более эффективен и оказывает меньше центральных побочных эффектов.

6.7.3.ГЧастичные агонисты опиоидных рецепторов

Трамадол (Трамал) – это синтетический анальгетик, обладающий центральным действи-

ем и действием на спинной мозг. Способствует открытию K+ и Ca2+ ионных каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение болевых импульсов. Усиливает действие седативных лекарственных средств. Активирует μ-, δ- и κ-опиатные рецепторы на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы и в желудочно-кишечном тракте. Замедляет разрушение катехоламинов, стабилизирует их концентрацию в центральной нервной системе.

Интересно, что сродство трамадола к опиоидным рецепторам в 6000 раз слабее, чем у морфина, но при этом выраженность анальгезирующего действия всего в 5–10 раз слабее морфина.

Трамадол представляет собой рацемическую смесь правовращающего (+) и левовращающего (-) энантомера. (+)Трамадол является селективным агонистом μ-опиатных рецепторов, а также избирательно тормозит обратный нейрональный захват серотонина. (-)Трамадол тормозит обратный нейрональный захват норэпинефрина. Метаболит моно-О-дезметилтрамадол в 2–4 раза активнее трамадола селективно стимулирует μ-рецепторы.

Системная концентрация и обезболивающий эффект зависят от ферментативной активности полиморфизмов CYP2D6.

В терапевтических дозах он не влияет значимым образом на гемодинамику и дыхание, не изменяет давления в легочной артерии, незначительно замедляет перистальтику кишечника, не вызывая при этом запоров. Оказывает некоторое противокашлевое и седативное действие.

Угнетает дыхательный центр, возбуждает пусковую зону рвотного центра, ядра глазодвигательного нерва. Возможно развитие судорог, препарат противопоказан пациентам с эпилепсией в анамнезе.

247

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Еще одним серьезным побочным эффектом является развитие серотонинового синдрома, особенно при совместном применении с антидепрессанты селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (см. главу 7). При продолжительном применении возможно развитие толерантности.

Применяется при болевом синдроме различного генеза, при обезболивании, при проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий. Трамадол применялся также для лечения синдрома отмены опиатов.

Бупренорфин является сильным и длительно действующим производным фенантрена. Он является частичным агонистом μ-рецептора (низкая внутренняя активность) и антагонистом δ- и κ-ре- цепторов. Бупренорфин также связывается с ORL1 (opioid receptor-like 1).

Большая продолжительность действия бупренорфина обусловлена его медленной диссоциацией от μ-рецепторов. Это свойство делает его эффекты устойчивыми к действию антагониста налоксона.

Бупренорфин применяется для лечения опиоидной зависимости. В отличие от метадона, введение высоких доз бупренорфина приводит к антагонизму с μ-рецепторами, что ограничивает его обезболивающее действие и возможностьЭугнетения дыхания. Однако при внутривенном введении в сочетании с бензодиазепинами или с другими депрессантами НС (седативные, антипсихотические средства или алкоголь) может вызывать угнетение дыхания с летальным исходом.

Применяется в форме таблеток для перорального или трансбуккального введения, а также в виде трансдермального пластыря с медленным высвобождением (активное вещество высвобождается в течение 1 недели). Недавно для лечения опиоидной зависимости стал применяться имплантат с активным ингредиентом бупренорфина под название пробуфин. Он поддерживает постоянную, низкую дозу бупренорфина в течение 6 месяцев. Лечение этим препаратом позволяет уменьшить симптомы опиоиднойГзависимости, стремление к использованию опиоидов, а также чувства удовольствия при использовании опиоидов.

Бензоморфаны

Пентазоцин является κ-агонистом со слабым μ-антагонистическим или частичным агонисти-

ческим свойством. Применяется перорально или парентерально. Однако из-за наличия раздражающего действия, подкожные инъекции пентазоцина не рекомендуются. В меньшей степени угнетает дыхательный центр, реже вызывает обстипации и задержку мочеиспускания.

Налбуфин является сильным агонистом к-рецептора и частичным антагонистом μ-рецептора.

