Вопрос 3. Herba Convallariae — трава ландыша (Convallariae herba — ландыша трава)
Folia Convallariae — листья ландыша (Convallariae folium — ландыша лист)
Flores Convallariae — цветки ландыша (Convallariae flos - ландыша цветок)
Ландыш майский — Convallaria majalis L. (s. sir.), л. закавказского (С. transcaucasica Utkin
ex Grossh.) и л. Кейске (С. keiskei Miq.) из сем. ландышевых (Convallahaceae; используют в
качестве лекарственного сырья.
Химический состав. Надземные части ландыша содержат кардиотонические гликозиды
(типа карденолидов), производные строфантидина, строфантидола: конваллозид,
конваллотоксин. конваллотоксол и др. Кроме того, имеются флавоиоиды, производные
-
кверцетина, кемпферола, лютеолина и др.; стероидные сапонины. В цветках найдено эфирное масло, содержащее фарнезол.
Стандартизация. Качество сырья регламентирует ГФ XT.
Внешние признаки. Трава: смесь цельных, реже изломанных листьев, соцветий с цветоносами, отдельных цветков и кусочков цветоносов. Цвет листьев зеленый, реже буровато-зеленый, цветков — желтоватый, цветоносов — светло-зеленый. Листья: отдельные или попарно соединенные листья с длинным влагалищем, иногда изломанные. Цветки: смесь соцветий с остатками цветоносов длиной до 20 см, цветков и иногда кусочков цветоносов. Запах слабый.
Измельченная трава: смесь кусочков листьев, цветоносов, цветков, проходящих сквозь сито с диаметром отверстий 7 мм; измельченные листья: кусочки менее 7 мм.
Микроскопия. При микроскопическом исследовании листьев и травы диагностическое значение имеют включения кальция оксалата в форме тонких рафид и крупных игольчатых кристаллов (стилоиды) в мезофилле, а также «лежачая» палисадная ткань, клетки которой вытянуты по ширине листа (препарат листа с поверхности).
При микроскопическом анализе околоцветника видны слегка вытянутые по оси многоугольные клетки эпидермиса с прямыми тонкими стенками и нежной складчатостью кутикулы. В мезофилле околоцветника видны тонкие рафиды. реже встречаются крупные стилоиды.
Хранение. Сырье хранят с предосторожностью. Список Б..
Использование. Препараты ландыша (настойка, «Коргликон») применяют как кардиотонические средства
Вопрос 4. Рецепт выписан не правильно. Должен быть выписан на бланке №148-1у-88, заверенным личной печатью и подписью врача, печатью лпу»Для рецептов»
Дозы не завышены.
Срок действия рецепта - 10 днейСрок хранения в аптеке - год
Для барбитала-натрия установлены НЕО - 0,6. По рецепту-1,0. НЕО завышены.
Способ применения ЛС обозначается на русском или русском и национальном языках с указанием дозы, частоты, времени приема и его длительности, а для ЛС, взаимодействующих с пищей, времени их употребления относительно приема пищи (до, во время, после еды).
Условия хранения в аптеке: Готовые средства укладываются в упаковке этикеткой наружу.. На шкафы и полки прикрепляется стеллажная карта, в которой отражены наименование лекарства, серия и срок годности.
Микстуру хранят в теч 10 сут при т не выше 25С
Билет 14. Bonpocl Glucose — глюкоза
Глюкоза относится к 'Моносахаридам. Моносахариды, являясь веществами с двойственными функциями, вступают во многие реакции, характерные для спиртов и карбонильных соединений (альдегидов).
Белый мелкокристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса. Удельное
вращение от +52 до +53° (10%-ный водный раствор), легко растворима в воде.
Реакция на восстанавливающие сахара. Цветная реакция с 0,5%-ным раствором хлорида трифенилтетразолия в присутствии раствора гидроксида натрия при нагревании. Выпадает красный осадок трифенилформазана:
При добавлении раствора сульфата меди и подщелачивании глюкоза образует комплексное соединение фиолетово-синего цвета. Этой реакцией одновременно ■ доказывается наличие как гидроксильньгх, так и альдегидной групп, восстанавливающих медь (П) до оксида меди (I) при стоянии. .
