2. Механизмы развития бронхиальной астмы

Основные положения

• Б А - хроническое воспалительное заболевание респираторного трак­та, протекающее с рецидивирующими обострениями.

• Хроническое воспаление дыхательных путей неизменно связано с повреждением и восстановлением бронхиального эпителия, что при­водит к структурным и функциональным изменениям, известным как ремоделирование дыхательных путей.

• В основе рецидивирующих обострений БА лежат воспаление брон­хов, их ремоделирование и нарушенный нейрогенный контроль.

• Основным функциональным нарушением при БА является разви­тие выраженной обструкции бронхов.

• Обструкция бронхов обусловлена нарушением тонуса гладкой мус­кулатуры, а также отеком бронхиальной стенки, эластичностью па­ренхимы и секрецией слизи в просвет бронхов.

• Обострение БА связано с усилением воспаления дыхательных пу­тей и у чувствительных лиц может быть индуцировано респиратор­ной инфекцией, воздействием аллергенов или профессиональных сенсибилизирующих факторов.

• Дыхательная недостаточность при Б А развивается вследствие брон­хиальной обструкции, нарушения вентиляционно-перфузионных соотношений и истощения дыхательной мускулатуры.

С современных позиций, основой патологических изменений при БА является хронический иммунный воспалительный процесс в брон­хиальной стенке, который вызывает развитие бронхиальной обструк­ции, предрасполагая бронхиальное дерево к сужению в ответ на различ­ные стимулы. Воспалительный процесс затрагивает все структуры бронхов: эпителиальный покров, базальную мембрану, связанные с брон­хом лимфатические узлы, сосуды, гладкие мышцы.

Характерными чертами воспаления являются повышенное количе­ство активированных эозинофилов, тучных клеток и Т-лимфоцитов в слизистой бронхиального дерева и его просвете, а также увеличение тол­щины ретикулярного слоя базальной мембраны (субэпителиальный фиброз). Такого рода изменения в различной степени прослеживаются начиная с ранних сроков болезни, независимо от тяжести течения забо­левания. Следовательно, воспаление при БА имеет постоянный харак-

1.9

тер, причем между клиническими проявлениями и морфологическими изменениями практически отсутствует корреляция.

Воспаление дыхательных путей - комплексный процесс, который начинается с повреждения эпителия бронхов, расстройства микроцир­куляции и последующего взаимодействия первичных и вторичных эф-фекторных клеток и их медиаторов - медиаторов воспаления. Воспали­тельный процесс при БА реализуется как IgE-зависимыми, так и IgE-независимыми и Т-лимфоцитзависимыми механизмами. В боль­шинстве случаев астма первично является аллергической болезнью, что обусловливает ее развитие и манифестацию преимущественно через IgE-зависимый механизм. Именно этот механизм играет ведущую роль в па­тогенезе бронхиальной астмы у детей.

В результате попадания аллергена в дыхательные пути ребенка на­чинают синтезироваться аллергенспецифические антитела класса IgE. Наличие этих специфических IgE к определенным аллергенам свиде­тельствует о сенсибилизации к ним организма. Еще сравнительно не­давно обнаруживаемая при аллергических заболеваниях, включая БА, гиперпродукция IgE В-лимфоцитами рассматривалась в основном как следствие недостаточности Т-лимфоцитов-супрессоров, а с учетом вре­мени возникновения после контакта с причинно-значимыми аллерге­нами сами аллергические болезни трактовались как проявление аллер­гии немедленного типа. Эти воззрения на атопию и развивающиеся на ее основе аллергические реакции и заболевания за последнее время пре­терпели существенные изменения.

Согласно современным представлениям, ключевую роль в развитии сенсибилизации организма, проявляемой гиперпродукцией общего и специфических IgE, играет ТН2-субнопуляция СД4+Т-лимфоцитов. Активация этого клона клеток под воздействием аллергенных стимулов и секреция ими интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13 -ведут к повышенному образованию специфических IgE-антител, по­следующей их фиксации на тучных клетках и базофилах. Взаимодей­ствие причинно значимых аллергенов с фиксированными на тучных клетках специфическими IgE приводит к активации тучных клеток и секреции медиаторов и цитокинов, которые в свою очередь способству­ют вовлечению в аллергический процесс других резидентных клеток и клеток крови. Воздействие преформированных медиаторов, прежде все­го гистамина, лежит в основе острой аллергической реакции в бронхах, протекающей по немедленному типу и проявляющейся синдромом брон­хиальной обструкции (ранняя фаза аллергического ответа).

Одновременно идет развитие аллергического воспаления, являюще­гося следствием воздействия генерируемых ТН2-лимфоцитами ряда

цитокинов, таких как ИЛ-3, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). В развитии воспаления слизистой оболочки бронхов у больных БА участвуют фиксированные (резидентные) клетки легких: тучные клетки, макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки. Через IgE-опосредуемый механизм эти клетки изолированно или в кооперации принимают участие в развитии воспа­ления дыхательных путей.

В зависимости от содержащихся в тучных клетках энзимов выделя­ют две их разновидности. Первый тип тучных тсиеток содержит трипта-зу, находится в слизистой оболочке бронхов. После аллергенной и не­специфической стимуляции указанный тип клеток у больных БА высвобождает гистамин, PGD2, триитазу, которые могут индуцировать развитие гиперреактивности бронхов. Другой тип тучных клеток ха­рактеризуется наличием высокоаффинных рецепторов к IgE. Взаимо­действие между причинно-значимыми аллергенами и специфическими IgE, связанными с рецепторами тучных клеток, вызывает дегрануляцию последних и высвобождение медиаторов и цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ту­мор некротизирующий фактор - TNFa), опосредующих развитие вос­паления дыхательных путей.

Альвеолярные макрофаги, сскретирующие ИЛ-6, TNFa, GM-CSF, имеют существенное значение в инициировании и регулировании вос­палительных реакций. Выделяемые активированными альвеолярными макрофагами лейкотриен В4 (LTB4) и фактор активации тромбоцитов (ФАТ) обладают свойствами хемоаттрактантов для эозинофилов и участвуют в их активации, проявляющейся увеличением синтеза липид-ных медиаторов (LTC4, LTD4, LTE4, ФАТ, тромбоксаны) и цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, TNFa, GM-CSF).

У больных БА отмечается инфильтрация бронхов лимфоцитами, их количество увеличивается и в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, при этом наблюдается изменение соотношения СД4+ и СД8+ Т-лимфо-цитов. СД4+ Т-лимфоциты, как указывалось выше, являются основным продуцентом ряда цитокинов, поддерживающих хроническое аллерги­ческое воспаление.

Возникнув, аллергическое воспаление в значительной мере опреде­ляет рецидивирующее и хроническое течение практически всех аллер­гических болезней: аллергического ринита, атопического дерматита, хронической крапивницы, БА. В последующем воспаление поддержи­вается выработкой цитокинов и другими клетками - фибробластами, эпителиальными и эндотелиальными клетками.

Таким образом, можно сделать вывод, что аллерген изначально «за­пускает» первичные эффекторные клетки (к ним относят тучные клет-

20

21

ки, макрофаги и эпителиальные клетки бронхов), которые высвобож­дают свои медиаторы воспаления (ранняя фаза). Последние вовлекают в процесс другие классы клеток (вторичные эффекторные), к которым относятся эозинофилы, Т-лимфоциты, нейтрофилы (поздняя фаза). Следовательно, аллергические реакции при бронхиальной астме проте­кают в виде двух фаз - ранней и поздтгей.

Ранняя фаза наступает уже спустя несколько минут после контакта с аллергеном и обуславливает острые клинические симптомы астмы. Главными эффекторными клетками в этом процессе являются тучные и базофилы, а главным медиатором - гистамин, приводящий к первич­ному спазму гладкой мускулатуры бронхов, усилению продукции сли­зи и повышенной сосудистой проницаемости. В процессе дегрануляции тучных клеток, помимо гистамина, синтезируются и другие биологи­чески активные вещества — оксид азота, серотонин, простагландины и лейкотриены, вызывающие бронхоспазм, образование слизистых «про­бок» и хемотоксические факторы, активно привлекающие в ткани брон­хов эозинофилы.

Через 3-4 ч возникает реакция поздней фазы, более сложная, с кото­рой связано формирование хронического аллергического воспаления, прогрессирование симптомов астмы и их длительность. В этой фазе осо­бенно активизируются эозинофилы. Они выделяют высокотоксичный катионный белок, основной эозинофильный нейротоксин и эозинофиль-ную пероксидазу. Эти медиаторы ведут к десквамации эпителия брон­хов, к повреждению более глубоких тканей слизистой и других органов. Указанные изменения лежат в основе не только бронхиальной астмы и бронхиальной гиперреактивности, но и эозинофильной пневмонии.

Итак, высвобождаемые в процессе воспаления медиаторы влияют на тонус бронхов, действуют на афферентные нервные окончания, на проницаемость сосудистой стенки, бронхиальные железы, эпителиаль­ные и эндотелиальные клетки, вызывая бронхоспазм, отек, гиперсекре­цию, выход жидкости за пределы сосудистого русла.

Выброс медиаторов во многом зависит от внутриклеточного обме­на кальция, который усиленно поступает в клетку из-за открытия Са²~ каналов и мобилизуется из внутриклеточных депо. Считается, что ионы Са²⁺ способствуют выбросу медиаторов из активизированных тучных клеток и участвуют в синтезе этих медиаторов. В результате такого ком­плексного воздействия воспаления на бронхиальное дерево формиру­ются гиперреактивность и бронхиальная обструкция - два основных проявления нарушения легочной функции при астме.

Гиперреактивность бронхиального дерева может вызываться различ­ными механизмами, однако при этом воспаление дыхательных путей

является ключевым фактором. Определенную роль играет и повышен­ная активность парасимпатического звена нервной системы. Система иннервации дыхательных путей весьма сложна и представлена не толь­ко холинергическими и адренергическими механизмами. Обнаружена и распространенная сеть волокон неадренергической нехолинергической (НАНХ) системы, выделяющей нейропептиды как провоспалительно-го (субстанция Р), так и противовоспалительного, бронхолитического характера (вазоактивный интестинальный пептид). Нейропептиды име­ют отношение к развитию большинства характерных признаков обостре­ния Б А, включая гиперсекрецию слизи, сокращение гладких мышц, про-потевание плазмы, активацию воспалительных клеток.

Бронхиальная обструкция обусловлена четырьмя механизмами:

1. острой бронхоконсгрикцией,

2. отеком бронхиальной стенки,

3. формированием вязкого секрета с образованием слизистых пробок,

4. перестройкой бронхиального дерева (необратимая обструкция).

22