Радиобиология с основами радиоэкологии

дозы от 10 до 100 Гр, и данный отрезок кривой соответствует кишечной форме гибели. На третьем отрезке кривой показано, что с увеличением дозы средняя выживаемость животных снова резко уменьшается, а продолжительность жизни падает от нескольких дней до нескольких часов. Животные погибают от острой лучевой болезни. Этот участок кривой характерен нервной форме гибели или церебральному синдрому вследствие необратимого поражения центральной нервной системы.

Такой ступенчатый характер отмирания, связанный с выходом из строя критических систем, обнаружен для самых разнообразных живых объектов (земноводных, насекомых, червей, растений), и также характеризует среднюю продолжительность жизни человека и обезьян (рис. 11.2).

Следовательно, ступенчатая зависимость времени наступления гибели самых разнообразных объек-

Рис. 11.2. Зависимость средней продолжительности жизни человека и обезьяны от дозы излучения (полулогарифмическая шкала, Р. Аллен и др., 1960).

тов от дозы, отражающая многосистемность в реакции организма на облучение – общебиологическая закономерность. Разница между дозами, вызывающими определенные формы гибели, указывает на различную радиочувствительность ответственных критических систем.

Аналогичная закономерность изменения средней продолжительности жизни, определяемой дозой облучения, обнаружена и для человека. На рис. 11.2 видно, что три области кривой соответствуют тем же трем патогенетическим механизмам поражения, приводящего организм к гибели. При дозах облучения, когда средняя продолжительность жизни не превышает 40 сут., главные причины гибели – это нарушения кроветворной системы; при больших дозах (продолжительность жизни ~8 сут.) ведущими механизмами гибели являются поражения кишечника, а при самых высоких (>30 Гр, продолжительность жизни ~2 сут. и меньше) на первый план выступают нарушения центральной нервной системы.

11.2. Изменения в критических органах при лучевом поражении. Радиационные синдромы

Чтобы выяснить причины зависимости проявлений отдельных синдромов от дозы излучения, следует познакомиться с кинетикой клеточных популяций соответствующих критических систем.

В любой клеточной популяции живого организма, необходимой для нормальной жизнедеятельности, состояние устойчивого динамического равновесия поддерживается определенными системами обновления клеток. Любая потеря клеток в системе восполняется появлением новых клеток на смену погибшим. Клетки каждого типа имеют свою характерную продолжительность жизненного цикла и различаются темпом обновления.

Следовательно, в организме постоянно происходит самообновление клеток в жизненно важных системах. Такое устойчивое, строго сбалансированное равновесие в системе клеточного самообновления, являющегося необходимым условием поддержания жизнеспособности организма, получило название кле­ точного гомеостаза. Кроветворная и желудочно-кишечная системы характеризуются большой скоростью клеточного обновления, в ЦНС у половозрелых животных и взрослого человека клеточное обновление практически не происходит.

Под действием радиации в обеих самообновляющихся системах (в костном мозге и кишечнике) развиваются сходные изменения: временное прекращение клеточных делений (которое тем продолжительнее, чем больше доза радиации); гибель молодых, неспециализированных и делящихся клеток; время жиз-

ни зрелых клеток и продолжительность процесса конечного созревания существенно не изменяются, их количество уменьшается позднее, когда естественная убыль перестает пополняться вследствие гибели молодых клеток.

Основное назначение костного мозга – продукция зрелых высокодифференцированных клеток крови: эритроциты, несколько видов лейкоцитов, тромбоциты, имеющие разную продолжительность жизни. Повреждение костного мозга под действием облучения сразу отражается на состоянии периферической крови. Сначала в ней уменьшаются и исчезают самые короткоживущие формы – лейкоциты и тромбоциты, а количество долгоживущих (120 сут.) эритроцитов снижается лишь с третьей недели после облучения. За этими внешними изменениями происходит резкое опустошение костного мозга. Упрощенная модель системы клеточного обновления представлена в главе 6, рис. 6.11. Она состоит из нескольких пулов. Каждый пул состоит, во-первых, из стволовых клеток – недифференцированных, предшественников, способных с постоянной скоростью делиться и давать начало дифференцированным клеткам. Утратив способность делиться, такие клетки входят в непроли­ ферирующий пул, где созревают и становятся функционально полноценными. В результате постоянного восполнения функционирующая клеточная система и осуществляет клеточное обновление. Под действием излучения в любой клеточной системе обновления происходят резкие нарушения динамического равновесия между отдельными пулами, приводящие к тяжелым функциональным расстройствам в самой системе. Оно развивается в первые часы после облучения за счет сочетания двух процессов: торможения клеточного деления и продолжающегося с прежней скоростью выхода зрелых клеток в кровь. В первые сутки после облучения эта картина одинакова при всех дозах облучения – от 3 до 10 Гр. Доля погибших клеток возра­ стает с увеличением дозы, но это выявляется позже, когда клеточная масса костного мозга начинает восстанавливаться: чем больше погибших клеток, тем медленнее или менее полноценно идет восстановление.

