Радиобиология с основами радиоэкологии

У взрослых гипофиз рассматривается как радиорезистентный орган. Подавление функции гипофиза снижает гонадотропин и функции щитовидной железы и надпочечников, что является характерным при облучении животных летальными дозами. Однако уменьшение выработки гормонов после радиотерапии может быть связано с поражением гипоталамуса, особенно у детей. У взрослых животных необходимы большие дозы (около 300 Гр), чтобы подавить функции гипофиза. При местном и общем облучении организма животных вначале повышается адренокортикотропная функция гипофиза, а в отдаленные сроки – снижается. При облучении в сублетальных дозах усиливаются тирео- и гонадотропная функции.

При инкорпорации радионуклидов (131I, 211At, 90 Sr, 144Ce, 147Pm, 106 Ru, 95Nb, 241Am, 252Cf, 239 Pu, 238Pu) в отдаленные сроки у крыс обнаруживается более частое, чем у контрольных животных, развитие опухолей гипофиза. Первые новообразования гипофиза у подопытных крыс обнаруживаются на 300-е сут., у контрольных – на 600-е.

Морфологические изменения в гипофизе после лучевого воздействия не имеют четкой специфичности. Обычно отмечают набухание и уменьшение числа ацидофильных клеток, появление пикнотических ядер в хромофильных клетках, дегрануляцию и преобразование протоплазмы в гомогенный коллоид. Специальными опытами установлено, что сдвиги в гипофизе происходят в результате нарушения в гипоталамо-гипофизар- ной системе.

Надпочечники. Принято считать, что кора надпочечников и мозговой слой относительно радиорезистентны. В ранние сроки (первые часы, сутки) после облучения в широком диапазоне доз (от 0.25 до 50.0 Гр) наблюдается усиление секреции надпочечниковых желез, что является одним из механизмов опосредованных изменений крови и кроветворных органов. При этом изменяются масса надпочечников, величина корковой и мозговой зон, уменьшается содержание липидов. В облученных надпочечниках возрастает активность кислой фосфатазы, протеолитических ферментов и развиваются деструктивные изменения.

Материалы экспериментов с инкорпорированными изотопами свидетельствуют о том, что в организме облученных животных в разные промежутки времени наблюдается несколько этапов чередования гипо- и гиперфункции надпочечников. У собак, получавших 210Po (0.003 мКи/кг), на третьем-пятом месяце поражения развивается недостаточность надпочечников минералкортикоидного и глюкокортикоидного типов. В дальнейшем (через шесть-восемь месяцев) у собак развивается стойкая гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников, свидетельствующая о возможности гиперпродукции альдостерона. Аналогичная реакция надпочечников выявлена при затравке 90Sr,

90Y и 144Ce собакам. У них обнаруживалась гиперфункция коры надпочечников, на третий-четвертый год сменявшаяся гипофункцией. Длительность фаз стимуляции и угнетения функции железы и степень их выраженности коррелируют с величиной поглощенной дозы. Морфологически у всех подопытных собак в это время отмечалась выраженная гиперплазия всех слоев коркового вещества надпочечников. Гипофункция при наличии гиперплазии коры позволяет сделать вывод, что в надпочечниках, как и в щитовидной железе, истощается функциональная активность клеток коры при сохранении и стимуляции их пролиферативной активности. С другой стороны, эксперименты на мышах, облученных в дозе 6 Гр, демонстрируют наличие и гиперплазии сетчатого слоя коры надпочечников, и гиперфункции этого отдела. Одной из неопухолевых форм отдаленной лучевой патологии является синдром альдостеронизма. У крыс и собак, получивших малые количества равномерно распределяющихся (210Po), гепатотропных (147Pm), реже остео­ тропных (90Sr), а также тиреотропных (131I) радионуклидов, в отдаленные сроки развивается (в 40–100% случаев в зависимости от дозы) гиперплазия клубочковой и пучковой зон коры надпочечников. Опухоли коры надпочечников, особенно ее клубочковой зоны, обладают гормональной активностью, энергично секретируя альдостерон. Последний, накапливаясь в сосудистых стенках, вызывает склеротические изменения сосудов с развитием своеобразного сосудистого нефросклероза.