Присутствие гидроксильных групп можно также доказать реакцией ацетилирования (происходит образование пентаацетатов со стабильной температурой плавления). Р-ции на альдегидную группу 1. Р-ция «серебряного зеркала»
Р-ция конденсации с резорцином.
показателем качества углеводов является удельное вращение растворов, характеризующее их оптическую активность. Для установления удельного вращения глюкозу предварительно сушат при 100-105 °С до постоянной массы.
Измерение угла вращения глюкозы производят с помощью поляриметра после предварительного прибавлении к испытуемому раствору двух капель раствора аммиака. При этом ускоряется процесс мутаротации. Он связан с установлением равновесия в образовании двух эпигиеров: 64% а-О(+)-глюкозы и 36% p-D(+)- глюкозы. Это создает усредненное значение удельного вращения раствора глюкозы, равное +52,5° (ФС допускает 51,5-53,0°).
В условиях термической стерилизации растворов глюкозы для инъекций, вне зависимости от присутствия стабилизатора, происходит образование продуктов деструкции: дезоксигексазонов, органических кислот, формальдегида, 5-оксиметилфурфурола.
Количественное определение глюкозы можно выполнить различными методами.
Содержание глюкозы определяют иодометрическим методом, основанном на окислении альдегидной группы щелочными растворами иода до образования натриевой соли глюконовой кислоты:
СН2ОН(СНОН)4С Г" Ь + 3NaOH-—> CH2OH(CHOH)4COONa + 2Nal + 2Н2О
Один из титриметрических методов анализа моносахаридов основан на использовании реактива Фелинга (2-3 кратный избыток). Его добавляют к навеске точно отмеренное' количество, а затем ио-дометрически устанавливают остаток неизрасходованного на окисление катиона меди (II).
Методика основана на восстановлении углеводами меди (II) до меди (I) из тартратного комплекса:
Избыток реактива Фелинга, содержащего ионы меди (П), восстанавливают иодидом в кислой среде и выделившийся иод титруют тиосульфатом натрия:
2Си2+ + 5Г = 2Cul + I2
Поляриметрический метод определения Сахаров основан на измерении угла вращения поляризованного света. Угол вращения а (в градусах), измеряемый на поляриметре, и удельное вращение [а] о связаны между собой уравнением: [а]о = 100 а /1*с. Зная удельное вращение, длину трубки I и измерив угол вращения, можно-вычислить массовую долю с (%) по формуле:
Ра* 100 [a]2V/
ГЖХ-метод определения глюкозы используют после превращения её в летучие соединения (ацетаты сорбита или нитрил глкжоновой кислоты).
Хранят лекарственные препараты углеводов в хорошо укупоренной таре при комнатной температуре. Глюкоза в водных растворах при хранении окисляется. Следует также учитывать гигроскопичность глюкозы.
Применяют глюкозу при различных, заболеваниях сердца, печени, шоке, коллапсе в качестве источника легко усвояемого организмом питания, улучшающего функции различных органов. Основные пути метаболизма D-глюкозы ~ гликолиз и аэробное окисление до углекислоты, воды и АТФ. Назначают глюкозу внутрь (по 0,5-1.0 г), внутривенно до 20-50 мл 40%-ного раствора, используют в фармацевтической практике в качестве наполнителей при приготовлении таблеток и порошков.
Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций.
Порошок глюкозы, применяемой в технологии инъекционных растворов, подвергается анализу на прозрачность, цветность и рН её растворов, наличие ионов хлоридов, сульфатов, а также ионов кальция и бария. Тяжелых металлов допускается не более 0,0005% (при отсутствии мышьяка).
Раствор глюкозы для инъекций получают с учетом содержания в ней кристаллизационной воды. Воду перед изготовлением раствора обязательно кипятят с целью удаления кислорода воздуха. Очистку от окрашенных продуктов "разложения глюкозы, пирогенных веществ и примесей тяжелых металлов (Fe, Си), ускоряющих процесс окисления глюкозы в растворах, проводят активированным осветляющим углем марки "А". Существенным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. При рН = 1,0-3,0 образуется гетероциклический альдегид - оксиметилфурфурол, обуславливающий окрашивание
раствора в желтый цвет. Между рН = 3,0-5,0 все реакции разложения глюкозы несколько замедлены. С повышением рН (более 5,0) механизм разложения еще более усложняется (разрыв цепи глюкозы и образование органических кислот). Исходя из этого, к раствору добавляют стабилизатор Вейбеля,- содержащий в своем составе 0,1 н раствор кислоты хлористоводородной, создающий оптимальные значения рН, и натрия хлорид, блокирующий высокореакционные группы глюкозы.