11.3. Желудочно-кишечный синдром

При желудочно-кишечном синдроме в организме млекопитающих наиболее важные изменения после облучения происходят в тонком кишечнике. При этом идет клеточное опустошение ворсинок и крипт кишечника. В кишечнике последовательность событий сходна с ранее показанной в костном мозге. Степень поражения самых молодых, родоначальных клеток – стволовых – определяет возможности его восстановления, скорость и полноценность. Стволовые клетки кишечни-

ка к действию радиации менее чувствительны, их повреждение наблюдается при более высоких дозах, чем в костном мозге (соответственно 4–15 и 2–9 Гр), но зато процесс клеточного опустошения в кишечнике происходит быстрее, чем в костном мозге (соответственно 4–15 и 2–9 Гр), и «кишечная» гибель наступает раньше, чем «костномозговая». Оголение ворсинок ослабляет защитный барьер кишечного эпителия, что приводит к проникновению инфекции и потере воды, солей и белков. Кроме того, поражаются кровеносные сосуды, нарушается баланс жидкости электролитов.

11.4. Лучевая болезнь человека и животных

Наиболее полно лучевая болезнь изучена у домашних млекопитающих, в частности, у сельскохозяйственных животных, и человека. Различают острую и хроническую формы лучевой болезни.

Острая лучевая болезнь обычно возникает при одноразовом общем облучении. По тяжести заболевания выделяют четыре ее степени: первая – легкая, у свиней и человека возникает при дозах 1–2 Гр; вторая – средней тяжести, при дозах 2–4 Гр; третья – тяжелая, развивается при дозах 4–6 Гр; четвертая – очень тяжелая, наблюдается при дозах выше 6 Гр. Для более радиочувствительных видов животных, например, мелкого и крупного рогатого скота, эти степени лучевой болезни наблюдаются в диапазоне доз, сдвинутом в сторону меньших значений – 0.5–5.0 Гр; для радиоустойчивых, например кроликов, в сторону больших – 5–10 Гр.

В развитии острой формы лучевой болезни выделяют четыре периода, или фазы. Первый – период первичных реакций – может возникать уже через несколько часов после облучения и длится на протяжении 3–4 сут. Характерным его признаком является нарушение состояния нервной системы, проявляющееся в форме возбуждения, которое сменяется угнетением и слабостью. Ухудшается аппетит, нарушается ритм работы сердца, появляются одышка, расстройство желудка, рвота, может повыситься температура тела. В периферической крови уже в первые сутки после облучения наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз, абсолютная и относительная лимфопения, увеличение количества ретикулоцитов. В конце периода в состоянии животных отмечаются субъективные улучшения.

Второй период – латентный (скрытый), или фаза мнимого клинического благополучия в зависимости от степени тяжести болезни длится от нескольких суток до двух недель и более. Чем выше полученная доза облучения, чем тяжелей форма лучевой болезни, тем он короче. При очень тяжелых формах лучевой болезни этот период вообще может отсутствовать.

Состояние животных в этот период развития болезни может казаться вполне удовлетворительным. Однако мнимость данного благополучия легко выявляется при анализе крови: проявляются четкая лимфопения, тромбоцитопения, снижается количество нейтрофилов и ретикулоцитов. В костном мозге проявляется ярко выраженная аплазия – опустошение. К концу периода могут отмечаться кровоизлияния на слизистых оболочках, нарушения функционирования желудочно-кишечного тракта, бронхиты, пневмонии, выпадение шерсти, волос. Но во второй половине периода при легкой или средней форме болезни в костном мозге появляются признаки регенерации.

Третий период – разгар болезни – период проявления клинических признаков острой лучевой болезни в зависимости от ее степени наступает через 1–4 недели. Вновь общее состояние животных резко ухудшается: появляется одышка, ухудшается функционирование сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, наблюдаются утрата аппетита, резкое снижение массы тела, может возникать периодически повторяющаяся кратковременная лихорадка, повышается температура тела. Характерным признаком этого периода является геморрагический синдром кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт, мозг, сердце, легкие и другие органы.

Взависимости от полученной дозы и индивидуальной чувствительности к облучению третий период длится от одной до 3–4 недель. К его концу проявляется прогрессирующая анемия. При облучении в полулетальных дозах у половины животных в костном мозге и лимфатических узлах наблюдается полная аплазия, приводящая к гибели. У другой половины в этих органах отмечаются признаки регенерации и переход болезни через 1.0–1.5 мес. в четвертый период.

Вразгар лучевой болезни появляются инфекционные осложнения, обусловленные развитием разнообразных воспалительных процессов в виде ангин, пневмонии, гастритов и других патологических процессов. Ослабляется способность организма противостоять инфекции, в результате чего подавляется реакция иммунитета: снижаются целостность и прочность всех защитных барьеров организма.

Четвертый период – восстановления – при легкой степени острой лучевой болезни проходит довольно быстро и в полной мере. Он характеризуется улучшением общего состояния животного, восстановлением аппетита, нормализацией температуры. Прекращаются кровоизлияния, ослабевают явления диспепсии, как следствие отмеченной регенерации в костном мозге, постепенно нормализуются биохимические показатели крови и мочи. Быстро нарастает масса тела.

При средней тяжести болезни продолжительность периода восстановления достигает 2.0–2.5 мес., в целом выздоровление завершается через 3–6 мес. При тяжелой форме болезни период восстановления может затянуться на 7–9 мес. Более того, полного выздоровления, как правило, не происходит: отмечаются снижение иммунитета организма, ослабление воспроизводительной способности, возможно сокращение продолжительности жизни – и как результат лучевого поражения, и как следствие повышенной восприимчивости к другим заболеваниям. Нередко острая форма лучевой болезни переходит в хроническую.

Очень тяжелая степень острой лучевой болезни у крупных животных, например, коров, длится от нескольких дней до нескольких недель и обычно завершается гибелью в первом или третьем периоде. При облучении в дозах, превышающих летальные, ранняя смерть может наступить уже через 2–4 сут. А при дозах, выше летальных в 1.5–2.0 раза, гибель может наступить в течение нескольких часов после облучения. При трехпятикратных летальных дозах возможна гибель животных тотчас после облучения или даже во время него – так называемая «смерть под лучом». Причиной быстрой гибели животных является кислородная недостаточность, приводящая вследствие уменьшения количества гемоглобина в крови и развития токсемии к отеку легких.

При средней и тяжелой степенях острой лучевой болезни гибель животных происходит, как правило, в третьем периоде. Основной ее причиной являются упомянутые геморрагические явления, процессы дистрофии. Детальнее характерные признаки острой лучевой болезни животных приведены в табл. 11.2.

Общая продолжительность периода формирования острой лучевой болезни и ее отдельных фаз определяется частично индивидуальной радиочувствительностью организма и в основном дозой. Эта зависимость на примере летального периода четко прослеживается на рис. 11.3: с увеличением дозы от 1 до 10 Гр скрытый период укорачивается с 30 до 2–3 сут. и практически исчезает при дозах >10 Гр.

Следует отметить, что несмотря на принципиальное сходство в признаках проявления острого радиационного поражения у всех млекопитающих, острая лучевая болезнь человека имеет некоторые особенности. В основном они касаются временных характеристик проявления определенных синдромов и клинических симптомов в отдельные периоды развития болезни, в особенности в третьем, наиболее ответственном за их исход. Попытки моделировать радиационный синдром человека на других млекопитающих не показали половину его развития. Дозы, достаточные для развития костно-мозгового синдрома у человека (2–3 Гр), не вызывают серьезных нарушений крове­

Рис. 11.3. Продолжитель­ ность латентной фазы в зависимости от дозы равномерного (1) и неравномерного (2) общего облучения человека (А.К. Гуськова, Г.Д. Байсого-

лов, 1970).

творения у мышей, кроликов и крыс, сходную картину развития болезни у которых удается получить при облучении в более высоких дозах (6–8 Гр). У человека и животных наблюдаются значительные различия между временем проявления типичных симптомов. У человека костно-мозговой синдром развивается на 4–5-ю неделю, а у крыс, кроликов, мышей, обезьян, морских свинок, собак и свиней – на 2–3-ю неделю после облучения. Кроме того, у человека и животных не совпадают клинические симптомы в период разгара болезни.

Таким образом, ни у одного животного нельзя вызвать радиационный синдром, в точности совпадающий с его проявлением у человека. Поэтому лечение острой лучевой болезни зависит от периода заболевания, тяжести болезни, индивидуальных особенностей больного.

11.5. Особенности реакции организма на хроническое облучение

Хроническая лучевая болезнь – это форма радиационного поражения, которая развивается вследствие длительного об­ лучения организма в малых дозах облучения либо попавших внутрь него радиоактивных веществ.

Различают три формы хронической лучевой болезни: лег­ кую, среднюю и тяжелую. Как и при острой лучевой болезни, в ней выделяют периодичность протекания.

Легкая степень хронической лучевой болезни, проявляющаяся при облучении в сравнительно невысоких дозах и на протяжении небольшого периода, обычно характеризуется неспецифическими функциональными нарушениями нервно-реф- лекторного характера. Могут проявляться нарушения пищеварительной системы – диспепсия, дискинезия кишечника и желчных путей. Изменения в периферической крови бывают незначительными и нестойкими. После прекращения облучения отмеченные явления, как правило, быстро проходят.

