58. Физико-химические и химические механизмы действия фармакологических веществ. Принцип Фергюссона. Значение нековалентных и ковалентных взаимодействий в эффекте лекарств.
Механизмы действия фармакологических веществ:
а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.
Основные фармакологические эффекты:
Наркотическое действие
Раздражающее действие
Мембранолитический эффект.
Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты,
Механизм действия – обратимое деструктуирование мембран.
б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.
Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:
Слабые (обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).
Ковалентные связи (алкилирование).
Молекулярные мишени: любые метаболические процессы и любые биомолекулы
Принцип Фергюссона: E=R*C/Cs (или P/Ps). Этому принципу следуют детерминанты активности (растворимость в липидной биофазе).
Значение нековалентных взаимодействий ЛС: действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества.
Значение ковалентных взаимодействий ЛС: действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.
59. Концепция рецепторов в фармакологии: молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств. Типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники, участвующие в реализации действия лекарств.
Концепция рецепторов в фармакологии:
1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС
2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС
3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов
Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.
Молекулярная природа рецепторов:
1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов)
2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na+, K+ АТФаза)
3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность)
4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты
Сигнальные механизмы действия лекарств:
1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.
2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.
3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.
4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.
Типы трансмембранной сигнализации:
а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью
б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком
в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)
Вторичные посредники: цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.
60. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Модель Кларка-Ариенса и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.
Модель Кларка-Ариенса:
1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.
2. Все рецепторы для данного L – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).
3. Эффект прямопорционален числу занятых рецепторов.
4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.
R + L ↔ RL → эффект, где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность
Kd Ke
Общий вид зависимости концентрация-эффект в:
Нормальных координатах
|
Логнормальных координатах
В диапазоне EC16-EC84 формирующийся эффект прямо пропорционален log дозы ЛС |
Emax – максимальный эффект системы на фармакологическое действие.
EC50 (ED50) – 50% эффективная концентрация, вызывающий эффект, равный половине максимального
Параболическая зависимость концентрация – эффективность соответствует закону убывания отклика. Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа.