Вопрос 3.

Herba Polygoni avicularis — трава горца птичьего (спорыша)

(Polygoni avicularis herba — горца птичьего (спорыша) трава)

Горец птичий (спорыш) — Polygonum aviculare из сем. гречишных (Poly-donaceae); используют в качестве лекарственного средства.

Химический состав. В траве горца птичьего содержатся флавоноиды (0,2-1 %), главные из них — авикулярин и кверцитрин; дубильные вещества (1,8-4,8 %); кислота аскорбиновая; фенольные кислоты; около 1 соединений кислоты кремниевой.

R = L-арабиноза - авикулярин R = L-рамноза - кверцитрин Качественные реакции. Флавоноиды обнаруживают в 70 % спиртовом извлечении по желто-зеленому окрашиванию с алюминия хлоридом.Числовые показатели. Цельное сырье. Суммы флавоноидов, определяемых спектрофотометрическим методом, в пересчете на авикулярин. не менее 0,5 %; (Методики см. статья ГФХ1 трава горца птичьего)

Весь процесс количественного определения а в растительном сырье можно разделить на три основных стадии:

1) извлечение флавоноидов из сырья;

2) очистка извлеченных флавоноидов от сопутствующих веществ

3) количественное определение выделенных и очищенных флавоноидов методом СФМ при 410 нм.

Хранение. Сырье хранят на стеллажах или подтоварниках в сухом, хорошо проветриваемом помещении. Срок годности 3 года.

Использование. Настой травы применяют в качестве кровоостанавливающего средства в гинекологической практике, обладает также мочегонным действием, способствует отхождению конкрементов при камнях в почках и мочевом пузыре. Трава входит в состав сбора М. Н. Здренко. Используется в гомеопатии.

Вопрос 4. Рецепт выписан правильно. Срок действия рецепта-1 мес. в аптеке хранится рецепт 5 лет. Срок годности р-ра глюкозы 10%-100 мл 30 сут в защищ. от света месте при Т не выше 25С, если укупорено «под обкатку». Срок годности — период времени, в течение которого гарантируется соответствие качества готового ЛС требованиям нормативной документации. Кроме того, в соответствии со сроком годности маркировка должна содержать указание об истечении срока годности (ОСТ 42-510 — 98).

Для большинства ЛС и других товаров аптечного ассортимента установлены предельные и гарантийные сроки годности. Предельные сроки годности — это максимально допустимые сроки, в течение которых товар имеет гарантированную безопасность.

В зависимости от пределов сроков годности продукция подразделяется на скоропортящуюся (от 6 ч до 96 ч), кратковременно хранящуюся (от 12 ч до 30 сут); длительно хранящуюся: с ограниченным сроком годности (в практике работы фармацевтических организаций ограниченным считается срок годности до 2 лет): без ограничения срока годности (может сохранять потребительские свойства в течение нескольких лет без их утраты).

Гарантийные сроки хранения и эксплуатации устанавливаются для ИМН. В течение этого периода изготовитель гарантирует соответствие ИМН требованиям стандартов при соблюдении условий транспортировки, хранения и эксплуатации. Другими словами, гарантируется продолжительность использования товаров в соответствии с назначением без существенной утраты потребительских свойств. Например, гарантийный срок хранения пузырей для льда составляет три с половиной года со дня изготовления. Гарантийный срок их эксплуатации составляет три года со дня продажи через розничную аптечную сеть, а в лечебных учреждениях — 18 мес со дня получения потребителем. Продлевать сроки годности не разрешается.

Особыми условиями поставки определены оставшиеся сроки годности, в соответствии с которыми ЛС должны отгружаться изготовителем с таким расчетом, чтобы к моменту их отгрузки оставалось не менее 80 % срока годности, обозначенного на этикетке, а для бактерийных препаратов, стоматологических и полимерных материалов — не менее 50 % срока годности.

При отгрузке указанной продукции со склада в розничную сеть и ЛПУ оставшийся срок годности должен быть не менее 60 %, а для бактерийных препаратов — не менее 40 % срока годности, обозначенного на этикетке.

Медицинская продукция со сроком годности более двух лет может отгружаться покупателю, если оставшийся срок годности составляет не менее 18 мес. Поставка продукции с меньшим сроком годности может производиться по согласию с покупателем, что определяется договорными условиями.раствора в желтый цвет. Между рН = 3,0-5,0 все реакции разложения глюкозы несколько замедлены. С повышением рН (более 5,0) механизм разложения еще более усложняется (разрыв цепи глюкозы и образование органических кислот). Исходя из этого, к раствору добавляют стабилизатор Вейбеля,- содержащий в своем составе 0,1 н раствор кислоты хлористоводородной, создающий оптимальные значения рН, и натрия хлорид, блокирующий высокореакционные группы глюкозы.

Изготовление раствора глюкозы складывается из следующих операций

ТП-5.1. Удаление кислорода воздуха

ТП-5.2. Растворение глюкозы

ТП-5.3. Очистка от окрашенных продуктов разложения,

примесей тяжелых металлов и пирогенных веществ

ТП-5.4. Предварительное фильтрование

ТП-5.5. Стабилизация

ТП-5.6. Окончательное фильтрование

ТП-5.7. Стандартизация

Для глюкозы в ГФ введено требование апирогенности. так как глюкоза— хорошая

питательная среда для микроорганизмов. Если лекарственные вещества не отвечают

требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых

химических и других примесей.

В случае отсутствия сорта «для инъекций» магния сульфата, не содержащего соединений

марганца и железа, очистку от этих примесей проводят окисью магния при нагревании и

отстаивании с последующей адсорбцией их на активированном угле.

Процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых металлов (железа и

меди). С целью очистки раствора от тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения

глюкозы, ее предварительно обрабатывают активированным углем и стабилизируют

хлористоводородной кислотой до рН 3,0—4,0.

В производстве инъекционных растворов используется активированный уголь марки А,

предварительно обработанный раствором хлористоводородной кислоты.

Активированный уголь Активный уголь получают из древесины некоторых хвойных и лиственных пород

деревьев, путем обжига и активации угля. Процесс получения угля проходит два этапа:

1. Исходный материал нагревают при температуре до 500 °С без доступа воздуха, при этом происходит обугливание и возгонка летучих веществ.

2. Полученный уголь-сырец прокаливается в токе водяного пара или углекислого газа при температуре 850-—960 °С, при этом выгорают остатки смолистых веществ и освобождается внутренняя поверхность угля. Получается уголь, все внутреннее строение которого представляет собой огромное количество трещин, пустых пор, канальцев и ходов. Такой уголь называют активным или активированным.

В зависимости от назначения активный осветляющий древесный порошкообразный уголь изготавливают четырех марок:

ОУ-А — осветляющий уголь сухой щелочной. Используют для очистки сиропов в сахарорафинадной промышленности, воды и растворов в производствах органических кислот, масел и жиров, медицинских препаратов;

ОУ-Б — осветляющий уголь влажный кислый. Применяют для очистки медицинских препаратов; растворов в крахмало-паточных производствах и на гидролизных заводах;

ОУ-В — осветляющий уголь сухой щелочной. Предназначается для очистки и осветления различных растворов в отраслях пищевой промышленности;

ОУ-Г — осветляющий уголь сухой щелочной. Применяют для очистки жидкостей от высокомолекулярных смолистых и окрашивающих примесей в органическом синтезе.

Обработка активированного угляОставшийся срок годности можно определить по номеру серии.

Серия — определенное количество однородного готового продукта, изготовленного за

При размещении на местах хранения (стеллажах, полках, шкафах) готовых лекарственных препаратов предъявляются следующие требования:

ЛС укладывают и устанавливают в оригинальной упаковке этикеткой (маркировкой) наружу;

рядом с ЛС прикрепляется стеллажная карта, в которой указывается наименование ЛС. серия, срок годности, количество. Карта отпечатывается на плотной бумаге. Она заводится на каждую вновь поступившую серию для контроля за своевременной ее реализацией.