Для болезни средней степени свойственны нарушения регуляторных систем, функциональная недостаточность органов

пищеварения, нервной, сердечно-сосудистой систем и в особенности крови: снижается количество лейкоцитов в периферической крови, причем лейкопения носит стойкий характер и сопровождается абсолютной нейтро- и лимфоцитопенией; в крови обнаруживаются нарушения белкового, углеводного и холестеринового обменов. На этом фоне развивается прогрессирующая астенизация органов, но после прекращения облучения также наступает постепенное восстановление, характеризующееся репаративными и регенеративными процессами в наиболее пораженных тканях, а также нормализацией функциональных нарушений с той или иной степенью их недостаточности.

Тяжелая степень хронической лучевой болезни, наступающая в результате длительного облучения в достаточно высоких дозах, характеризуется глубокими морфологическими нарушениями деструктивного порядка в органах кроветворения, же- лудочно-кишечном тракте, нервной и других системах. Изменения в периферической крови более выраженные и стойкие. Резко угнетен гранулоцитопоэз. В костном мозге проявляются задержка дозревания миелоидных элементов и нарушения эритропоэза. Болезнь сопровождается прогрессирующим ослаблением сердечной деятельности, нарушением функций желез внутренней секреции, истощением, ослаблением сопротивляемости инфекционным заболеваниям. Многие из этих нарушений оказываются необратимыми и прогрессируют даже после прекращения облучения.

При поступлении радиоактивных веществ внутрь организма животных хроническая лучевая болезнь часто бывает обусловлена или отягощена продолжительным локальным облучением отдельных органов и систем, вызванным избирательным распределением их в теле и накоплением в этих органах. Так, 131I концентрируется преимущественно в щитовидной железе, подвергая облучению важнейший орган эндокринной системы;

90Sr накапливается в скелете, обусловливая облучение костного мозга – основного кроветворного органа.

Хотя характерные признаки лучевой болезни животных, описываемые специфической симптоматикой, совершенно не сравнимы с признаками лучевой болезни растений, первичные процессы, лежащие в основе этого типа радиобиологического эффекта, несомненно, общие и для растений, и для животных.

11.6. Нарушения нуклеинового, белкового, углеводного, липидного и минерального обмена веществ

При тотальном облучении организма млекопитающих в нем возникают многочисленные изменения обмена веществ, лежащие в основе лучевой болезни. В зависимости от дозы облучения эти сдвиги достигают той или иной степени развития, что

приводит к различным конечным результатам облучения. При облучении сложного многоклеточного организма под влиянием радиации изменяются функции организма. Во многих тканях происходит не гибель клеток, а нарушение их функций, появляются количественные и качественные сдвиги в составе метаболитов. Последние, действуя на нервные рецепторы, распространяясь гуморальным путем, вызывают глубокие изменения в нейрогуморальной регуляции обмена веществ, что значительно усиливает первоначальное локальное действие радиации.

Изменение обмена веществ в железах внутренней секреции приводит к выбрасыванию в кровоток большого количества гормонов, под влиянием которых изменяется белковый, липидный, углеводный, минеральный обмен. В самих клетках и тканях облученного организма наступают глубокие изменения. Лучевое поражение в целом может быть понято только с учетом всей сложности многих взаимодействующих биохимических процессов, измененных под влиянием облучения.

Основные сдвиги в обмене веществ, наступающие в организме после его тотального облучения в летальной дозе, будут рассмотрены далее.

11.6.1. Нарушения белково-азотистого обмена веществ

При тотальном облучении организма высших животных в летальных и сублетальных дозах сравнительно быстро наступают глубокие нарушения белково-азотистого обмена. В результате измененной нейрогуморальной регуляции и непосредственного воздействия радиации на клетки происходят усиление активности протеаз тканей и увеличение эндогенного распада белков. При перфузировании печени и селезенки облученных животных уже через несколько часов после облучения можно наблюдать резкое повышение содержания азотистых веществ и продуктов белкового распада в перфузате. В тканях возрастает содержание свободных аминокислот, в крови увеличивается количество остаточного азота и повышается содержание тирозина. На интенсификацию белкового распада указывает возрастание содержания азотистых веществ в моче, таких как мочевина, аминокислот, а в более поздние сроки – даже белков. Характерным является повышение содержания таурина в моче, достигающего максимума через 5 ч (крысы, 6 Гр), с последующим быстрым падением. Наряду с повышением содержания тирозина в тканях и крови облученного животного, идет активация ферментов (тирозиназы), окисляющих тирозин в ортохиноны. Ортохиноны, обладая сильными мутагенными и антимитотическими свойствами, могут играть существенную роль в проявлении видимых биологических последствий облучения. Повышение количества ортохинонов в печени было отмечено через 2 и 48 ч после облучения.