19. Влияние ионизации на всасывание и выведение лекарств.
В плазме крови, в тканевой жидкости, в клетках различных органов и тканей в физиологических условиях поддерживается pH 7,3-7,4 (кроме желудка, кишечника, мочи, патологически измененных тканей). рН среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований.
Если лекарственное вещество при значениях рН, свойственных средам организма, находится, главным образом, в неионизированном виде, оно лучше растворимо в липидах, чем в воде, и хорошо проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водорастворимостью.
С элиминацией лекарств аналогично. Если ЛВ гидрофобное, то оно в таком виде не может быть выведено через почки, так как подвергается почти полной реабсорбции. Такое вещество выводится через почки только после перехода в гидрофильную форму (в результате биотрансформации в печени).
20. Уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха, принципы управления переносом ионогенных веществ.
См. в. 18, 19.
Принципы управления переносом ионогенных веществ:
1) изменить рН окружающей лекарство среды таким образом, чтобы наибольшая его часть была неионизированна ().
2) покрыть лекарство оболочкой, растворяющейся лишь при определенной рН окружающей среды, при которой данное ЛС будет неионизированно.
21. Всасывание слабых кислот и оснований в желудке и кишечнике. Возможности управления скоростью всасывания.
См. в. 18-20.
рН желудка около 1,5; рН тонкого кишечника около 5,5.
22. Концентрация лекарственного вещества в плазме крови как главный параметр для управления фармакотерапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основе этого постулата.
Основной постулат (догма) фармакокинетики: концентрация ЛВ в плазме крови детерминирует (количественно определяет) фармакологический эффект.
В большинстве случаев скорость всасывания, распределения, метаболизма и экскреции ЛС пропорциональна их концентрации в плазме крови (подчиняется закону действующих масс), поэтому зная ее возможно:
1) определить период полуэлиминации (для ЛС с кинетикой первого порядка)
2) объяснить длительность некоторых токсических эффектов ЛС (для ЛС в высоких дозах с кинетикой насыщения)
3) рассчитать загрузочную и поддерживающие дозы ЛС, необходимые для обеспечения адекватного терапевтического действия
23. Биодоступность лекарств: сущность, детерминанты, зависимость от пресистемной элиминации и качества лекарственной формы.
Биодоступность (F)
– полнота и скорость всасывания при
внеситемных путях введения.
≤ 1, где AUC – площадь под
фармакокинетической кривой. Биодоступность
отражает количество неизмененного
вещества, которое достигло системного
кровотока, относительно исходной дозы
препарата.
Детерминанты биодоступности:
1) скорость всасывания
2) полнота всасывания - недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т.д.
3) пресистемная элиминация – биотрансформация в печени (в основном)
При высокой пресистемной элиминации биодоступность ЛС низкая (нитроглицерин при энтеральном введении). Биодоступность определяется и качеством лекарственной формы, например, использование сублингвальных таблеток и ректальных суппозиториев помогает ЛС избежать пресистемной элиминации.
Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% - низкой.