11. Перенос лекарств через водные пространства биологических барьеров. Механизмы, детерминанты и ограничения. Механизмы:
1. Эпителиальные покровы (слизистые ЖКТ, полости рта и др.) – диффузия только для очень малых молекул (метанол, ионы лития и т.д.)
2. Капилляры (кроме мозговых) – фильтрация и диффузия веществ с молекулярной массой до 20-30 тыс. Да.
3. Капилляры мозга – в основном не имеют водных пор, за исключением областей гипофиза, эпифиза, зоны IV желудочка, хориоидного сплетения, медианного возвышения.
4. Плацента – не имеет водных пор (хотя вопрос спорный).
5. Связывание ЛС с белками крови препятствует их выходу из кровяного русла.
Детерминанты переноса лс через водные пространства:
а) физико-химические свойства вещества (растворимость в воде и липидах, ионизация, поляризуемость)
б) структура барьеров
в) кровоток
12. Перенос лекарств в системе межуточная ткань - кровяное русло. Механизмы, детерминанты и ограничения переноса. Свободная и связанная фракция вещества в плазме крови, влияние на действие, перенос, элиминацию.
Препараты циркулируют в плазме в двух фракциях:
а) свободной – только эта форма фармакологически активна
б) связанной с плазменным белком или другим составными частями крови (эритроцитами):
1) величина связывания с белками плазмы для разных веществ является переменной и может варьировать от 0 % до 99 % предела
2) только свободные ЛВ проникают через стенки капилляров; высокая степень связывания с белками плазмы может отодвигать наступление эффекта или продлевать продолжительность действия
3) некоторые плазменные белки связывают много различных препаратов, в то время как другие белки агрегируют только один или ограниченное число (альбумин сыворотки связывает кислые препараты, α1-гликопротеин и липопротеины – основные).
Последствия связывания с белками плазмы:
а. Уменьшение связывания с белками плазмы приводит к:
— улучшению проникновения ЛВ из плазмы в ткани
— улучшению фильтрации и почечной экскреции ЛВ
— метаболизму (в т.ч. печенью) ЛВ
б. Возникновение токсических эффектов (конкуренция разных ЛС за связывание с белками плазмы вытеснение одного ЛС другим высокий уровень ЛС в плазме токсические эффекты).
Свободная и связанная фракция находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС быстро (порядка мс) переходят из одной фракции в другую.
13. Перенос лекарств через липидные барьеры. Механизмы и детерминанты переноса.
Основной механизм переноса через клеточные мембраны – диффузия в липидах.
Движущая сила диффузии в липидах – броуновское движение.
Основные условия для осуществления диффузии в липидах:
а) градиент концентрации
б) растворимость в липидах (гидрофобность, неполярность – определяется коэффициентом распределения «масло/вода»).
Детерминанта переноса: очень низкая растворимость вещества в воде (препятствует проникновению в водную фазу).
Легко диффундируют неполярные соединения (АН, В), трудно – ионы (А-, ВН+).
14. Закон диффузии Фика.
Описывает пассивный перенос молекул по концентрационному градиенту:
С1 – более высокая концентрация, С2 – более низкая концентрация
Площадь – площадь, через которую осуществляется диффузия
Коэффициент_проницаемости – мера подвижности молекул лекарства в среде, где происходит диффузия.
Толщина – длина пути, по которому идет диффузия.
В случае липидной диффузии главный показатель подвижности ЛВ - коэффициент распределения «масло/вода», так как он определяет, как легко лекарство проникает через липидные мембраны из водной среды.