Изготовление раствора глюкозы складывается из следующих операций
ТП-5.1. Удаление кислорода воздуха
ТП-5.2. Растворение глюкозы
ТП-5.3. Очистка от окрашенных продуктов разложения,
примесей тяжелых металлов и пирогенных веществ
ТП-5.4. Предварительное фильтрование
ТП-5.5. Стабилизация
ТП-5.6. Окончательное фильтрование
ТП-5.7. Стандартизация
Для глюкозы в ГФ введено требование апирогенности. так как глюкоза— хорошая
питательная среда для микроорганизмов. Если лекарственные вещества не отвечают
требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых
химических и других примесей.
В случае отсутствия сорта «для инъекций» магния сульфата, не содержащего соединений
марганца и железа, очистку от этих примесей проводят окисью магния при нагревании и
отстаивании с последующей адсорбцией их на активированном угле.
Процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых металлов (железа и
меди). С целью очистки раствора от тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения
глюкозы, ее предварительно обрабатывают активированным углем и стабилизируют
хлористоводородной кислотой до рН 3,0—4,0.
В производстве инъекционных растворов используется активированный уголь марки А,
предварительно обработанный раствором хлористоводородной кислоты.
Активированный уголь Активный уголь получают из древесины некоторых хвойных и лиственных пород
деревьев, путем обжига и активации угля. Процесс получения угля проходит два этапа:
1. Исходный материал нагревают при температуре до 500 °С без доступа воздуха, при этом происходит обугливание и возгонка летучих веществ.
2. Полученный уголь-сырец прокаливается в токе водяного пара или углекислого газа при температуре 850-—960 °С, при этом выгорают остатки смолистых веществ и освобождается внутренняя поверхность угля. Получается уголь, все внутреннее строение которого представляет собой огромное количество трещин, пустых пор, канальцев и ходов. Такой уголь называют активным или активированным.
В зависимости от назначения активный осветляющий древесный порошкообразный уголь изготавливают четырех марок:
ОУ-А — осветляющий уголь сухой щелочной. Используют для очистки сиропов в сахарорафинадной промышленности, воды и растворов в производствах органических кислот, масел и жиров, медицинских препаратов;
ОУ-Б — осветляющий уголь влажный кислый. Применяют для очистки медицинских препаратов; растворов в крахмало-паточных производствах и на гидролизных заводах;
ОУ-В — осветляющий уголь сухой щелочной. Предназначается для очистки и осветления различных растворов в отраслях пищевой промышленности;
ОУ-Г — осветляющий уголь сухой щелочной. Применяют для очистки жидкостей от высокомолекулярных смолистых и окрашивающих примесей в органическом синтезе.
Обработка активированного угля
Обработка угля для очистки инъекционных растворов производится следующим образом. В фарфоровый сосуд вместимостью 100 л загружают 40 л нагретой до 90 °С очищенной воды, к ней постепенно добавляют 1,2 кг химически чистой соляной кислоты и 9 кг активированного угля. Массы перемешивают в течение 30 мин. затем переносят в фарфоровый нутч-фильтр, где тщательно отжимают от воды. Отжатый уголь промывают на нутч-фильтре 9—10 раз горячей очищенной водой, затем промывают 3-—4 раза (Т=20±5 °С) очищенной водой. После каждой промывки уголь на фильтре тщательно отжимают. Промытый уголь проверяют на присутствие солей тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, солей кальция.
Обработанный уголь должен соответствовать следующим требованиям:
— рН водной вытяжки должен быть в пределах 4.5—5,0;
— хлориды, сульфаты, соли, кальция и тяжелых металлов, должны отсутствовать;
— содержание солей железа не более 0,003%. Промытый уголь разрешается хранить в деревянной таре в течение суток. При более продолжительном хранении производится дополнительная промывка горячей водой 80—90 °С.
