Радиобиология с основами радиоэкологии

эндотелия капилляров, могут значительно увеличивать радиочувствительность его клеток. Односторонняя нефректомия, частичная гепатэктомия, стимулируя деятельность соответственно остающегося почечного эпителия, печеночных долек, также повышают радиочувствительность их клеток. В значительной степени могут увеличивать радиочувствительность половых клеток различные факторы, активирующие их деятельность, вызывающие гиперсекрецию половых гормонов эстрогенов и тестостеронов.

7.8. Тканевая радиочувствительность

Радиочувствительность тканей обычно отражает радиочувствительность составляющих их клеток. Это положение иллюстрируется, как правило, прямой зависимостью между высокой радиочувствительностью кроветворных клеток и высокой поражаемостью всей системы крови. Поэтому вопросы тканевой радиочувствительности очень часто специально не анализируются, а обсуждаются вместе с вопросами чувствительности к ионизирующей радиации соответствующих клеток. Однако, как свидетельствуют некоторые довольно убедительные данные, радиочувствительность клеток и тканей иногда не совпадает.

Так, при относительно высокой радиоустойчивости клеток крипт и ворсинок, обусловленной их способностью к репарации, эпителий желудка и кишок, особенно тонкого кишечника, является одной из наиболее радиочувствительных тканей. Именно его радиационное поражение ответственно за желудоч- но-кишечный, или гастроинтестинальный синдром, который во многих случаях является основной причиной развития тяжелых повреждений организма и его гибели.

В то же время хотя гепатоциты являются довольно уязвимыми к действию радиации, печень, как орган, считается довольно радиоустойчивой. Это обусловлено тем, что благодаря высоким репопуляционным и регенерационным свойствам, большим резервным возможностям, печень способна поддерживать нормальное функционирование в условиях глубокого радиационного повреждения.

Приведенные факты свидетельствуют о том, что в радиоустойчивости отдельных тканей, т.е. способности к поддержанию выполнения ими определенных функций в условиях радиационной нагрузки, или радиационного повреждения, важную роль играет не только радиоустойчивость составляющих их клеток, но и характер определенных межклеточных и, возможно, межпопуляционных (имеются в виду клеточные популяции) взаимодействий.

212Радиобиология с основами радиоэкологии

7.9.Критические ткани и органы

Вмногоклеточном организме имеется огромное количество различных типов клеток, образующих разнообразие всевозможных в морфологическом и функциональном отношении тканей. Одни из них, в первую очередь образовательные, такие как кроветворная ткань животных, меристемы растений, обладают необычайно высокой радиочувствительностью. Другие – дифференцированные высоко специализированные ткани, составляющие основную массу организма, обладают в десятки раз более высокой радиоустойчивостью. Однако совершенно очевидно, что именно повреждение и гибель образовательных тканей приведет к различной степени поражениям и гибели всего организма. Следовательно, сравнительно небольшое количество клеток, образующих определенные ткани и органы, которые по массе составляют доли процента у млекопитающих и лишь на ранних стадиях развития могут достигать нескольких процентов у высших растений, определяют участь организма при радиационном поражении.

Всвязи с высокой чувствительностью к ионизирующим излучениям постоянно обновляющихся тканей и их роли в развитии процессов радиационного поражения многие из них получили название критических органов.

Критические органы – это такие жизненно важные ор­ ганы (ткани, системы организма), радиационное поврежде­ ние которых ответственно за повреждение всего организма и его выживаемость. Критические органы первыми выходят из

строя при радиационном поражении, обусловливая последующую участь всего организма. Именно поэтому радиоустойчивость организма, оцениваемая по способности к выполнению основных его физиологических функций (рост, развитие, репродуктивные свойства) определяется, главным образом, способностью к функционированию его критических тканей.

Понятие о критических органах впервые сложилось в радиобиологии животных, и к ним относят такие постоянно обновляющиеся ткани и органы, как кроветворные, в том числе костный мозг, эпителий желудочно-кишечного тракта, эндотелий сосудов и других органов, хрусталик глаза, половые железы и некоторые другие. Именно они являются самыми радиочувствительными тканями и органами животных, ответственными за исход последствий, возникающих при различных формах радиационного поражения. Их повреждение приводит к развитию костно-мозгового, желудочно-кишечного и других синдромов, обусловливающих лучевую болезнь и гибель организма.

У высших растений к критическим относят меристемы, радиационное повреждение клеток которых приводит к их пора-

жению и гибели. По аналогии с животными к критическим органам растений следует отнести и их генеративные органы, которые также обладают высокой радиочувствительностью.

При очень высоких дозах облучения, во много раз превосходящих летальные, гибель теплокровных животных может происходить практически тотчас после и даже во время облучения. Эта форма гибели, получившая название «гибель, или смерть под лучом», обусловлена не столько гибелью клеток, сколько массовыми радиационно-химическими повреждениями макромолекул и структур клетки, мгновенно приводящим к глубоким и необратимым поражениям различных систем метаболизма. Данную форму гибели называют еще «молекулярной гибелью».

При меньших дозах, порядка полулетальных, гибель организмов определяется именно состоянием критических тканей и органов, кинетикой их клеточного опустошения и восстановления – процессов, развитие которых в зависимости от вида животного и растения продолжается, как правило, в течение нескольких недель. У многих млекопитающих при ЛД50 участь животных выявляется к 30-му дню после облучения. У растений этот период может быть значительно большим.

7.10. Особенности поражения клеток и тканей под влиянием инкорпорированных радионуклидов

Самой главной особенностью радиационного поражения клеток и тканей инкорпорированными радионуклидами является увеличение опасности воздействия α- и β-излучателей, которые ввиду низкой проникающей способности не представляют опасности или мало эффективны для клеток внутренних тканей организма при внешнем облучении, но становятся сильнейшими источниками облучения при попадании внутрь. Особенно это касается нуклидов – источников α-излучения: урана, плутония, америция, кюрия и других, которые обладая высокой относительной биологической эффективностью, могут вызывать тяжелые радиационные повреждения. Так, проходя через ЖКТ животных, они вызывают поражение постоянно делящихся клеток эпителия, при всасывании в кровь – эндотелия сосудов, при накоплении в скелете – клеток костного мозга.

Второй важной особенностью, определяющей опасность инкорпорированных радионуклидов, непосредственно связанной с первой, является способность некоторых из них избирательно накапливаться в отдельных органах и тканях, создавая локальные очаги очень высоких доз облучения. Классический пример – накопление радиоактивных изотопов йода в щитовидной железе. До половины всего йода, в том числе и радиоактивного, попадающего в организм позвоночных животных,

концентрируется в этом органе, составляющем всего несколько сотых процента его массы. Это обусловлено специфичностью элемента, необходимого для синтеза уникальных йодсодержащих гормонов тироксина и трийодтиронина, принимающих участие в регуляции процессов роста, развития и дифференцировки тканей.

Накопление радионуклида в том или ином органе может определяться не обязательно лишь химическими, физико-хи- мическими или биохимическими свойствами, но и свойствами его аналогов. Так, стронций, сам по себе по-видимому не играющий какой-либо роли в обмене веществ, в больших количествах откладывается в скелете вместе с кальцием. И это не является особенностью лишь данного радионуклида – вместе с кальцием в костях накапливаются в определенных, как и стронций, очень небольших количествах тоже совершенно не нужные в функциональном отношении его аналоги: бериллий, барий, радиоактивный радий, многие актиноиды. Минерализуясь в кости в виде кристаллов сульфатов и карбонатов, перечисленные элементы практически не выводятся из организма. Их нерадиоактивные изотопы, очевидно, совершенно безопасны. Но радиоактивные изотопы и радиоактивные элементы, контактируя непосредственно с постоянно делящимися клетками костного мозга, обусловливают костно-мозговой радиационный синдром.