Уничтожение лекарственных средств, пришедших в негодность

Порядок уничтожения ЛС в случаях, установленных законодательством, определен «Инструкцией о порядке уничтожения лекарственных средств, пришедших в негодность, лекарственных средств с истекшим сроком годности и лекарственных средств, являющихся подделками или незаконными копиями зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных средств», утвержденной приказом Минздрава России от 15.12.02 № 382.

В соответствии с инструкцией изъятию из обращения и уничтожению в полном объеме подлежат ЛС:

пришедшие в негодность;

с истекшим сроком годности;

являющиеся подделками или незаконными копиями зарегистрированных в РФ ЛС, обнаруженные и конфискованные, в том числе таможенными органами при ввозе в РФ.

Уничтожение ЛС производится с соблюдением обязательных требований по охране окружающей среды. Для уничтожения ЛС органом исполнительной власти субъекта Федерации создается специальная комиссия. Уничтожаются ЛС в присутствии собственника или владельца ЛС. Конфискованные таможенными органами ЛС уничтожаются только предприятиями, имеющими лицензию, на специально оборудованных площадках и полигонах.

Жидкие лекарственные формы (растворы для инъекций в ампулах, в пакетах и во флаконах, в аэрозольных баллонах, микстуры, капли и т.д.) уничтожают путем раздавливания (ампулы) с последующим разведениям содержимого ампул, пакетов и флаконов водой в соотношении 1: 100 и сливом образующегося раствора в промышленную канализацию (в аэрозольных баллонах предварительно делаются отверстия).

Остатки ампул, аэрозольных баллонов, пакетов и флаконов вывозятся обычным порядком, как производственный или бытовой мусор.

Твердые лекарственные формы (порошки, таблетки, капсулы и т.д.), содержащие водорастворимые субстанции ЛС, после дробления до порошкообразного состояния разводятся водой в соотношении 1: 100. Образовавшаяся суспензия (или раствор) сливается в промышленную канализацию.

Твердые лекарственные формы (порошки, таблетки, капсулы и т.д.), содержащие субстанции Л С, не растворимые в воде, мягкие лекарственные формы (мази, суппозитории и т.д.), трансдермальные формы ЛС, а также фармацевтические субстанции уничтожаются путем сжигания.

Огнеопасные, взрывоопасные ЛС, радиофармацевтические препараты, а также ЛРС с повышенным содержанием радионуклидов уничтожаются в особых условиях по специальной технологии, имеющейся в распоряжении организации по уничтожению в соответствии с лицензией.

При уничтожении ЛС комиссией по уничтожению ЛС составляется акт. в котором указываются: дата, место уничтожения; место работы, должность, фамилия, имя, отчество лиц, принимавших Участие в уничтожении; основание для уничтожения; сведения о наименовании (с указанием лекарственной формы, дозировки, единицы измерения, серии) и количестве уничтожаемого ЛС, а также о таре или упаковке; наименование производителя ЛС; наименование владельца или собственника ЛС; способ уничтожения. Акт поОбработка угля для очистки инъекционных растворов производится следующим образом. В фарфоровый сосуд вместимостью 100 л загружают 40 л нагретой до 90 °С очищенной воды, к ней постепенно добавляют 1,2 кг химически чистой соляной кислоты и 9 кг активированного угля. Массы перемешивают в течение 30 мин. затем переносят в фарфоровый нутч-фильтр, где тщательно отжимают от воды. Отжатый уголь промывают на нутч-фильтре 9—10 раз горячей очищенной водой, затем промывают 3-—4 раза (Т=20±5 °С) очищенной водой. После каждой промывки уголь на фильтре тщательно отжимают. Промытый уголь проверяют на присутствие солей тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, солей кальция.

Обработанный уголь должен соответствовать следующим требованиям:

— рН водной вытяжки должен быть в пределах 4.5—5,0;

— хлориды, сульфаты, соли, кальция и тяжелых металлов, должны отсутствовать;

— содержание солей железа не более 0,003%. Промытый уголь разрешается хранить в деревянной таре в течение суток. При более продолжительном хранении производится дополнительная промывка горячей водой 80—90 °С.