Щитовидная железа. Исследований, посвященных вопросу влияния ионизирующей радиации на морфологию щитовидной железы, довольно много. Начало изучению эффектов радиационного воздействия на щитовидную железу было положено клиницистами, которые применили с терапевтической целью рентгеновское облучение по поводу базедовой болезни. Морфологически наблюдали пролиферацию соединительной ткани и атрофию паренхимы железы, что свидетельствовало о высокой радиочувствительности щитовидной железы. Более поздние исследования опровергли эту точку зрения и доказали, что щитовидная железа является органом, мало чувствительным к местному рентгеновскому и g-излучению. Изучение морфологических изменений щитовидной железы при локальном ее облучении в диапазоне доз от 12 до 60 Гр установило, что выраженность патологических изменений зависит от дозы облучения и имеет фазовый характер.

Результаты исследований изменений щитовидной железы при общем облучении в больших дозах довольно противоречивы. Многими исследователями отмечается отсутствие параллелизма в изменении морфологических и функциональных показателей щитовидной железы при лучевой болезни. У лиц, пострадавших во время атомных бомбардировок в Японии и

получивших смертельную дозу смешанного облучения, морфологические изменения щитовидной железы были различны в зависимости от сроков гибели. У погибших в первые 14 сут. не было обнаружено каких-либо патоморфологических изменений железы. В случае смерти в более поздние сроки (15–42 сут.) были отмечены уменьшение размеров фолликулов, уплощение клеток эпителия, замедление резорбции коллоида. У погибших после 43-го дня после взрыва в щитовидной железе обнаружено много мелких фолликулов, выстланных плоским эпителием, обильное разрастание соединительной ткани.

Изменения щитовидной железы при сублетальном облучении животных отличаются большим полиморфизмом. Н.Н. Литвинов (1953), облучая собак в дозах 2.5–6.0 Гр, уже в первые часы после облучения обнаружил заметные изменения в структуре щитовидной железы. Часть фолликулов спадалась, эпителий принимал цилиндрическую форму. Коллоид почти полностью исчезал. Но одновременно встречались растянутые фолликулы с плоским эпителием, переполненные коллоидом. Появились и распавшие фолликулы. Через несколько дней в щитовидной железе преобладали деструктивные изменения. В дальнейшем наблюдалась некоторая морфологическая нормализация, сменявшаяся гиперплазией тиреоидного эпителия, а затем постепенным восстановлением гистологической структуры.

При облучении крыс в дозах 0.75–5.0 Гр гормонообразовательная функция щитовидной железы усиливалась. Уже на шестой день после облучения морфологические и функциональные показатели свидетельствовали об усилении функции железы. В дальнейшем эти явления прогрессировали. Однако после введения облученным крысам тироксина стимуляция щитовидной железы не наступала, что является свидетельством непрямого действия радиации на щитовидную железу.

Другие исследователи при облучении обезьян в сублетальной дозе 5.8–7.0 Гр отмечали вначале повышение функции железы, в дальнейшем – гипофункциональное состояние. После облучения собак в дозе 4 Гр через 3.5 мес. в щитовидной железе обнаружена мозаичная картина.

Итак, общая картина изменений щитовидной железы состоит в первичной реакции – гиперфункции, за которой в зависимости от дозы облучения и других условий следует нормализация или снижение функции. В отдаленные сроки наблюдается дисфункция железы, проявляющаяся фазовыми изменениями гиперили гипофункции. При локальном облучении дозами в несколько десятков грей морфологические изменения тиреоидной ткани наступают рано. При общем облучении животных структурные сдвиги отмечаются уже при полулетальных дозах: уменьшается относительная масса железы, преобладают

фолликулы крупного диаметра с низким эпителием и густым коллоидом, появляются деструктивные изменения в отдельных фолликулах. В отдаленные сроки на фоне деструктивных пост­ радиационных изменений возможно развитие злокачественных новообразований в щитовидной железе.