Методы удаления пирогснных веществ
Методы депирогенизации подразделяются на: ■—химические;
— физические;
-— энзиматические.
Химические методы удаления пирогенов. Растворы, содержащие пирогены, нагревают при 100 °С в течение 2 ч с добавкой 0,1 моля перекиси водорода. Эффективен способ нагрева растворов при температуре 116 °С в течение 20 мин с добавкой 0,04 моля перекиси водорода.
Ряд методов основан на применении раствора перманганата калия. Рекомендуется прибавлять к раствору небольшое количество гипохлорида (щавелевой воды): на 1 л добавляют 0,25 мл раствора гипохлорида натрия с содержанием активного хлора около 0,5%, смесь выдерживают 30 мин. Избыток гипохлорида удаляют с помощью активированного угля (из расчета 15% от объема воды). Для удаления пирогенов предлагается также обрабатывать растворы л-хиноном и антрахиноном, образующих с пирогенами комплексные соединения.
Для уничтожения пирогенных веществ можно использовать подогрев раствора с 0,1 н раствором едкого натра или 0,1 н раствором соляной кислоты (при рН 4,0) в течение 1 ч. Происходит гидролитическое расщепление пирогенов с образованием моносахаридов, не обладающих пирогенными свойствами. Расход кислоты и щелочи при этом очень велик, поэтому данный метод следует назвать неэкономичным.
Из-за возможного взаимодействие компонентов, химический и энзиматический методы мало приемлемы при промышленном изготовлении растворов для инъекций.
Физические методы. Основываются на явлении адсорбции пирогенов активированным углем, каолином, асбестом, целлюлозой и т. п. Количество пирогенных веществ уменьшается после обработки активированным углем путем встряхивания в течение 15 мин, при этом эффективность очистки зависит от природы пирогенных веществ. Гранулированный уголь менее эффективен. Уголь, применяемый для очистки растворов, должен быть тщательно очищен, хорошо промыт водой, не содержать пирогенов и высушен при температуре 250 °С в течение 2 ч. Однако обработка растворов активированным углем не всегда приводит к полной депирогенизации. Кроме того, данный метод нельзя применять для очистки растворов лекарственных веществ, легко адсорбируемых углем, например, солей алкалоидов, или легко окисляемых, например аскорбиновой кислоты.
Ряд авторов рекомендуют для очистки от пирогенов использовать ионообменные смолы (например, для аминокислот) считая, что они более эффективны, чем активированный уголь. Депирогенизацию воды можно осуществить путем фильтрования через бактериальный фильтр Зейтца. Размер пор многих бактериальных фильтров такой же, как у фильтра Зейтца.
но они не пригодны для удаления пирогенных веществ, поэтому нельзя объяснить эффективность удаления пирогенных веществ только малым диаметром пор. Рекомендуется, чтобы диаметр пор фильтра Зейтца не превышал 2,4 мкм. Фильтр Зейтца задерживает пирогенные вещества из раствора на 99,5%, даже когда они находятся в значительном количестве. Чем меньше концентрация лирогенных веществ в растворе, тем лучше они задерживаются на фильтре.
Обработка раствора активированным углем с последующим фильтрованием через фильтр Зейтца обеспечивает более полное удаление пирогенных веществ.
Для удаления пирогенных веществ из растворов аминокислот, применяемых для внутривенного вливания, предлагается их автоклавирование при температуре 120 °С в течение 2—Зч в атмосфере азота.
Уменьшение пирогенных веществ происходит при термической стерилизации в течение 20 мин при 120 °С, а при 140 °С в течение 20 мин наступает их инактивация. Полное уничтожение пирогенных веществ достигается стерилизацией в сушильном шкафу при Т=200 С в течение 45 минут или при 250°С в течение 30 мин. При температуре 120 °С пирогенность уменьшается в процессе автоклавирования на следующие величины: в течение 30 мин на 25, 1 ч — на 70, 2 ч — на 95, 4 ч — на 100%.