По общему характеру действия налбуфин близок к пентазоцину, но оказывает более сильное анальгезирующее действие при меньших побочных эффектах и меньшей способности к развитию толерантности и физической зависимости. Применяется при болевом синдроме при инфаркте миокарда, при премедикации и в послеоперационном периоде, в качестве дополнительного средства обезболивания при общей анестезии. В более низких дозах может быть эффективным при зуде опиоидной и неопиоидной этиологии.

Морфинаны

Буторфанол вызывает анальгезию, эквивалентную налбуфину. Буторфанол считается пре-

имущественно агонистом κ- и частичным агонистом или антагонистом μ-рецептора. Обладает низким наркогенным потенциалом, меньшей способностью вызывать физическую зависимость, реже, чем другие опиоиды вызывает обстипации. Оказывает противокашлевое и седативное действие, сти-

248

мулирует рвотный центр, вызывает миоз, повышает системное артериальное давление, давление в легочной артерии, конечный диастолический объем левого желудочка и общее периферическое сосудистое сопротивление. Применяется при болевом синдроме средней и сильной выраженности различной этиологии, во время родов, для премедикации и сбалансированной анестезии.

6.7.5.Антагонисты опиоидных рецепторов

Кчистым опиоидным антагонистам относятся налоксон, налтрексон и налмефен. Эти агенты имеют относительно высокое сродство к μ-опиоиднымЦсайтам связывания и более низкую афинность

кдругим рецепторам. .обстипации, зуд, тошноту иЭрвоту, при этом сохраняя анальгезию. Налтрексон также применяется

для леченияГалкогольной зависимости. При лечении хронического алкоголизма, уменьшает тягу к алкоголю, тяжесть опьянения, выраженность удовольствия, патологическое влечение, удлиняет период воздержания за счет увеличения релиза эндогенного β-эндорфина. Он также подавляет выделение дофамина в прилегающем ядре стриатума, блокирует μ-рецепторы и препятствует их активации продуктами конденсации ацетальдегида с катехоламинами и серотонином.

Налтрексон также способствует воздержанию от табакокурения с предотвращением набора веса. Для лечения наркотической, алкогольной и никотиновой зависимости разработана лекарственная форма для внутримышечного введения с длительным высвобождением налтрексона – вивитрол (действие продолжается до 1 месяца). Налтрексон в больших дозах обладает гепатотоксичностью, вызывает тошноту, рвоту, головную боль, тревогу, дисфорию, кожную сыпь.

Наряду с пероральным налоксоном для этой цели были одобрены модифицированные аналоги налоксона и налтрексона – метилналтрексона бромид, налоксегол и альвимопан.

Метилналтрексон является катионом четвертичного аммония, в связи, с чем не может пре-

одолеть ГЭБ и поэтому оказывает антагонистическое действие на периферические рецепторы, устраняя такие эффекты, как зуд и запор. Отсутствие действия на опиоидные рецепторы в мозге не устраняет анальгетического действия опиоидов-агонистов.

249

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Налоксегол является пегилированным13 налоксоном с ограниченным проникновением в ЦНС.

За счет антагонизма с периферическими μ-рецепторами применяется для лечения опиоидиндуцированных обстипаций, плохо отвечающих на применение слабительных.

Альвимопан обладает высоким сродством к периферическим μ-рецепторы и не влияет на центральные эффекты μ-опиоидов-агонистов. Энтерокинетический эффект альвимопана более мощный, чем у метилналтрексона. Альвимопан применяют для устранения послеоперационной кишечной непроходимости.

легких, миоз (при сильной гипоксии зрачки расширяютсяЦ), рвота, задержка мочеиспускания и дефе-

Из-за большой продолжительности действия налтрексон применяется в программах лечения опиоид-зависисмых наркоманов. Одна доза, вводимая через день, блокирует практически все эффек-

ты героина.

Для лечения абстинентного синдрома опиоид-зависимых наркоманов используют комбиниро-

ванные препараты опиоида-агониста с антагонистом.

Эмбеда – препарат в форме капсул с пролонгированным действием содержит морфина суль-

фат и налтрексона гидрохлорид (контролируемое высвобождением морфина, при котором 20–100 мг морфина медленно выделяется в течение 8–12 часов или дольше). Это комбинированное наркотическое обезболивающее средство применяется для долгосрочного лечения болей средней и сильной

ВводятГконкурентные антагонистыЭопиоидов – налоксон или налтрексон (при отравлении бупренорфином необходимы большие дозы). При использовании налоксона дыхание становится более частым, чем до интоксикации. Длительность его действия при внутримышечном и внутривенном введении составляет 1–4 ч, поэтому рациональна длительная внутривенная инфузия.

интенсивности.

6.7.6. Отравления опиоидными анальгетиками

Острое отравление. При внутривенном введении средняя терапевтическая доза морфина состав-

ляет 10 мг, средняя токсическая доза – 30 мг, средняя летальная доза – 120 мг /3/.

Острая передозировка морфином может возникнуть во время подкожного введения в шоковом

состоянии. В этом состоянии нарушается всасывание препарата из подкожной клетчатки и анальге-

тическое действие не наступает. Повторные инъекции морфина вызывают интоксикацию. Симптомы

отравления морфином: эйфория, утрата болевых реакций, гипотермия, увеличение внутричерепного

давления, отек мозга, ступор, переходящий в кому. В отличие от отравления снотворными средствами

спинальные сухожильные рефлексы сохранены. Возникают аритмия, артериальная гипотензия, отек

кации, гипогликемия, потливость. Дыхание поверхностное, редкое, затем периодическое ЧейнаСтокса. Нарушение дыхания усугубляется бронхоспазмом. При тяжелом отравлении развиваются клонико-тонические судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Сужение зрачков и угнетение дыхания в состоянии комы являются основными симптомами

отравления опиоидными агонистами.

Лечение. Подключают к ИВЛ под положительным давлением, проводят аспирацию бронхиально-

го отделяемого.

Налтрексон можно назначать внутрь. Он сохраняет активность в течение 24 ч. В дозах 12–24 мг налоксон не влияет на функции ЦНС и внутренних органов. В дозах, превышающих 24 мг, вызывает легкую сонливость, ухудшает память, повышает систолическое АД, стимулирует секрецию рилизинг-

13 Пегилирование – процесс соединения нативной молекулы лекарственного препарата с полиэтиленгликолем без изменения ее структуры. Подобная химическая модификация препаратов пептидной структуры повышает их эффективность, улучшает переносимость, снижает иммуногенность, повышает период полужизни.

250

гормонов для гонадотропинов и АКТГ, а также увеличивает секрецию пролактина, глюкокортикоидов и катехоламинов (опасность аритмии).

После восстановления дыхания невсосавшийся яд удаляют из ЖКТ. Морфин вызывает спазм пилорического сфинктера, в связи с этим промывание желудка целесообразно даже в относительно поздние сроки после отравления. Для промывания используют активированный уголь или калия перманганат в 0,05% растворе. Оба антидота применяют повторно и независимо от пути введения морфина, который как алкалоид (органическое основание) находится в крови в виде липофильных нейтральных молекул, способных проникать в желудок простой диффузией по градиенту концентрации. Промывание желудка требует особой осторожностиЦиз-за опасности судорог, разрыва пищевода, аспирации при рвоте. Возможно проведение перитонеального диализа и гемодиализа.

Хроническое отравление. Под хроническим отравлением подразумевается наркомания, характеризующаяся психической, физической зависимостью с абстиненцией и привыканием. Тактику лечения определяет вещество, лекарственная форма, длительность приема, индивидуальные особенности опиоид-завасимого субъекта.

Методы лечения наркомании предусматривают применение наркологических стандартов, то есть списка препаратов и методов, которыми можно и нужно лечить наркозависимость. Традиционно для лечения опиоидной наркомании применяется лечение агонистами опиоидов, лечение антагонистами опиоидов, психотерапевтическоеЭлечение и медико-психосоциальная реабилитация.

В заместительной терапии при лечении наркозависимости применяется «метадоновая программа». Преимуществами метадона являются медленное развитие толерантности и физической зависимости. Признаки отмены после внезапного прекращения приема метадона более мягкие, хотя и более продолжительные, в сравнении с морфином. В отличие от морфина обладает более длительной продолжительностью действия. В течении лечения наркозависимости преднамеренно вызывается развитие толерантности, так как в этом состоянии наркоман испытывает перекрестную толерантность к другим

опиатам и предотвращает большинство эффектов опиоидных наркотиков, вызывающих зависимость. Г

251