Методы удаления пирогснных веществ

Методы депирогенизации подразделяются на: ■—химические;

— физические;

-— энзиматические.

Химические методы удаления пирогенов. Растворы, содержащие пирогены, нагревают при 100 °С в течение 2 ч с добавкой 0,1 моля перекиси водорода. Эффективен способ нагрева растворов при температуре 116 °С в течение 20 мин с добавкой 0,04 моля перекиси водорода.

Ряд методов основан на применении раствора перманганата калия. Рекомендуется прибавлять к раствору небольшое количество гипохлорида (щавелевой воды): на 1 л добавляют 0,25 мл раствора гипохлорида натрия с содержанием активного хлора около 0,5%, смесь выдерживают 30 мин. Избыток гипохлорида удаляют с помощью активированного угля (из расчета 15% от объема воды). Для удаления пирогенов предлагается также обрабатывать растворы л-хиноном и антрахиноном, образующих с пирогенами комплексные соединения.

Для уничтожения пирогенных веществ можно использовать подогрев раствора с 0,1 н раствором едкого натра или 0,1 н раствором соляной кислоты (при рН 4,0) в течение 1 ч. Происходит гидролитическое расщепление пирогенов с образованием моносахаридов, не обладающих пирогенными свойствами. Расход кислоты и щелочи при этом очень велик, поэтому данный метод следует назвать неэкономичным.

Из-за возможного взаимодействие компонентов, химический и энзиматический методы мало приемлемы при промышленном изготовлении растворов для инъекций.

Физические методы. Основываются на явлении адсорбции пирогенов активированным углем, каолином, асбестом, целлюлозой и т. п. Количество пирогенных веществ уменьшается после обработки активированным углем путем встряхивания в течение 15 мин, при этом эффективность очистки зависит от природы пирогенных веществ. Гранулированный уголь менее эффективен. Уголь, применяемый для очистки растворов, должен быть тщательно очищен, хорошо промыт водой, не содержать пирогенов и высушен при температуре 250 °С в течение 2 ч. Однако обработка растворов активированным углем не всегда приводит к полной депирогенизации. Кроме того, данный метод нельзя применять для очистки растворов лекарственных веществ, легко адсорбируемых углем, например, солей алкалоидов, или легко окисляемых, например аскорбиновой кислоты.

Ряд авторов рекомендуют для очистки от пирогенов использовать ионообменные смолы (например, для аминокислот) считая, что они более эффективны, чем активированный уголь. Депирогенизацию воды можно осуществить путем фильтрования через бактериальный фильтр Зейтца. Размер пор многих бактериальных фильтров такой же, как у фильтра Зейтца.уничтожению ЛС подписывается всеми членами комиссии по уничтожению ЙС и скрепляется печатью предприятия, которое осуществило уничтожение.

Ответственность за уничтожение Л С несут субъекты обращения в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Уничтожение особо ядовитых веществ. В настоящее время действуют Временные правила уничтожения сильнодействующих ядовитых веществ, пришедших в негодность, и меры личной и общественной безопасности и Инструкция по обезвреживанию и уничтожению сильнодействующих ядовитых веществ (1938). Правила уничтожения существуют для особо ядовитых веществ, таких, как мышьяковый и мышьяковистый ангидрид, сулема, фосфор (желтый), бруцин, никотин, стрихнин, синильная кислота и ее соли, хлорпикрин, сероуглерод. Необходимость и порядок уничтожения указанных веществ устанавливаются специальным приказом. Факт уничтожения оформляется актом. Уничтожение данных веществ разрешается проводить только в присутствии представителя органов санитарно-эпидемиологического надзора и органов милиции. Предъявляются строгие требования к подготовке персонала, снабжению его спецодеждой и защитными приспособлениями, мерам по обеспечению первой помощи при возможных несчастных случаях и отравлениях и пр.