Огромную роль играют различные свойства радиоактивного вещества, в составе которого радионуклид попадает в организм. Классический пример – тритий (3Н). Это низкоэнергетический, или мягкий β-излучатель. Максимальный и средний пробег его частиц в воздухе составляет соответственно около 6 и 1 мм, в воде и биологической ткани – приблизительно 6 и 1 мкм. При внешнем облучении он не представляет какойлибо опасности и отнесен к радионуклидам четвертой, самой малотоксичной группы. При разовом попадании в организм в составе воды тритий равномерно распределяется в теле, затем замещается обычной водой и довольно быстро и практически полностью выводится с мочой и потом (средний период полувыведения – 10 сут.). Но при инкорпорации в составе различных органических и неорганических соединений, синтезируемых для научных исследований, он может избирательно накапливаться как в определенных тканях, так и конкретных клетках и клеточных структурах. Так, меченый тритием тимидин (3Н-тимидин) – специфический предшественник тимина, как и другие нуклеозиды и пиримидиновые основания, входящие в состав нуклеиновых кислот, и различные нуклеотиды могут включаться непосредственно в ядерные структуры (рис. 7.8), в том числе и в молекулу ДНК, приводя к ее радиационному поражению.

Рис. 7.8. Микрорадиоавтограф ткани­ , иллюстрирующий включе­ ние­ 3Н-тимидина (черные точки) в клеточные ядра.

В целом же, в зависимости от полученной поглощенной дозы, определяющейся фи­ зико-химическими и химическими характеристиками ра­ дионуклидов, биохимически­

ми свойствами радиоактивных веществ, обусловливающих особенности их поведения в организме, количеством (радиоактивностью) и временем нахождения радионуклидов в организме, органе, ткани, клетке, наблюдаются те же самые типы повреждения клеток, что и при равноценных поглощенных дозах внешнего облучения.

Контрольные вопросы к главе 7

1.Закон (правило) Бергонье и Трибондо.

2.Нарушение систем клеточного обновления организма при облучении.

3.Стволовые клетки.

4.Особенности кинетики размножения клеток при облучении.

5.Гетерогенность клеточных популяций.

6.Радиочувствительность клеток в различные фазы цикла деления.

7.Радиочувствительность покоящихся клеток.

8.Пролиферативная и интерфазная формы гибели клеток.

9.Причины пролиферативной гибели клеток.

10.Природа аберраций хромосом.

11.Причины интерфазной гибели клеток.

12.Характерные зависимости доза–эффект для облучаемых популяций клеток.

13.Определение доз D0 и D37.

14.Группы клеток млекопитающих в зависимости от радиочувствительности.

15.Критические органы животных и растений.

16.Специфика поражения клеток излучениями инкорпорированных радионуклидов.

8. ДЕЙСТВИЕ МАЛЫХ ДОЗ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ НА ЖИВЫЕ ОРГАНИЗМЫ

Понятие малых доз ионизирующего излучения. Микродозиметрическая теория «малых доз» радиации. Особенности действия малых доз ионизирующей радиации. Гипотезы механизма действия малых доз на живые объекты. Радиационный гормезис. Возможные механизмы радиационного гормезиса. Способы практического использования малых доз облучения. Стохастические эффекты малых доз ионизирующего излучения. Радиационный канцерогенез при облучении в малых дозах. Оценка риска. Генетические и биохимические последствия при облучении в малых дозах.

Влияние так называемых малых доз ионизирующей радиации на биологические системы является важной проблемой радиобиологии, которая на сегодня еще до конца не изучена и не решена. Ее актуальность и практическое значение обусловлены тем, что такое облучение получает все больший контингент людей, а также представители биоты. Развитие ядерной энергетики, увеличение объема использования радиоактивных материалов в разных отраслях техники, радиационные аварии в различных частях мира неизменно сопровождаются повышением доз излучения. До сих пор в оценке биологических эффектов малых доз радиации и их влияния на здоровье человека отсутствует единая точка зрения, существуют противоположные представления – от их положительного влияния до повышенной опасности по сравнению с более высокими дозами.

