Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Скополамин – алкалоид белены, дурмана индейского (Datura innoxia) и мандрагоры (род

Mandragora). Представляет собой L-гиосцин – эфир аминоспирта скопина (тропин с кислородным мостиком между атомами углерода) и троповой кислоты. Применяется в форме гидробромида.

Скополамин, более активно действует на потовые, слюнные железы и железы верхних дыхательных путей, а также на радужную оболочку и реаничную мыщцу глаза.

Скополамин также повышает внутриглазное давление у больных закрытоугольной глаукомой и людей с мелкой передней камерой, но в отличие от атропина значительно нарушает функции глаза.

всостав таблеток «Аэрон», которые принимают передЦморскими поездками, полетами на самолетах. Продолжительность действия этих таблеток около 6 ч. При длительных поездках применяют транс-

дермальную терапевтическую систему со скополамином — пластырь, который выделяет скополамин

втечение 72 ч, пластырь наклеивают на здоровую кожу за ухом. Любая лекарственная форма скополамина вызывает значительныйЭседативный эффект и сухость во рту. -Г

мидриаз, тахикардия, нарушения аккомодации и мочеиспускания, повышение внутриглазного давления /8/.

Ипратропия бромид является четвертичным производным атропина. Преимущественно влияет на холинорецепторы бронхов. Подавляет рефлекторную бронхоконстрикцию, уменьшает секрецию желез слизистой оболочки полости носа и бронхиальных желез. Является конкурентным антагонистом ацетилхолина, так как обладает с ним структурным сходством. Предупреждает сужение бронхов, возникающее в результате вдыхания сигаретного дыма, холодного воздуха, действия различных бронхоспазмирующих агентов, а также устраняет ваготонический спазм бронхов.

122

Тиотропия бромид представляет собой четвертичное аммониевое соединение. Плохо рас-

творим в воде, вследствие чего применяется в виде ингаляций в форме капсул с порошком. По сравнению с ипратропия бромидом обладает длительным действием. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч, это связано с медленной диссоциацией от М3-холино- рецепторов. Высвобождение от М2-холинорецепторов происходит быстрее, чем от М3. Высокое сродство к М3-холинорецепторам и медленная диссоциация обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Пирензепин, Телензепин блокируют преимущественно М1-холинорецепторы энтерохро-

маффиноподобных клеток, и снижают их способность выделять гистамин. Из-за уменьшения продукции гистамина снижается секреция хлористоводородной кислоты желудочного сока париетальными клетками. Они слабее, чем атропин, подавляют секрецию соляной кислоты.

Пирензепин по химическому строению представляет собой трициклическое соединение бензодиазепина. От типичных трициклических бензодиазепинов с нейротропной активностью отличается относительно низкой липофильностью и высокой полярностью. В результате имеет низкую биодоступность, незначительное проникновение через ГЭБ.

позволяет применять его при хронических поражениях печени. Имеет большую широту терапевтического действия – побочные явления появляются в виде вестибулярных расстройств при высоких концентрациях. В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на величину зрачка, аккомодацию, сокращения сердца и вызывает лишь некоторую сухость во рту.

Применяется при лечении язвенной болезни. Его можно применять у больных с глаукомой и аденомой простаты.

Аналог пирензепина телензепин обладает сходной избирательностью, но более высокой активностьюГ. Однако его применение ограничивает резкое угнетение секреции слюнных желез.

Применение М-холиноблокаторов. Препараты этой группы применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазме, холецистите, желчнокаменной болезни, при спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме, для уменьшения секреции слюнных, желудочных и бронхиальных желез, при брадикардии, развившейся в результате повышения тонуса блуждающего нерва. При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры.

В практике анестезиологии и хирургии атропин и другие М-холиноблокаторы применяют для премедикации для предупреждения бронхиоло- и ларингоспазма, ограничения секреции слюнных и бронхиальных желез и уменьшения других рефлекторных реакций и побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва.

Также возможно их применение для рентгенологического исследования ЖКТ при необходимости уменьшить тонус и двигательную активность желудка и кишечника.

Препарат имеет низкий Эуровень метаболизма в печени, не угнетает систему цитохрома P450, что

М-холиноблокаторы являются эффективными антидотами при отравлениях холиномиметическими и антихолинэстеразными веществами, в том числе ФОС.

В глазной практике применяются как мидриатики для расширения зрачка с диагностической целью (при исследовании глазного дна, определении истинной рефракции и др.), а также для терапевтических целей при острых воспалительных заболеваниях (ирите, иридоциклите, кератите и др.) и травмах глаза.

М-холиноблокаторы применяются при гипергидрозе (чрезмерное потоотделение). Однако возникает неполный эффект, вероятно, потому что при гипергидрозе в основном задействованы апокринные железы.

123

нейротоксичен. Так как лиганд-зависимый ионотропный Н-холинорецептор действует как протонный канал, он очень быстрый и очень чувствительный. В результате возникает быстрая десенситизация, что и является причиной толерантности.

В высоких концентрациях никотин вызывает тремор, рвоту и стимуляцию дыхательного центра. На еще более высоких уровнях начинаются судороги, которые могут закончиться комой с летальным исходом. Смертельное воздействие на центральную нервную систему и легкое усваивание никотина легло в основу производства инсектицидов – неоникотиноидов.

Неоникотиноиды — класс органических инсектицидов (ацетамиприд, тиаклоприд). Являются нейротоксическими ядами, стимулируя Н-холинорецепторы, они подавляют активность ацетилхолинэстеразы и пролонгируют открытие натриевых каналов с дальнейшей блокадой передачи нервного импульса. Неоникотиноиды взаимодействуют с рецепторами насекомых (практически не действуют на рецепторы млекопитающих). В отличие от никотина плохо проникают через ГЭБ. Хорошо растворяясь в воде, эти вещества проникают в сосудистую систему растения, делая его ядовитым для вредителей. Несмотря на их слабую токсичность для человека, острые отравления данными веществами могут требовать проведения срочной интенсивной терапии и наблюдения в условиях отделения токсикологии и интенсивной

терапии.

Никотин провоцирует выброс дофамина и глутамата, в меньшей степени – серотонина, эпинефрина и норэпинефрина. Таким образом, никотин оказывает положительное действие на когнитивные процессы и мышление, концентрацию и внимание, стабилизирует эмоциональный фон,

повышает устойчивость к стрессовым факторам, оказывает противотревожное действие, ускоряет реакцию.

В физиологических условиях глутаматергический вход в нейроны регулируется посредством активации α4β2 Н-холинорецепторов, расположенных на глутаматных терминалях. При действии ацетилхолина приток Ca2+ в глутаматные терминали и высвобождение глутамата бывает кратковременным, так как ацетилхолин быстро метаболизируется ацетилхолинэстеразой. При действии никотина стимулируется больше α4β2 Н-холинорецепторов, поскольку никотин не распадается в синаптической щели. то усиливает вход ионов Ca2+ с последующей деполяризацией глутаматных терминалей и активацией вольтаж-зависимых Са2+-каналов. Далее стимулируются рианодиновые рецепторы, что ведет к длительному выделению глутамата (рис. 5.18) /8/.

125

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Помимо толерантности к никотину развивается и никотиновая зависимость. Механизм никотиновой зависимости реализуется через α4β2 подвид Н-холинорецепторов, у которых самая высокая чувствительность к никотину. Эти рецепторы в основном расположены на телах дофаминовых нейронов, участвующих в системе вознаграждения – область покрышки мозга (ventral tegmental area) и прилежащее ядро (n. accumbens).

Зависимость при табакокурении отличается тем, что от никотина нет выраженного опьянения, деформации личности и социальной деградации (из-за быстрой десенситизация Н-холинорецеп- торов). Дальнейшее повышение концентрации никотина в плазме связано с выбросом эпинефрина и норэпинефрина: суживаются мелкие артериолы кожиЦи головного мозга, сосуды скелетной мускулатуры расширяются, повышается центральное и периферическое давление, возникает тахикардия и тахиаритмии, развиваются тошнота и рвота.

Синдром отмены проявляется беспокойством, раздражительностью, эмоциональной лабильностью, тревожностью, напряженностью, навязчивыми мыслями и желаниями, компульсивным и неконтролируемым влечением к никотину.

Эффекты никотина зависят от дозы: в малых дозах он стимулирует Н-холинорецепторы, а большие дозы вызывают десенситизацию рецепторов (отсутствие эффекта при воздействии ацетилхолина). В малых дозах никотин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры за счет стимулирующего влиянияЭна хеморецепторы синокаротидной зоны, в больших дозах наблюдается угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров. Вначале возникает возбуждение НС, которое сменяется торможением. Возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев вызывает снижение частоты сердечных сокращений, однако стимулирующее действие на симпатические ганглии и выделение из мозгового слоя надпочечника эпинефрина приводит к увеличению частоты сердечных сокращений. Малые дозы никотина повышают моторику кишечника, большие – снижают тонус. Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сменяется с повышения на угнетение.

Никотин повышает артериальное давление несколькими путями: возбуждением симпатических ганглиевГи сосудодвигательного центра, повышением выделения эпинефрина и прямым сосудосуживающим миотропным влиянием. Он оказывает антидиуретический эффект посредством центрального действия (возможно увеличивается выделение антидиуретического гормона задней доли гипофиза). При действии никотина часто возникает тошнота (центрального происхождения), возможна рвота. За счет постоянной активации катехоламинов никотин ускоряет метаболизм, ускоряет липолиз, повышает утилизацию глюкозы тканями.

Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его в организме подвергается биотрансформации, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин и продукты его превращения выводятся с мочой в первые 10–15 ч. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами.

Для лечения никотиновой зависимости применяется несколько препаратов.

Бупропион — атипичный не трициклический антидепрессант. Его основным фармакологиче-

ским действием является селективное ингибирование обратного захвата норэпинефрина и дофамина. Он селективно захватывается дофаминовым транспортером (DAT), но основной эффект вызывается ингибированием обратного захвата норэпинефрина. Также он действует как неконкурентный антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (особенно α3β2 и α4β2). Бупропион принадлежит к химическому классу психоаналептиков и схож по структуре с амфетаминами.

Препарат метаболизируется в гидроксибупропион при помощи CYP2B6. Бупропион понижает порог судорожной готовности головного мозга. Однако риск наступления эпилептического припадка при соблюдении установленной дозировки бупропиона сравним с другими антидепрессантами. В отличие от многих других антидепрессантов, бупропион не вызывает увеличения веса и сексуальных дисфункций.

126

Бупропион облегчает отказ от никотина и проявления синдрома отмены, замедляет увеличение веса, которое часто наблюдается в первые недели отказа от курения.

Варениклин – частичный агонист Н-холинорецепторов α4β2 типа и конкурентный антагонист

никотина. Варениклин обладает более высоким сродством к этим рецепторам. Связываясь с α4β2 рецепторами, он стимулирует их в значительно меньшей степени, чем никотин. Препарат блокирует полную активацию α4β2 рецепторов под действием никотина, которая лежит в основе развития эффекта получения удовольствия от курения с последующим формированием зависимости. В результа-

те препарат уменьшает тягу к курению, нивелирует синдром отмены и устраняет эффект получения удовольствия от курения. Препарат может спровоцировать панические атаки, сексуальные дисфункции, депрессию, агрессию, психозы, суицидальные мысли.

Никотиновая заместительная терапия – никотиновый пластырь, никотиновая жевательная резинка и никотиновые ингаляторы (электронная сигарета) устраняют симптомы, вызванные отсутствием никотина в организме. Преимуществом этих форм никотина является устранение многих осложнений табакокурения, связанных с токсическими веществами табачного дыма /8/. Отсутствие табачного

дыма уменьшает пассивное курение и его опасность, а также риск рецидива у бывших курильщиков.

Цитизин – алкалоид, содержащийся в растенияхЦракитник (Cytisus laburnum) и термопсис

метическомуГдействию, аналогиченЭлобелину, но вызывает более выраженное возбуждение дыхания. В качестве аналептика в медицинской практике применяется препарат цититон, представляющий собой 0,15% раствор цитизина.

Лобелин гидрохлорид – алкалоид растения Lobelia inflata. По химическому строению отно-

сится к третичным аминам. Оказывает холиномиметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает центр дыхания и ряд других центров продолговатого мозга. Сначала кратковременно снижает артериальное давление (возбуждение центров и ганглий n.vagus), а за-

тем повышает его (стимуляция симпатических ганглий и мозгового вещества надпочечников).

(Thermopsis lanceolata). По химической структуре относится к вторичным аминам. По Н-холиноми-

В высоких концентрациях эти алкалоиды угнетают Н-холинорецепторы. Оба препарата иногда применяют для стимуляции дыхания (если рефлекторная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводят внутривенно. Действие их очень кратковременно.

Оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов для лечения никотиновой зависимости. Цитизин содержится в таблетках «Табекс», лобелин – в таблетках «Лобесил».

5.2.1.8. Средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы)

Исторически ганглиоблокаторы были одними из первых средств, использованных в лечении гипертонии. Сегодня большинство ганглиоблокаторов не применяются из-за высокой токсичности, связанной с их основным действием (рис. 5.19).

Ганглиоблокаторы вызывают фармакологическую денервацию внутренних органов, так как одновременно блокируют симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы.

127

Ганглиоблокаторы кратковременного действия используют для управляемой гипотензии. В хирургии управляемая гипотензия благоприятствует выполнению операций на сердце и сосудах и

128

улучшает кровоснабжение периферических тканей.

Одним из типичных побочных эффектов является ортостатический или постуральный коллапс. Он развивается при резком изменении положения тела в пространстве (например, при переходе из горизонтального положения в вертикальное положение. Для предупреждения ортостатического коллапса больным рекомендуют после приема препарата лежать в течение 2 ч.

При использовании ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение моторики желудочнокишечного тракта, что может приводить к обстипации, паралитическому илеусу. Возникает мидриаз,

нарушение аккомодации, дизартрия, дисфагия, задержка мочеиспускания.

стрелы с ядом, вызывавшим паралич у животных. Ядом оказалсяЦкураре – стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей.

Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в подаче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, введении прозерина (антагонист ганглиоблокаторов). Для повышения артериального давления вводят α-адреномиметики. При нарушении аккомодации, мидриазе, а также при угнетении моторики ЖКТ,

атонии мочевого пузыря вводят М-холиномиметики.

Применение ганглиоблокаторов также ограничивает развитие толерантности к кардиоваскуляр-

ным эффектам, при этом холиноблокирующее действие препаратов сохраняется.

Ганглиоблокирующие вещества противопоказаны при гипотензии, выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровообращения, глаукоме, пониженной функции почек, органиче-

У четвертичныхГаммониевыхЭсоединений имеются 2 катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами Н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга анионных структур Н-холинорецепторов.

ских поражениях миокарда.

5.2.1.9. Средства, блокирующие нервно-мышечную передачу

(курареподобные средства, миорелаксанты периферического действия)

Периферические миорелаксанты селективно блокируют Н-холинорецепторы в нервномышечных синапсах и вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры – миопаралитический эффект. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы

называют курареподобными средствами.

В XVI веке европейские исследователи обнаружили, что индейцы Южной Америки использовали во время охоты

Действующим веществом кураре является алкалоид d-тубокурарин. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине. Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов – синтетических, полусинтетических и получаемых из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

По химическому строению большинство курареподобных средств относятся к четвертичным аммониевым соединениям: тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипекурония бромид, атраку-

рий, сукцинилхолин.

Для каждой группы блокаторов нервно-мышечной передачи характерен определенный механизм взаимодействия препарата, холинорецептора и канала концевой пластинки.

Блокада функции концевой пластины может осуществляться двумя основными механизмами, на основании которых миорелаксанты делятся на антидеполяризующие и деполяризующие.

129

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Антидеполяризующие миорелаксанты. Эта группа блокаторов вызывает обратимую блокаду нервно-мышечной передачи. Механизм блокады нервно-мышечной передачи является дозозависимым процессом. Так, в маленьких дозах препараты действуют на Н-холинорецепторы и конкурируют с ацетилхолином. В больших дозах некоторые представители проникают в поры каналов и вызывают блокаду. Кроме того, антидеполяризующие миорелаксанты могут блокировать Na+-каналы, что влияет на процессы транспорта ацетилхолина из нервных окончаний. Несмотря на многогранный механизм антидеполяризующих блокаторов ингибиторы антихолинэстеразы способны уменьшить блокаду за счет конкурентного антагонизма с ацетилхолином.

Деполяризующие миорелаксанты. Представителем деполяризующих миорелаксантов является сукцинилхолин. Его механизм блокирующего действия складывается из двух фаз.

I фаза – деполяризующая. Сукцинилхолин, состоит из двух молекул ацетилхолина, связанных через метильные группы уксусной кислоты. Аналогично ацетилхолину он взаимодействует с холинорецепторами и вызывает деполяризацию концевой пластинки.

Кроме того, сукцинилхолин способен проникать в ионные каналы и нарушать их ионную проводимость. Сукцинилхолин не метаболизируется в синапсе, поэтому мембрана остается деполяризованной и не отвечает на другие импульсы. Из-за отсутствия импульсов мышца переходит в состояние вялого паралича.

II фаза – десенсибилизирующая. Продолжительный контакт с сукцинилхолином снижает начальную деполяризацию и начинается процесс реполяризации. Однако вследствие присутствия сукцинилхолина процесс реполяризации не сменяется новой деполяризацией. Независимо от механизма каналы ведут себя так, как будто они находятся в длительном закрытом состоянии. Очевидно, блокада ионного канала в I фазе является более важным механизмом (рис. 5.20).

АнтидеполяризующиеГсредства могут быть конкурентными и неконкурентными Н-холиноблока- торами. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного препаратом, в области Н-холинорецеп- торов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Курареподобные средства, действующие по такому прин-

130

ципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся тубокурарин, панкуроний, пипекуроний.

Курареподобный препарат и ацетилхолин могут взаимодействовать с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки. Это препараты неконкурентного типа. К ним относится престонал.

Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство из них в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, парализующими наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуроний).

Для миорелаксантов характерна быстрая фаза начального распределения и дальнейшая медленная фаза выведения. Курареподобные средства высокоионизированы, с трудом проникают через клеточные мембраны и не прочно связываются с периферическими тканями.

Продолжительность нервно-мышечной блокады сильно коррелирует с периодом полувыведения. Препараты, которые выводятся почками, обычно имеют более длительный период полураспада, что приводит к большей продолжительности действия (>35 минут). Миорелаксанты, выводимые печенью, имеют более короткий период полураспада и продолжительность действия.

Все стероидные миорелаксанты метаболизируются в печени до своих 3-гидрокси, 17-гидрокси или 3,17-дигидроксипродуктов. 3-гидрокси метаболиты обычно на 40–80% эффективнее исходного препарата. Если миорелаксант вводится в течение нескольких дней в отделении интенсивной терапии, 3-гид- роксиметаболит может накапливаться и вызывать длительный паралич, так как он имеет более длительный период полужизни, чем исходный препарат.

Стероидные миорелаксанты промежуточного действия (векуроний, рокуроний) чаще используются в клинической практике, чем препараты на основе стероидов длительного действия (панкуроний). Первая группа в большей степени зависит от экскреции желчью и метаболизма в печени, про-

131