Способы уничтожения и обезвреживания выбираются в каждом отдельной случае в зависимости от количества уничтожаемого вещества и местных условий, в которых это уничтожение производится.

Уничтожение наркотических средств и психотропных веществ. Производится в соответствии с Инструкцией по уничтожению наркотических средств и психотропных веществ, входящих в списки II и III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, дальнейшее использование которых в медицинской практике признано нецелесообразным, утвержденной приказом Минздрава России от 31.01.2002 № 26.

Наркотические средства и психотропные вещества, дальнейшее использование которых в медицинской практике признано нецелесообразным органами, осуществляющими их изъятие или конфискацию, подлежат уничтожению в полном объеме. Уничтожение осуществляется в следующих случаях: истек срок годности;

вещество подвергалось химическому или физическому воздействию, следствием которого стала непригодность, исключающая возможность восстановления или переработки:

неиспользованные наркотические средства, принятые от родственников умерших больных;

когда трудно определить, является ли препарат наркотическим средством или психотропным веществом;

конфискованное из незаконного оборота наркотическое средство или психотропное вещество, которое не может быть использовано в медицинских, научных или иных целях.

Уничтожение этих препаратов можно проводить только в унитарных предприятиях или учреждениях, имеющих лицензию на уничтожение наркотических средств и психотропных веществ. Если юридическое лицо не имеет такой лицензии, но осуществляет Деятельность с их оборотом, то в случае необходимости уничтожения указанных Л С заключается договор с ГУП (учреждением), имеющим лицензию на право уничтожения, куда Л С передаются по приемо-сдаточному акту.

Билет 15JBonpoc I. Sulfacetamide Sodium — сульфацетамид натрия (Сульфацил-натрий)

n-аминобензолсульфонилацетамид-натрий моногидрат

Белый кристаллический порошок без запаха К '

Натриевые соли сульфаниламидов (сульфацетамид натрия) легко растворимы в воде и метаноле (при комнатной температуре) и практически нерастворимы или мало растворимы в других органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне).

Растворимость в кислотах и растворах щелочей обусловлена амфотерными свойствами большинства сульфаниламидов. Они проявляют основные свойства, так как в молекуле имеется ароматическая . аминогруппа. Поэтому сульфаниламиды, как правило, могут растворяться в кислотах с образованием солей (сильно гидролизованных в растворах):

Кислотные свойства у сульфаниламидов выражены сильнее, чем основные. Они обусловлены наличием в молекуле группы -SO2-NH-, содержащей подвижный атом водорода. Вследствие этого сульфаниламиды образуют с щелочами соли:

Поэтому все они легко растворяются в растворах щелочей.

В ФС включены способы идентификации сульфаниламидов по УФ-спектрам поглощения. УФ-спектр 0,001%-ного раствора сульфацетамида натрия имеет максимум поглощения при 256 км и минимум — при 227 нм. УФ-спектры растворов сульфаниламидов широко применяются для идентификации и количественного спектрофотометрического определения сульфаниламидов с использованием таких растворителей, как вода. 0,01 Ми 0.002 М растворы гидроксида натрия. 0.1 М раствор хлороводородной кислоты и др. Например, в водных растворах определяют при 258 нм сульфацетамид натрия, а сульфадиметоксин спектрофотометрируют при длине волны 270 нм (растворитель 0,002 М раствор гидроксида натрия).

Для испытаний подлинности сульфаниламидов используют общие и частные реакции, обусловленные наличием тех или иных функциональных групп в молекулах.

Реакция образования азокрасителн. Это общая реакция не только на сульфаниламиды, но и на все соединения, содержащие в молекуле незамещенную первичную ароматическую аминогруппу. Реакция основана на образовании хлорида диазония в результате действия раствором нитрита натрия и разведенной хлороводородной кислотой. Последующее сочетание хлорида диазония в щелочной среде с фенолами приводит к образованию азокрасителя. Известно очень большое число азосоставляющих. ГФ рекомендует для выполнения этой реакции щелочной раствор в-нафтола:

В результате реакции появляется вишнево-красное окрашивание или образуется осадок оранжево-красного цвета.

Реакции конденсации. Как и производные п-аминобензойной кислоты, сульфаниламиды образуют в щелочной среде продукты конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом (желтого цвета) _ ih

и в кислой среде окрашенные продукты конденсации с альдегидами типа шиффовых оснований. В качестве реактивов используют п"-диметиламинобензальдегид (желтое или оранжевое окрашивание), ванилин (желтое), формальдегид (желто-оранжевое или розовое), уксуснокислый раствор фурфурола (красное или малиново-красное).

Лигниновая проба. Своеобразной разновидностью реакции образования шиффовых основании является лигнииовая проба, используемая для экспресс-анализа. Она выполняется на древесине или газетной бумаге, при нанесении на которую сульфаниламида (или другого первичного ароматического амина) и капли разведенной хлороводородной кислоты появляется оранжево-желтое окрашивание. Сущность происходящего химического процесса в том, что из лигнина образуются ароматические альдегиды: и-оксибензальдегид, сиреневый альдегид, ванилин (в зависимости от вида лигнина). Альдегиды взаимодействуют с первичными ароматическими аминами, образуя шиффовы основания:

геакции галогенирования. сгги реакции основаны на наличии донорнои группы в ароматическом ядре молекулы сульфаниламида (заместитель первого рода):

Г)

Реакции галогенирования могут быть использованы как для качественного анализа (образование осадков дибром- или дииодпроизводных), так и для количественного (броматометрического, иодометрического, иодхлорометрического) определения сульфаниламидов.

Реакция обнаружения серы. Наличие серы в молекуле сульфаниламидов, как и в других содержащих серу соединениях, можно установить после окисления органической части молекулы концентрированной азотной кислотой или сплавления с 10-кратным количеством нитрата калия до сульфат-иона. Последний затем обнаруживают с помощью раствора хлорида бария.

Реакции окисления

При окислении сульфаниламидов как ароматических аминов образуются окрашенные соединения. Окисление может проходить под действием кислорода воздуха, особенно в растворах. Так, быстрое пожелтение раствора сульфаци л-натрия свидетельствует о появлении окрашенных продуктов окисления. Степень окисления сульфаниламидов

(появление окрашенных соединений) регламентируется ГФ X путем определения цветности растворов. Так, в анализе чистоты сульфацил-натрия проводится определение степени окраски его раствора определенной концентрации, которая не должна превышать окраску эталона цветности № 5а.

Реакции окисления (кислород, свет, углекислый газ)

При окислении сульфаниламидов как ароматических аминов образуются окрашенные соединения. Окисление может проходить под действием кислорода воздуха, особенно в растворах. Так, быстрое пожелтение раствора сульфацил-натрия свидетельствует о появлении окрашенных продуктов окисления. Степень окисления сульфаниламидов

(появление окрашенных соединений) регламентируется ГФ X путем определения цветности растворов. Так, в анализе чистоты сульфацил-натрия проводится определение степени окраски его раствора определенной концентрации, которая не должна превышать окраску эталона цветности № 5а.

Установлено, что при этом образуются окрашенные соединения хиноидной структуры типа индофенолов. Лл< S"n*,

Реакция с растворами солей тяжелых металлов. Ряд ионов тяжелых металлов (меди, кобальта, железа, серебра и др.), замещая подвижный атом водорода сульфамидной группы, образуют с сульфаниламидами внутрикомллексные соединения. Нерастворимые комплексы меди (И) и кобальта (II) имеют различную окраску. Реакции следует выполнять в нейтральной среде, чтобы не допустить образования осадков гидроксидов указанных катионов.

Раствор сульфата меди образует с сульфаниламидом (стрептоцидом) зеленоватый с голубым оттенком осадок, с норсульфазолом грязнофиол. комплекс в отличие от стрептоцида.

2CuSO₄ + 2NH₂OH—--> Cu₂SO₄ + N₂ + H2SO4 + 2Н₂О

Частные реакции на сульфаниламиды. К числу таких реакций следует отнести обнаружение (по запаху) уксусной кислоты при кислотном гидролизе сульфацетамида натрия.