8.1. Понятие малых доз ионизирующего излучения

Какие дозы радиации считаются малыми? Известно, что радиочувствительность различных живых организмов колеб­ лется в чрезвычайно широком диапазоне. То, что можно считать малой дозой для некоторых видов животных и растений, для млекопитающих и человека может оказаться смертельной. Радиобиология обладает весьма солидным багажом знаний о действии на биомакромолекулы, клетки, организмы высоких доз ионизирующего излучения, но имеет еще мало данных, теоретических представлений о влиянии малых доз ионизирующей радиации на окружающий нас мир живой природы.

С открытием гомеопатии в XVIII–XIX вв. было положено начало лечения малыми дозами таких веществ, которые в больших дозах ядовиты. Еще Ф. Парацельс (XV–XVI вв.) утверждал: «Все субстанции по сути своей есть яды и ни одна не является неядовитой». В результате в фармакологии появилось такое понятие, как инверсия – обозначение диаметрально противоположного действия больших и малых дозировок вещества. В 1946 г. Л.П. Бреславец опубликовала монографию, в которой из анализа литературы и собственных данных более чем 10-лет- них исследований убедительно показала стимуляцию развития растений при облучении семян малыми дозами рентгеновских лучей. В 1956 г. Н.В. Тимофеев-Ресовский в опытах с радионуклидами подтвердил эти данные и дал теоретическую интерпретацию стимуляции развития растений под влиянием малых доз радиации. В 1977 г. вышла в свет монография А.М. Кузина, в которой были даны исчерпывающий обзор и обсуждение исследований в данном направлении, и сделан вывод, что стимуляция жизненных процессов под влиянием малых доз атомной радиации имеет общебиологическое значение и является строго доказанным фактом. Публикация этих результатов способствовала выходу в 1980 г. в США книги Т.Д. Люкки, посвященной различию в биологических эффектах радиационного облучения большими и малыми дозами, где впервые был предложен термин «радиационный гормезис», который затем стал широко использоваться в работах аналогичной направленности. Сходные позиции занимали гораздо ранее и другие ученые, которые еще в 1956 г. рассматривали стимулирующий эффект малых доз радиации с позиций гомеопатии и высказывали возможные пути его использования в лечебных целях. Теоретические основы радиационного гормезиса и критический анализ экспериментальных результатов приведены в монографии А.М. Кузина (1995), в которой была предпринята попытка уяснить физико-химические основы противоположного эффекта воздействия на биоту малых и больших доз ионизирующей радиации. А.М. Кузин предлагает считать областью малых доз такое превышение природного радиационного фона для данного вида, при котором наблюдается явление гормезиса. В настоящее время, по мнению А.Н. Котерова (2010), «граница малых доз облучения лежит именно там, где биологический эффект меняет свой знак. Конкретно: ниже данной границы знак по­ ложителен (эффекты благоприятны: гормезис, адаптивный ответ), а выше – отрицателен, и действие радиационного фактора преимущественно повреждающее». Согласно положениям международной комиссии НКДАР (Научный комитет по действию атомной радиации при ООН) 1993 г., понятие о границах малых доз распадается в соответствии с различными уров-

нями радиационного воздействия на биофизическое (микродозиметрическое), радиобиологическое и медицинское (радиоэпидемиологическое).

8.2. Микродозиметрическая теория «малых доз» радиации

Микродозиметрическая теория основывается на моделях взаимодействия ионизирующей частицы с некими абстрактными «чувствительными объемами» клеток-мишеней. С этих позиций малой называют ту дозу излучения, при которой в критической мишени реализуется в среднем не более одного радиационного события. Малая доза – это доза, соответствующая одному событию пролета частицы сквозь заданную чувстви­ тельную мишень (ядро клетки).

Первоначально данное определение появилось в 1976 г. (А.М. Келлерер), а затем было развито в 1980-х гг. Л.Е. Файнендегеном с соавторами. Позже это фундаментальное теоретическое построение было поддержано всеми авторами и международными организациями, включая НКДАР.

Наиболее же важной применительно к техногенному облучению и радиационной безопасности является граница малых доз облучения в медицинском (эпидемиологическом) аспекте. Начиная с 1980 и до 2000 г. международные организации НКДАР и МКРЗ (Международная комиссия по радиационной защите) впервые определили эту границу для рентгеновского и γ-излучения как 200 мГр.

Основным обоснованием данной границы являются исследования японской когорты людей, пострадавших в 1945 г. в результате атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки. Декларируется, что вплоть до 200 мГр по критерию частоты солидных раков и, отчасти, лейкозов для этого диапазона характерна преимущественно линейная зависимость доза–эффект, которая, согласно НКДАР, обусловлена одномоментными (одноударными) радиационными событиями. Вплоть до 200 мГр вклад квадратичной компоненты (как продекларировано) по солидным ракам считается минимальным (при 100 мГр – 10% и при 200 мГр – 17%).

Граница малых доз в медицинском аспекте, равная 200 мГр, в последние годы снижена до 100 мГр. Величины в 100 мГр стали придерживаться Комитет по биологическим эффектам ионизирующей радиации АН США (BEIR), Министерство энергетики США (DOE – Department of Energy), НКДАР в некоторых своих проектах документов и другие, менее значимые организации. Предполагают, что границу малых доз снизили до 100 мГр, чтобы сделать как можно меньшим вклад квад­ ратичной компоненты в гипотетическую кривую зависимости от дозы частоты солидных раков в японской когорте. Можно

Эти «атомные повреждения» становятся значимыми для организма, только если они ведут к повреждениям молекул, важных для клеточной жизнедеятельности. Главная среди них – ДНК как носитель генетической информации. Радиационное поражение клетки в первую очередь связано с нерепарированными структурными повреждениями генетического материала, поэтому ядро клетки, где сосредоточен генетический материал, и было определено как «чувствительная к радиации мишень». На уровне же организма это преимущественно ядра быстро делящихся клеток и лимфоцитов.

8.2.2.Разработка понятия о малых дозах радиации

вмикродозиметрии. Конкретные величины малых доз для излучений с различной ЛПЭ

Микродозиметрический подход к определению понятия «малая доза радиации» основан на использовании различных биофизических моделей взаимодействия ионизирующей частицы с теоретической клеточной мишенью, вернее, с теоретической тканью, являющейся совокупностью однородных условных клеток-мишеней.

Общим для подобных моделей является первый постулат, согласно которому единственный трек излучения любой природы, поразивший «чувствительную мишень» («объем») клетки, априори способен индуцировать начальные повреждения и клеточные эффекты (репаративные процессы в расчет не принимаются).

Физической величиной, определяющей передачу энергии излучения, является поглощенная доза – средняя энергия (число ионизаций), выделяемая излучением в ткани, отнесенная к единице массы. При этом флуктуациями, являющимися результатом вероятностной природы событий передачи энергии в индивидуальные клетки-мишени, пренебрегают.

Второй постулат микродозиметрических моделей основан на том положении, что для истинно малых доз излучения каж­ дое радиационное событие должно быть независимым от другого. То есть, исключается как одновременное поражение мишени двумя и более частицами, так и взаимодействие между от­ дельными актами ионизации в пространстве (влияние одной пораженной мишени на эффект радиации в другой) и во времени (появление второго трека в одной и той же мишени спустя некоторое время после первого, когда повреждение от первого трека остается нерепарированным).

Если популяция клеток облучается в дозах подобного диапазона, то при повышении дозы растет только число клеток, претерпевших одно радиационное событие, и суммарный эффект излучения на клеточную популяцию линейно возрастает с увеличением дозы. При дозах, превышающих малые, каждая