Фармакология (Пособие для резидентуры)

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

2.5.ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Снижение концентрации лекарственных веществ в крови, органах и тканях осуществляется не только за счет биотрансформации. Конечным этапом фармакокинетики лекарств является их выведение из организма – экскреция.

Только ингаляционные анестетики экскретируются через те же структуры, в которых происходило их всасывание. Остальные лекарственные средства экскретируются различными путями:

КлубочковаяГфильтрацияЭ. Неионизированные низкомолекулярные (не боле 5000 Да) не связанные с белками плазмы крови лекарственные средства экскретируются путем пассивной диффузии. Однако из просвета почечных канальцев они могут обратно диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. В итоге очень небольшое количество препарата появляется в моче.

Скорость и полнота клубочковой фильтрации зависят от микроциркуляции нефрона, при ее нарушении (шок, коллапс, синдром длительного сдавления и т.д.) скорость клубочковаой фильтрации существенно падает.

Ионизированные лекарственные вещества плохо абсорбируются и почти полностью экскретируются.

Проксимальная канальцевая секреция. Ионизированные вещества, связанные с белками плазмы крови, секретируются в проксимальных канальцах путем активного энергозависимого транспорта при помощи белков-переносчиков. Белки имеют низкую субстратную специфичность и способны транспортировать вещества на основании их принадлежности к классу слабых кислот или слабых оснований. Возможно снижать выведение лекарства за счет блокады транспортера, например, пробенецид блокирует систему белков-переносчиков для слабых кислот и замедляет элиминацию

32

пенициллина, продлевая его терапевтический эффект.

Нарушение процессов энергетического обмена в ткани почек (интоксикация, гипоксия, ишемия и т.д.) также может нарушить активную фильтрацию.

Дистальная канальцевая реабсорбция. В дистальных отделах в более концентрированной моче уровень лекарственного вещества повышается. Как только концентрация лекарства в моче превысит его уровень в окружающей нефрон ткани, начинается процесс обратной реабсорбции.

Этот процесс происходит как за счет простой диффузии – липофильные неполярные соединения,

так и активного транспорта – аминокислоты, глюкоза, Цаскорбиновая кислота, мочевая кислота.

Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. Их реабсорбция зависит от pH среды по обе стороны эпителиальных клеток почечных канальцев. На всем протяжении почечных канальцев происходит постепенное подкисление мочи, в дистальных участках кислотность

максимальная:

слабые кислоты менее ионизированы и более липофильны и легко реабсорбируются из профильтрованной мочи в кровь.

слабые основания более полярны и менее липофильны – теряют способность проникать через клеточную мембрану канальцев и выделяются с мочой.

Например, при передозировке ацетилсалициловой кислоты моча закисляется, вследствие чего молекулы ацетилсалициловой кислоты становятся более липофильными и легко реабсорбируются в кровь. В этом случае защелачивание мочи путем назначения гидрокарбоната натрия приводит к тому, что молекулы ацетилсалициловой кислоты становятся более полярными и менее липофильными, хуже реабсорбируются и более интенсивно выделяются с мочой. Тот же принцип используется при отравлении фенобарбиталом.

При патологии почек (например, почечная недостаточность и др.) экскреция лекарств снижается. Даже приГиспользовании терапевтических доз препаратов их уровень в крови повышается, а действие пролонгируется. Например, при назначении аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, гентамицин), кумариновых антикоагулянтов и др. требуется особый режим наблюдения.

Препараты, плохо всасывающиеся из ЖКТ, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики, используемые при кишечных инфекциях). Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника. Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, фенитоин, колхицин и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, а оттуда с экскрементами.

Некоторые лекарственные средства подвергаются кишечно-печеночной циркуляции (печеночной рециркуляции) (рис. 2.13):

При передозировке изменениеЭpH мочи является одним из способов борьбы с интоксикацией.

из кишечника лекарство через воротную вену попадает в печень;

там конъюгируются с глюкуроновой кислотой, превращаясь в гидрофильное соединение;

гидрофильные глюкурониды с молекулярной массой менее 300 Да проникают в кровь, фильтруются почечными клубочками, не реабсорбируются и в итоге экскретируются с мочой;

гидрофильные глюкурониды с массой более 300 Да попадают преимущественно в желчь и выводятся обратно в кишечник, где β-глюкуронидазы бактерий ободочной кишки расщепляют их до липофильных веществ, которые повторно реабсорбируются – кишечно-

печеночная циркуляция.

В итоге, лекарства, участвующие в кишечно-печеночной циркуляции, медленно выводятся из организма, например, дигитоксин, морфин, хлорамфеникол, НПВС.

33

ФАРМАКОКИНЕТИКА 2

крови. Константа скорости элиминации прямо пропорциональна клиренсу (Cl) и обратно пропорциональна объему распределения (Vd):

Ke lim Cl Vd

Следующим параметром характеризующим скорость выведения веществ из организма является

«период полужизни» вещества (t1/2), который отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50% /1, 3/:

Известно, что выведение веществ более чем на 90% осуществляется за время, равное 4t1/2. Это учи-

тывают при их дозировании.