о

Для отличия натриевых солей от соответствующих сульфаниламидов выполняют реакцию на ион натрия (окраска бесцветного пламени горелки в желтый цвет).

Сульфацетамид натрия при действии уксусной кислотой выделяет белый осадок сульфацетамида, который после высушивания должен иметь температуру плавления около 183°С:

При растворении осадка в этаноле и добавлении концентрированной серной кислоты образуется этилацетат, имеющий характерный запах:

Испытания на чистоту

В сульфаниламидах определяют отсутствие или предельное содержание допустимы? ■личеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелы? :таллов, контролируют рН среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветност] створов. Гидраты (сульфацетамид натрия), подвергают проверке на потерю в массе upi юушивании. Для испытания на посторонние органические примеси используют ТСХ н; :астинках Силуфол или Армсорб УФ-254. После хроматографирования в условиях введенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующе* андартному образцу свидетеля. Содержание примесей определяют по величине \ [тенсивности пятен соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку ;танавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов (ГФ XI, в. 2, с. 193).

Методы количественного определения

Нитритометрия. Этот метод рекомендован НД для количественного определения сульфаниламидов, являющихся первичными ароматическими аминами. Определение основано на способности первичных ароматических аминов образовывать в кислой среде диазосоединения:

В качестве титранта используют нитрит натрия (0,1 М раствор). Титруют в присутствии бромида калия при 18-20°С или при 0-10°С. Бромид калия катализирует процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония. Точку эквивалентности можно установить одним из трех способов: с помощью внутренних индикаторов (тропеолин 00,нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); внешних индикаторов (иодкрахмальная бумага) или потенциометрически.

Натриевые соли сульфаниламидов можно титровать кислотой в спирто-ацетоновой среде (инд. метиловый оранжевый):

Ьроматометрия. Метод основан на реакции галогенирования сульфаниламидов. 1итруют раствором бромата калия в кислой среде в присутствии бромида калия. Конечную точку устанавливают при прямом титровании по обесцвечиванию (бромом) индикатора метилового оранжевого, а при обратном титровании иодо-метрически:

КВЮ + 5КВг + 6HCI-—> ЗВг₂ + 6KCI + ЗН₂О

Иодхлорометрия. Как и броматометрия метод основан на реакции галогенирования. Иодирование осуществляют с помощью титрованного раствора иодмонохлорида. Избыток последнего устанавливают иодометрически:

Методы ФЭКМ, основанные на цветных реакциях образования азокрасителей с использованием таких азосоставляющих, как хинозол, резорцин, ° *-^

Для идентификации и количественного определения сульфаниламидов может быть использован один из наиболее информативных методов — спектроскопия ПМР. Оптимальным для получения ПМР-спектров является 5%-ный раствор NaOD в D2O. Для всех сульфаниламидов являются характеристическими дублеты протонов бензольного цикла (п-аминобензолсульфониламидной группы) в области 6,7-8,2 м.д с суммарной интенсивностью 4 Н. В фармацевтическом анализе используют характеристические дублеты протонов бензольного цикла для алифатических (R) производных, а сигналы поглощения протонов гетероциклов и их заместителей — для сульфаниламидов, имеющих гетероциклическую и ароматическую структуру.Для обнаружения и количественного" определения сульфаниламидов, в т.ч. в биологических жидкостях, применяют метод ТСХ и метод ВЭЖХ с использованием подвижной фазы, состоящей из воды, метанола и фосфатного буферного раствора (рН 4,9),

Хранение и применение

Псе сульфаниламиды хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре (стеклянных банках с притертыми пробками). Некоторые из них представляют собой гидраты и при несоблюдении условий хранении постепенно теряют воду, что может привести к изменению физических свойств (сульфацетамид натрия).

При хранении сульфаниламидов происходит их разложение под действием света и кислорода воздуха. Чаще всего оно сопровождается реакцией гидролиза с образованием сульфаниловой кислоты и других веществ, которые затем окисляются. При окислении получаются азосоединения: азобензол-4,4'-дисульфонамид, азооксибензол-4,4¹-

дисульфонамид, азооксибензол-дисульфоновая кислота и др. Поэтому сульфаниламиды на свету темнеют, а их растворы желтеют.

Сульфаниламидные препараты относятся к числу химиотерапевтических (антибактериальных) средств, Их применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гонококками, менингококками, пневмококками, стафилококками, кишечной палочкой и др.

Сульфацетамид натрия назначают в офтальмологической практике в виде 20-30%-ных растворов и мазей при конъюктивитах.

Стабильность. Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавлением веществ, регулирующих рН среды, антиоксидантов и консервантов.

Основными способами стабилизации глазных капель являются регулирование значений рН и введение в состав растворов, содержащих легкоокисляющиеся вещества, антиоксидантов. Для регулирования значения рН используются буферные растворители. В качестве антиоксидантов: натрия сульфит, натрия метабисульфит и трилон Б.

Сульфацил-натрий (20-—30%). Сульфацил-натрий (гаря-аминобензолсульфацетамид натрий) в виде растворов различной концентрации (10—30%) используется в офтальмологической практике в качестве высокоэффективного средства при стрептококковых, гонококковых и колибациллярных инфекциях. Однако нестойкость сульфацил-натрия в водных растворах создает значительные трудности при широком его применении в клинике в жидких лекарственных формах и представляет серьезную технологическую проблему в случае необходимости широкомасштабного заводского производства препарата в виде глазных капель.

Повышая устойчивость препарата при хранении в водные растворы сульфацил-натрия вводят специальные стабилизаторы и антиокислители. Однако такой путь не позволяет полностью решить проблему серийного выпуска этого препарата,- поскольку на процессы деструкции сульфацил-натрия значительное влияние оказывают различные факторы внешней среды (температура, радиация, наличие кислорода воздуха и т,. д.), интенсивность воздействия которых часто находится в определенной зависимости от вида упаковки и ее материала.В качестве растворителя для приготовления 20% раствора сульфацил-натрия была использована вода для инъекций. Растворы готовили весообъемным способом как с добавлением, так и без добавления стабилизаторов. Фильтровали растворы через стерильные фильтры. Для определения необходимой чистоты раствора проводили предварительную осветляющую, а затем стерилизующую фильтрации через пластины ЕК-1 в стерильный сосуд из нержавеющей стали, где раствор сохранялся до розлива в стерильные тюбик-капельницы на герметически закрытой автоматической линии.

Определение соответствия партий препарата требованиям фармакопейной статьи проводили как сразу после их выработки, так и в процессе хранения.

Наиболее оптимальный способ, обеспечивающий стабильность 20% раствора сульфацил-натрия — использование в качестве стабилизатора трилона Б (0,05%). В этом случае раствор препарата остается стабильным, независимо от вида обработки тюбик-капельниц.

В целях более надежной стабилизации 30% раствора сульфацил-натрия в тюбик-капельницах используют следующий стабилизатор: 0,15% тиосульфата натрия и 3,5 мл 1 н раствора соляной кислоты на 1 л раствора.

Наименование и состав раствора	Режим	Температура	Срок	Примечание*
	стерилизаци	хранения, °С	ГОДНОСТИ,
	и		сут
Раствор сульфацил-натрия 10, 20,	120 °С,	<25	30	Раствор
30%;	8 мин	3-5		можно
сульфацил-натрий 1,0; 2,0; 3,0,				использовать
натрия тиосульфат 0,015,				для
раствор кислоты				инстилляции
хлористоводородной 1М 0,035				новорожденн
мл,				ым детям **
вода очищенная до 10 мл

О.1н раствор кислоты хлористоводородной, нейтрализующей щелочь, выделяемую стеклом, и смещает рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество кислоты, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества.

Натрия тиосульфат-антиоксидант, относится к веществам, разрушающим гидро пер оксиды. Не останавливают цепной процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительные реакции. Тормозящее действие таких восстановителей тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами.