Патогенез лейкозов

Современная теория опухолей - мутационно-клоновая. Согласно которой патогенный фактор воздействует на клетки предшественнниики. Воздействие фактора активирует онкогены и инактивирует гены-супрессоры (антионкогены).

1. Стадия опухолевой трансформации. Клетки-мишени СКК II или III классов. Клетка приобретает свойства иммортализованности (т.е. бессмертности).

Клинические проявления: - нет.

2. Клоновая стадия. Характерно: беспредельный рост, избыточная пролиферация клеток в костном мозге.

Клинические проявления: - нет.

3. Стадия атипичного кроветворения. Проявляется распространением, инфильтрацией опухолевого клона на весь костный мозг. Происходит механическое вытеснение нормальных гемопоэтических клеток опухолевыми и направленное цитотоксическое действие.

Клинические проявления: случайное обнаружение изменений в крови симптомов панцитопении: анемический синдром, геморрагический синдром и/или инфекционный синдром.

Картина крови: прогрессирующая панцитопения, снижение числа эритроцитов и тромбоцитов, снижение зрелых лейкоцитов. Анемия нормо- или гипохромная, нормоцитарная или с тенденцией с микроцитозу. Анизоцитоз и пойкилоцитоз. Могут встречаться нормобласты.

4. Стадия метастазов. Появляются экстрамедуллярные (внекостномозговые) очаги кроветворения – в лимфоузлах, селезенке и др. Характерно увеличение размеров этих органов и возникновение их дисфункций. Клетки все еще одинаковы по генотипу и фенотипу – моноклоновые.

Клинические проявления: метастатический (гиперпластический) синдром, интоксикационный синдром.

Картина крови: бласты, зрелых лейкоцитов мало, отсутствуют промежуточные формы (лейкемическое зияние - hiatus leucaemicus).

5. Поликлоновая стадия. Лейкозные клетки имеют генетическую нестабильность - опухолевая прогрессия (озлокачествление).

Клинические проявления:

Картина крови: бласты, зрелых лейкоцитов мало, отсутствуют промежуточные формы (лейкемическое зияние - hiatus leucaemicus).

Острый лейкоз

ОЛ – опухоль, исходящая из клеток костного мозга, с полной утратой способности кроветворных клеток к дифференцировке. Наблюдается блок дифференцировки на определенном уровне созревания (IV класс).

Характеризуются высокой скоростью развития опухолевого процесса, при отсутствии необходимого лечения быстро приводит к гибели больного.

Картина крови. Общее количество лейкоцитов в периферической крови может быть нормальным, пониженным, повышенным. У 10 % больных ОЛ наблюдается гиперлейкоцитоз (более 50·10⁹/л) с бластозом:

Клеток IV класса не менее 15 %.

Клетки V класса отсутствуют - лейкемическое зияние.

Количество клеток VI класса существенно снижается (нейтропения, лимфопения).

К оличество зрелых клеток снижается - панцитопения (анемия, тромбоцитопения).

Критериями диагностики ОЛ являются содержание бластных клеток и лекоцитов в периферической крови, в зависимости от чего ОЛ подразделяются на три вида (табл. 25).

Таблица 25

Критерии лабораторной диагностики острых лейкозов (Н.В. Рязанцева, 2008)

Вид острого лейкоза	Периферическая кровь
	Бластные клетки	Лейкоциты
Алейкемический	Отсутствуют	Ниже нормы
Сублейкемический	3-5%	6-60·109/л
Лейкемический	Основная масса клеток крови	Более 60·109/л

Стадии ОЛ:

1. Начальная стадия (первичная атака заболевания): медленно появляющиеся слабость, недомогание, бледность кожных покровов и слизистых петехии, носовые кровотечения (табл. 26).

Но у части больных начало заболевания может быть острое в виде некротических ангин, гриппа. В более тяжелых случаях пневмонии, стоматиты, гингивит вплоть до развития септических осложнений (вследствие нейтропении, лимфопении).

Таблица 26

Основные синдромы и симптомы лейкозов

Синдром	Патогенетический фактор	Клинические проявления
Анемический	Угнетение эритропоэза. Гемолиз эритроцитов. Токсическое воздействие продуктов распада.	Симптомы гипоксии.
Геморрагический	Снижение тромбоцитопоэза, возникновение тромбоцитопений и тромбоцитопатий.	Кровотечения из носа, десен, кишечника.
Интоксикационный	Увеличение токсических продуктов распада лейкозных и нормальных гемопоэтических клеток.	Лихорадка, ночной пот, слабость.
Инфекционный	Недостаточность фагоцитарной активности нейтрофилов, лимфоцитов.	Частые воспалительные заболевания.
Метастатический (гиперпластический)	Появление в различных органах экстрамедуллярных очагов кроветворения.	Увеличение лимфоузлов (плотные, безболезненные), гепатоспленомегалия, Появление лейкемид (уплотнения) кожи; нарушения функций ЦНС (лейкемический менингит, парезы, параличи, боли в костях, позвоночнике). Гиперплазия десен – гингивиты, стоматиты. Нарушение микроциркуляции.
Болевой синдром	Связан с лейкозной инфильтрацией.	Боли в костях, позвоночнике. Гиперпластический синдром. Симптомы интоксикации.

2. Развернутая стадия – складывается из чередования ремиссий (исчезновение проявлений патологического процесса под влиянием цитостатической терапии) и рецидивов (состояний, когда имеется возврат активной стадии заболевания после ремиссии, см. табл. 27):

Таблица 27

Течение развернутой стадии острого лейкоза

Ремиссия		Рецидив
Полная	Неполная
Нормализация клинической симптоматики, картины крови и костного мозга Продолжительность не менее 1 месяца	Нормализация клинических показателей, гемограммы В пунктате костного мозга не более 20% бластов	Появление клинической симптоматики, характерной для начального периода заболевания Выраженные интенсивность и скорость развития

Клинико-лабораторными критериями полной ремиссии являются:

• В костном мозге не более 5% бластов, не более 30% лимфоцитов.

• В периферической крови: бластов нет, гранулоцитов не более 1,5·10⁹/л, тромбоцитов не менее 100·10⁹/л, гемоглобина более 100г/л.

• Исчезновение патологических симптомов.

• Отсутствие жалоб.

3. Терминальная стадия - это завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения и резистентности к цитостатической терапии. При назначении антилейкозных средств быстро развивается панцитопения. Причиной гибели пациентов могут быть различные гнойно-септические осложнения (перитонит, пневмония, сепсис), тяжелый геморрагический синдром (кровотечение, ДВС-синдром, кровоизлияние в головной мозг).

Может быть выздоровление – это состояние полной ремиссии, сохраняющаюся 5 и более лет.

Хронические лейкозы (ХЛ) – опухоль, исходящая из клеток костного мозга, с частичной задержкой способности кроветворных клеток к дифференцировке (табл. 28). Субстрат опухоли при ХЛ составляют клетки различной степени зрелости (бластные, созревающие и зрелые).

Таблица 28

Течение хронического лейкоза

Стадии	Развернутая (моноклоновая)	Терминальная (поликлоновая)
Течение	Длительное, компенсированное.	Развивается «бластный криз», лейкемические инфильтраты в различных тканях и органах, высокая вероятность летального исхода.
Периферическая кровь и костный мозг	Промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, эозинофильно-базофильная ассоциация	Значительное количество бластных клеток. Лейкемическое зияние. Прогрессирующая цитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения)
Лечение	В режиме монохимиотерапии.	Полихимиотерапия.
Течение	Годы	3-6 мес

Картина крови: при ХЛ в крови имеются клетки разной степени зрелости, поэтому при ХЛ течение по сравнению с ОЛ более длительное и доброкачественное:

Клеток IV класса менее 15 %.

Повышенное количество клеток V класса (повышаются палочкоядерные нейтрофилы, появляются метамиелоциты, миелоциты, промиелоциты, пролимфоциты, промоноциты).

Клеток VI класса меньше, чем в норме, но больше, чем при ОЛ.

Анемия разной степени выраженности, тромбоцитопения, тромбоцитопатия.

Таблица 29

Особенности разных видов хронических лейкозов

Стадии	Характеристика ХЛЛ	Характеристика ХМЛ
Начальная	Лейкоциты – в норме или повышены, абсолютный лимфоцитоз, эритроциты – в норме, тромбоциты – в норме.	Лейкоциты – в норме или повышены, увеличение эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация)
Развернутая	Нарастает лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз, снижены сегментоядерные нейтрофилы, лимфобластоз, пролимфоциты, нормохромная анемия, тромбоцитопения, тени Боткина-Гумпрехта, голые ядра лимфоцитов, двуядерные лимфоциты (формы Риддера).	Лейкоцитоз, много промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных, лимфопения , снижение сегментоядерных нейтрофилов, анемия, тромбоцитоз, может быть тромбоцитопения, лейкемическое зияние характерно для кризов.

Для распознавания клеток миелобластной и лимфобластной природы используется изучение морфологических особенностей строения клеток, применяются гистохимические методы исследования: (табл. 30):.

Таблица 30

Цитохимическая характеристика различных форм острого лейкоза (Воробьев А.И., Лорие Ю.И., 1977)

Форма лейкоза	Пероксидаза	Реакция с суданом черным (на липиды)	Кислая фосфатаза	PAS-реакции (на гликоген)	α-Нафтил эстераза	Хлорацетат эстера за	Кислые сульфатированные мукополисахариды
Лимфо- бластный	--	--	+/-	+, в виде глыбок	--	--	--
Миело- бластный	++	++	+	+, диффузно и в виде гранул	+	++	+/-
Моно- бластный	+/-	+/-	++	+/-, диффузно-грануляр- ная	++, подавля- ется NaF	+/-	--
Миело- моно- бластный	++, не во всех клетках	+/-	+/-	+, диффузная	+/-, подавляя ется NaF	+/-	--
Промиелоцитарный	+++	++	+	+++, диффузно грануляр- ная	+/-	+++	+++
Эритро- миелоз	Реакции зависят от природы бластных клеток (миелобластов, недиффериенцируемых бластов и эритробластов)			+/- в эритро- кариоци-тах, диффузно или в виде гранул	+/- в эритро- кариоци- тах	--	--
Недиф- ференци- руемый	--	--	--	--	--	--	--

Примечание: – нет, +/- в отдельных клетках, + есть, ++ высокая, +++ очень высокая

Таблица 31

Алгоритм диагностики лейкозов

1. Клиническое обследование.	Жалобы Хронические заболевания Характер питания Перенесенные инфекции
2. Осмотр пациента	Осмотр кожи и слизистых Увеличение лимфоузлов, печени и/или селезенки
3. Лабораторное исследование
а). общий анализ крови	Количество гемоглобина в единице объема Количество эритроцитов в единице объема Количество лейкоцитов в единице объема Подсчет лейкоцитарной формулы Подсчет тромбоцитов Морфология лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов
б). специальное исследование	Общий анализ мочи Кал на яйца глистов Биохимическое исследование крови Иммунологическое исследование крови ПЦР и ИФА диагностика возбудителей
в). специальное исследование костного мозга	Подсчет клеток Определение показателей миелограммы Цитохимический анализ бластных клеток

Вопросы для самостоятельной работы студентов при подготовке к занятию.

1. Определить понятие «лейкоз».

2. Какие признаки опухолевой природ Вам известны?

3. Классифицировать лейкозы по распространенности патологического процесса, степени зрелости и виду лейкозных клеток.

4. Определить виды лейкозов по выраженности опухолевой прогрессии.

5. Описать морфологические признаки лейкозов в периферической крови.

6. Назвать современные теории происхождения лейкозов.

7. Охарактеризовать особенности кроветворения и периферической крови при лейкозах.

8. Сравните особенности кроветворения и периферическую кровь при хроническом миелолейкозе и лейкемоидной реакции миелоидного типа.

9. Назвать Клинические синдромы лейкозов, их проявления и патогенез.

10. Опииште лабораторные признаки «острого лейкоза».

11. Что понимается под термином хронический лейкоз?

12. Перечислить стадии клинического течения хронического лейкоза.

13. Охарактеризовать цитохимические реакции бластных клеток при миело- и лимфобластном лейкозах.

14. Объяснить механизмы развития анемии при остром и хроническом лейкозах.