За один период t1/2 из организма выводится 50%, за два периода – 75% (50% + половина от первых

50%), за три периода – до 87,5% (50% + 25% + 12,5%), за четыре периода – до 94 % (50% + 25% + 12,5% +

6,25%) лекарственного средства.

Если препарат вводится раньше, чем проходят четыре периода полужизни, то при повторном введении препарата отмечается его кумуляция (накопление). Для того чтобы достичь постоянной концентрации препарата в плазме (плато концентрации), требуется около четырех периодов биоло-

гической полужизни препарата.

Следующий параметр – клиренс (Cl) отражает скорость очищения плазмы крови от вещества за единицу времени (выражается в объеме в единицу времени, при необходимости с учетом массы тела

или его поверхности: мл/мин, мл/кг/мин, л/м2/ч и др.) /3/.

скорость элиминации вещества

ClT = концентрация вещества в плазме крови

Выделяют общий (тотальный) клиренс (ClТ), а также почечный (ClR) и печеночный (ClH) клиренс. Об-

щий клиренс может рассчитываться с учетом других параметров /1/:

35

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 3. ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика (от греч. «pharmacon» – лекарство, «dynamis» – сила) – раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм и принцип действия лекарственных средств, а также характер, силу и длительность вызванных ими фармакологических эффектов.

действие. Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляетсяЦза счет межмолекулярных связей.

3.1. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Выделяют некоторые виды действия лекарственных средств:

Местное действие возникает в месте приложения. Однако истинно местное действие практически невозможно, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку и препятствуют раздражению окончаний афферентных нервов, местные анестетики блокируют окончания чувствитель-

ных нервов в месте нанесения препарата.

Резорбтивное действие развивается после всасывания и поступления в общий кровоток и в ткани. Это действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через

биологические барьеры.

3.2.ГЛОКАЛИЗАЦИЯЭИ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Прямое действие реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью.

Рефлекторное действие развивается посредством влияния на экстероцепторы или интероцеп-

торы. Эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Например, при использовании горчичников эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи и рефлекторно улучшает трофику органов дыхания; Н- холиномиметики возбуждают хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивают объем и частоту дыхания.

В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие и необратимое

Действие, возникающее при взаимодействии только с функционально однозначными рецептора-

ми определенной локализации при отсутствии влияния на другие рецепторы, считается избирательным (более точно преимущественное). Оно обусловлено аффинитетом и комплементарностью вещества к рецептору /3/.

Механизмы воздействия лекарственных веществ на организм разнообразны.

Неспецифическое воздействие – осуществляется посредством физико-химических реакций (осмотические диуретики, активированный уголь).

Специфическое воздействие характеризуется влиянием на определенные структуры и образования в качестве:

ложных субстратов1;

ложных лигандов;

1Исходный продукт, преобразуемый ферментом в конечный продукт (от лат. «substratum» – основа).

36

индукторов и ингибиторов транспортных систем;

активаторов, индукторов, репрессоров, ингибиторов2 ферментов и т.д.

Лиганды делятся на эндогенные и экзогенные. Примером эндогенных лигандов являются опиоидные пептиды,

вырабатываемые в самом организме – эндорфины, энкефалины, динорфины, ноцицептины, эндоморфины. Их эффек-

ты реализуются действием на опиоидные рецепторы. При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максималь-

ное сродство к μ-рецепторам, энкефалины – к δ-рецепторам, динорфины – к κ-рецепторам. Экзогенные опиоиды

поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. В настоящее время известно большое коли-

«Мишенями» для лекарственных средств являются рецепторы, ионные каналы, ферменты, транс-

портные системы, гены.

Рецепторы. Возникновение действия лекарственного средства возможно благодаря сигнальной трансдукции – передачи сигнала из внеклеточного во внутриклеточное окружение через рецептор.

Рецепторы – это активные группировки макромолекул субстратов, представляющие собой белковые соединения протеиновой и гликопротеиновой природы. ЛС связывается с участком рецептора «сайтом связывания», так называемым, и вызывает конформации3, приводящие к функциональным изменениям других отделов рецептора. Рецепторы являются строго специализированными «органами чувств» клеток, посредством которых они воспринимают «информацию».

Специфические рецепторы в результате взаимодействия с лекарством обеспечивают проявление действия лекарственных веществ.

Неспецифические рецепторы не вызывают развития фармакологического эффекта, а лекарства становятся биологически неактивными. Эти рецепторы также называют молчащие, спящие рецепторы, или «местом потери» лекарственного средства.

Различают внеклеточные, внутриклеточные и внутриядерные рецепторы. Выделяют следующие 4 типа рецепторов (рис. 3.1):

I тип – рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами, относятся Н-

холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глутаматные рецепторы, NMDA-рецепторы.

2 Ингибиторы – соединения, тормозящие каталитический процесс, индукторы – вещества, которые этот процесс ускоряют,

активаторы – вещества, стимулирующие синтез ферментов, репрессоры – угнетают синтез ферментов.

3 Пространственное изменение формы.

37

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ляция рецептора, активирует связанные с ним внутриклеточные системы вторичных посредников – «G-белки-вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы», что может приводить или не приводить к открытию или закрытию ионных каналов клетки. Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов, например, М-холинорецепторы, адренорецепторы, ГАМКВ- рецепторы.

Возможно прямое влияние на ферменты, участвующие в биосинтезе вторичных передатчиков. Например, метилксантины ингибируют фосфодиэстеразу, в результате чего изменяется внутриклеточная концентрация цАМФ.

В частности, все G-белок-сопряженные рецепторы (GPCR – G-protein-coupled receptors) по определению являются метаботропными. GPCR также известные как семиспиральные рецепторы или серпентины4. G-белки состоят из 3 субъединиц – α, β и γ. α-Субъединица отдает ГДФ и присоединяет ТФ, затем отделяется от β- и γ-субъединиц, после этого вступает в контакт с эффекторным белком (аденилатциклаза, фосфолипаза С) и изменяет его функциональное состояние. α-Субъединица обеспечивает медленный гидролиз связанного ТФ до ГДФ. Gα-ГДФ не имеет сродства к эффекторным

белкам и вновь воссоединяется с β- и γ-субъединицами (рис. 3.3).

4 Серпентиновые (змееподобные) – гидрофобные участки этих рецепторов образуют спирали и 7 раз прошивают плазматическую мембрану. Они разделены крупными гидрофильными сегментами, обращенными наружу и внутрь клетки.

38

ФАРМАКОДИНАМИКА 3

Gi – тормозной рецептор сопряжен с аденилатциклазой. Ингибирование аденилатциклазы понижает концентрацию цАМФ, ингибирует фосфорилирование белков и открывает К+-каналы в миокарде, снижает частоту сердечных сокращений.

Результат одновременной активации стиму-

лирующих и ингибирующих рецепторов – уменьшение и смягчение аденилатциклазного ответа.

Gq – активирует фосфолипазу С. Это приводит к расщеплению фосфолипидов

мембран с образованием двух вторичных мессен-

джеров: диацилглицерола (ДАГ) и

инозитолтрифосфата (ИФ3) (рис. 3.5).

ДАГ – липидная молекула, активирует протеинкиназу С, которая активируется комбинированным воздействием Са2+. Затем киназа фосфорилирует группы субстратных белков – ионные каналы, рецепторы и другие киназы, что в результате увеличивает генную транскрипцию.

ИФ3 диффундирует в цитоплазму и присоединяться к ИФ3-зависимым Са2+-каналам в гладком эн-

39

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

доплазматическом ретикулуме, освобождая запасы кальция в цитозоль, что вызывает:

сокращение гладкой мускулатуры;

расщепление гликогена;

экзоцитоз /3, 8/.

Go – рецептор сопряжен с ионным каналом, ингибирует Са2+-каналы в мозге и сердце (снижается ток Са2+).

Golf (olfactory epithelium) – стимулирует аденилатциклазу, повышает уровень цАМФ.

Gt (родопсин и цветные опсины в палочках и колбочках сетчатки) стимулирует как аденилатциклазу, так и цГМФ фосфодиэстеразу, уменьшает цГМФ (фототрансдукция) и влияет на некоторые типы Са2+-каналов (табл. 3.1).

Таблица 3.1. Примеры некоторых рецепторов, сопряженных с G-белками.

Некоторые G-белки воздействуют на белки каналов и способствуют открытию каналов. Таким образом активируются К+-каналы (действие ацетилхолина на синаптическом уровне, влияние опиоидов на передачу возбуждения в нервных клетках).

При передаче сигнала возникает амплификация – это явление усиления сигнала. Один рецептор клеточной поверхности активирует множество молекул G-белка. Каждый G-белок активирует одну молекул аденилатциклазы, но аденилатциклаза синтезирует тысячи молекул цАМФ. 4 молекулы цАМФ активируют 2 каталитические субъединицы протеинкиназы А, которые фосфорилируют множество молекул киназы фосфорилазы. Суммарный эффект этого каскада – усиление медиаторного сигнала на несколько порядков, которое объясняет, почему для эффекта требуется чрезвычайная низкая концентрация медиатора (рис. 3.6). Например, в результате такой системы под действием одной молекулы эпинефрина в клетке печени образуется около 10 000 000 молекул глюкозы

Фармакологические эффекты подавляющего большинства лекарственных средств реализуются путем их воздействия на тот или иной этап передачи сигнала в химических синапсах.

Принципиально функциональную активность синапса можно изменить следующим образом

(табл. 3.2.):

40