К физическим методам удаления пирогенов из растворов следует отнести уничтожение их с помощью ультразвука с частотой 2 МГц и интенсивностью 2 Вт/см2 в течение 10 мин. При этом достигается полное разрушение пирогенных веществ. В то же время ультразвук в 800 МГц и интенсивностью 175 Вт/см2 в течение 5— 10 мин незначительно снижает пирогенность воды. При действии ультразвука рН воды изменяется на ±0,75.
Срок использования воды для инъекций регламентируется 24 ч с момента получения, при условии ее хранения в асептических условиях. При более длительном хранении вода поглощает из воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать с материалом используемой емкости, вызывая переход ионов тяжелых металлов, и является средой для размножения микроорганизмов. Поэтому наиболее предпочтительно использование свежеприготовленной воды, которую иногда непосредственно после дистилляции кипятят в течение 30 мин.
Более надежное хранение гарантируется специальными системами, выполненными из инертного материала. Вода в них находится при высокой температуре и в постоянном движении.
Стабилизация растворов глюкозы
Растворы глюкозы, согласно НТД, стабилизируют реактивом Вейбеля:
NaCl —5,2 г
Кислоты НС1 разб. — 4,4 мл .
Воды для инъекций —до 1 л
Стабилизатор Вейбеля добавляют к растворам глюкозы в количестве 5% от объема, независимо от ее концентрации.
Введение кислоты хлористоводородной к растворам глюкозы предотвращает процессы окисления глюкозы в щелочной среде. Следует отметить, что теоретические вопросы процесса стабилизации глюкозы сложны и еще недостаточно изучены. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с хлористоводородной кислотой создает буферную систему для глюкозы, нестабильной в кислой и нейтральной средах.
Особенности изготовления р-ров глюкозы в аптеке.
При изготовлении растворов глюкозу берут в большем количестве, чем указано в прописи, с учетом содержания кристаллизационной воды в молекуле глюкозы. Влажность глюкозы может быть 9,8; 10; 10,2; 10.4%.
Дополнительное требование к лекарственному веществу «Глюкоза для инъекций» — апирогенность. Навеска каждой партии синтезируемой глюкозы в виде 5%-ного
раствора должна выдерживать испытание на пирогенность, тест-доза 10 мл на 1 кг массы животного (статья ГФ «Испытание на пирогенность»).
Хранят глюкозу в стерильной, хорошо укупоренной таре.
При изготовлении растворов глюкозы используют стабилизатор Вейбеля. который содержит натрия хлорид и 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.
Состав стабилизатора:
Натрия хлорид (прокаленный).............................................0.26 г
0,1 М раствор кислоты хлористоводородной......................5 мл/л
Удобнее пользоваться заранее свежеприготовленным, проанализированным раствором Вейбеля:
Натрия хлорид (прокаленный).............................................5,2 г
Раствор кислоты хлористоводородной (8,3 %)....................4,4 мл
Вода для инъекций.................................................................1 л
Стабилизатор добавляют в количестве 5 % от объема раствора глюкозы независимо от концентрации. Срок годности стабилизатора 1 сут.
Важно уменьшить содержание кислорода в растворителе, заранее прокипятив воду для инъекций.
Стабилизированные растворы глюкозы имеют очень кислую реакцию среды (рН 3,0 — 4,0), поэтому ее 5%-ный раствор, применяемый в гинекологии для внутриматочных введений, изготовляют без стабилизатора.
Натрия хлорид (Natrii chloridum) — белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса — растворим в трех частях воды. У 0,9%-ного раствора рН 5,0 — 7,0.
Дополнительные требования к лекарственному веществу «Натрия хлорид для инъекций»: с целью разрушения пирогенных веществ порошок слоем не более б —7 см нагревают при 180 °С в открытых стеклянных или фарфоровых емкостях в воздушных стерилизаторах 2 ч; стерильный порошок используют в течение 24 ч.
Кислота хлористоводородная (Acidum hydrochloricum). Для изготовления 1 л раствора кислоты хлористоводородной необходимо взять 4.4 мл кислоты разведенной (8,3%-ной) плотностью 1,038 — 1,039 г/мл и воды для инъекций до соответствующего объема. Обычно к 1 л изготовляемого раствора глюкозы разной концентрации добавляют 5 мл раствора хлористоводородной кислоты 0,1 моль/л (рН 3,0-4.1).