Пострадиационные изменения в других железах внутренней секреции изучены слабо. По данным одних исследователей, паращитовидная и эпифизиальная железы характеризуются высокой радиорезистентностью при общем внешнем облучении, а других – не являются исключением в эндокринной системе и претерпевают фазные изменения, степень которых зависит от дозы воздействия.

11.8.Нарушения иммунных функций

изначение инфекционных осложнений в исходе поражения

Изменениям, происходящим в иммунной системе, которая занимает промежуточное место между критическими и некритическими системами организма, принадлежит особая роль в патогенезе лучевой болезни. Иммунная система является высокоспециализированной системой и к ней относятся лимфоидные органы, макрофаги, клетки крови (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и гранулоциты), система комплемента, интерферон, лизоцим, пропердин и др. Главными иммунокомпетентными клетками являются Т- и В-лимфоциты, ответственные за клеточный и гуморальный иммунитет.

Наиболее яркое проявление нарушения иммунных функций организма – иммунодефицит и повышение чувствительности к возбудителям инфекционных заболеваний. При этом в первую очередь наблюдаются качественные и количественные изменения микрофлоры кишечника. В облученном организме происходят гибель, нарушения функций и миграционных свойств лимфоцитов, являющихся причинами иммунодепрессии и иммунодефицита. Результаты работ по изучению клеточных механизмов действия радиации на иммунитет, проведенных А.А. Ярилиным (1981), показали, что нарушаются количественные соотношения клеточных субпопуляций лимфоцитов в результате их разной радиочувствительности. В-клетки наиболее радиочувствительны, чем Т-клетки. Помимо этого уменьшается численность лимфоцитов и нарушается миграция клеток в лимфатические узлы. В итоге нарушения миграции Т-лимфоцитов замедляется темп восстановления численности Т-клеток и уровня тимусзависимого ответа, что является причиной иммунодефицита.

Снижение устойчивости к инфекциям показано в экспериментах с десятками различных возбудителей бактериальных, вирусных, грибковых и других заболеваний. Повышение чув-

ствительности животных, подвергнутых воздействию ионизирующей радиации, к возбудителям инфекционных заболеваний, а также к условно патогенным микробам наступает обычно через несколько суток после облучения. Однако повышенная чувствительность в значительной мере зависит от дозы радиации, вида животного и характера инфекционного процесса. Нормализация естественной невосприимчивости белых мышей по отношению к возбудителю газовой гангрены наступает через две недели после облучения. Причинами пониженной резистентности облученного организма к возбудителям инфекции могут быть нарушение проницаемости мембран тканевых барьеров, фагоцитарной способности клеток ретикулоэндотелиальной системы, снижение бактерицидных свойств крови, лимфы и тканей, подавление кроветворения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, угнетение продукции антител, воспаления и другие патологические изменения в тканях и органах.

Одним из наиболее тяжелых осложнений лучевой болезни является эндогенная инфекция, или как ее еще называют, аутоинфекция. Источником аутоинфекции, развивающейся вследствие резкого угнетения антиинфекционного иммунитета, служит естественная микрофлора кишечника, дыхательных путей, кожи и т.д. При облучении среднелетальными дозами у животных развивается повышенная проницаемость кишечного барьера, что является причиной расселения кишечной микрофлоры по органам. В развитии аутоинфекции при лучевой болезни выделяются следующие периоды:

1.Период стерильности проходит в течение одних суток;

2.Период обсемененности регионарных лимфатических узлов. Длительность периода 2–3 сут. Микробы можно обнаружить только в лимфатических узлах;

3.Бактериемический период – с 3 по 7 сут. Характерно большое количество микробов в селезенке;

4.Период декомпенсации защитных механизмов наблюдается на 8–10 сут. после облучения. Возрастает количество микробов в органах и крови. Все перечисленные выше периоды хорошо проявляются при облучении животных в минимальных абсолютно смертельных дозах.

Одним из факторов, обеспечивающих естественную антимикробную устойчивость тканей, является лизоцим. При лучевом поражении содержание лизоцима в тканях и крови уменьшается, что свидетельствует об уменьшении его продукции. Этот тест может быть использован для определения ранних измерений резистентности облученных животных.

Защитная реакция иммунной системы организма при облучении проявляется в выработке аутоантител. При радиационных поражениях происходят образование и накопление аутоантител. В облученном организме можно обнаружить им-

мунокомпетентные клетки с хромосомными транслокациями, которые отличаются от нормальных клеток организма и являются мутантами. Организмы, в которых существуют генетически различные ткани и клетки, называются химерами. Образовавшиеся после облучения аномальные клетки, ответственные за иммунологические реакции, обладают способностью вырабатывать антитела против нормальных антигенов организма. Иммунологическая реакция аномальных клеток против собственного организма может привести к некоторым нарушениям, таким как анемии, отставание в росте и массе животных и др. Если этих клеток в организме образуется много, то животное может погибнуть.

Выдвинутая российским иммунологом Р.В. Петровым иммуногенетическая концепция предполагает следующую последовательность процессов лучевого поражения: мутагенное действие радиации вызывает образование и увеличение аномальных клеток, обладающих способностью к агрессии против нормальных антигенов, накапливающихся в организме и приводящих к аутогенной агрессии аномальных клеток против нормальных тканей. По мнению некоторых исследователей, рано появляющиеся в облученном организме аутоантитела участвуют в повышении радиорезистентности при однократных воздействиях сублетальных доз и хроническом облучении малыми дозами.

Снижение иммунитета и радиорезистентности у животных при облучении проявляется в развитии лейкопении и анемии, подавлении деятельности костного мозга и элементов лимфоидной ткани. Все это сказывается на деятельности гуморальных систем иммунитета – плазме, фракционном составе сывороточных белков, лимфе и других жидкостях, которые, подвергаясь облучению, влияют на клетки и ткани и способствуют уменьшению естественной радиорезистентности организма.

При снижении иммунитета в организме в результате усиления развития эндогенной инфекции увеличивается количество микробов аутофлоры кишечника, кожи и других частей, изменяется ее видовой состав, т.е. развивается дисбактериоз.

При радиационных поражениях организма меняется его естественная устойчивость к экзогенным инфекциям: туберкулезным и дизентерийным микробам, пневмококкам, стрептококкам, возбудителям паратифозных инфекций, лептоспироза, туляремии, трихофитии, андидамикоза, вирусам гриппа, бешенства, полимиелита, простейшим, бактериальным токсинам.

Лучевое воздействие в сублетальных и летальных дозах отягощает течение инфекционной болезни, а инфекция, в свою очередь, утяжеляет течение лучевой болезни. При этом симптомы болезни зависят от дозового, вирулентного и временного сочетаний действия факторов. При дозах облучения животных, вызывающих тяжелую и крайне тяжелую степень лучевой бо-

лезни, и при инфицировании животных в первые три периода ее развития в основном будут преобладать признаки острого лучевого заболевания.

Воздействие ионизирующего излучения на животных в суб­ летальных и летальных дозах снижает все естественные факторы устойчивости организма к эндогенным и экзогенным инфекциям. При этом у облученных животных инфекционные заболевания возникают при меньшей дозе возбудителя; среди облученных увеличивается процент заболевающих, а болезнь чаще заканчивается гибелью. Нарушения иммунных функций появляются уже в первый период развития лучевой болезни и достигают максимума в ее разгар. У выживших животных естественные факторы иммунитета восстанавливаются и их восстановление зависит от степени лучевого поражения.

11.9. Отдаленные последствия (сокращение продолжительности жизни, злокачественные опухоли, лейкемия, катаракты)

Одна из самых характерных особенностей лучевой болезни заключается в том, что спустя весьма длительный срок после лучевого воздействия (у мышей, крыс, морских свинок – через месяцы, у людей – через 10–20 лет и даже более) в казалось бы полностью «выздоровевшем» организме возникают болезненные явления. Их называют отдаленными последствиями облуче­ ния. К ним относятся сокращение продолжительности жизни, возникновение злокачественных опухолей, лейкемий (лейкозов) и катаракта хрусталика глаза. Кроме того, сюда следует отнести нефросклероз, нарушение равновесия в функции эндокринных желез, снижение плодовитости, полную или временную потерю воспроизводительной способности (стерильность), нарушение эмбрионального развития.

11.9.1. Сокращение продолжительности жизни

Во многих исследованиях выявлена прямая пропорциональная зависимость между дозой радиации и степенью укорочения жизненного цикла. Так, в опытах на мышах и крысах доказано, что на каждый 1 Гр однократного общего облучения в несмертельной дозе продолжительность жизни сокращается на 2.5–5.0%. На рис. 11.4 представлены данные соответствующих исследований некоторых авторов: доза излучения приведе-

на не в абсолютных величинах, а в процентах от ЛД50/30.

Если радиация действует не одномоментно, а длительно, на протяжении всей жизни непрерывно, то уменьшение длительности жизни удается зарегистрировать лишь начиная с суммарных недельных доз 0.1 Гр γ-излучения или 0.01 Гр – нейтронного (т.е. по данному показателю ОБЭ нейтронов равняется 10).

Рис. 11.4. Уменьшение продолжительности жизни крыс и мышей после однократного общего рентгеновского или γ-облучения (С.П. Ярмоненко, 1988).

Однако есть данные об увеличении продолжительности жизни грызунов под влиянием суточных доз непрерывного облучения порядка 0.08–0.011 Гр. Подобные материалы имеются и о последствиях однократного облучения для кишечнополостных и насекомых.

При осторожном подходе к оценке приведенных экспериментальных данных, а также результатов, полученных другими исследователями, Н.Г. Даренская пришла к выводу о том, что сокращение продолжительности жизни – пороговая реак­ ция, и в качестве порога для млекопитающих называет дозу 0.04 Гр. У человека на каждые 0.01 Гр сокращение продолжительности жизни составит при однократном облучении 1–15 сут., а при хроническом воздействии – 0.08 сут.

Что касается людей, то опыт Хиросимы и Нагасаки показал: укорочение продолжительности жизни лиц, перенесших атомную бомбардировку, полностью следует отнести за счет увеличения заболеваемости лейкозами и раком. Собственно уменьшение длительности жизни, не связанное с конкретными формами патологии, выявить не удалось. Статистика продолжительности жизни рентгенологов и радиологов, в США, Великобритании и других странах не выявила достоверного уменьшения этого показателя. Данный вопрос и в настоящее время еще остается открытым и надо со всей осторожностью обращаться к полученным сведениям и проводить их экстраполяцию на человека. Следует продолжить накопление экспериментальных материалов, получаемых на самых различных объектах.

11.9.2. Злокачественные опухоли

Спустя 10 лет после открытия лучей Рентгена, стало ясно, что при воздействии лучей этого типа могут возникнуть злокачественные опухоли. Опыты на животных, а также клинические наблюдения показали, что облучение различного типа, внутреннее и внешнее, является неспецифическим канцерогенным агентом, так как вызывает (или способствует возникновению) опухоль почти во всех тканях млекопитающих независимо от вида. Чаще наблюдали лейкозы, рак молочной железы, яичников, желудка и легких (возникающие, главным образом,

в результате общего лучевого воздействия), а также опухоли кожи и костей, как правило, местного облучения – внешнего (кожа) или внутреннего. Практически при всех видах опухолей лучевого происхождения порог в действии радиации регистрируется.

При возникновении остеосарком таким порогом в основном является доза внутреннего облучения (за счет стронция и радия) порядка 10 Гр. Однако при воздействии на животных 239Pu эта пороговая доза существенно ниже – 0.6–0.7 Гр. Саркома нижней челюсти, развившаяся у работниц часовой фабрики в Нью-Йорке (США), явилась следствием попадания в рот светящегося состава, содержащего соль радия, кисточкой вручную наносившегося на циферблат.

Частота заболевания лейкозами прямо зависит от дозы радиации, а среди подвергшихся ядерной бомбардировке – от расстояния до гипоцентра взрыва. Итоги анализа заболеваемости 11 287 мужчин, подвергшихся лучевому лечению по поводу заболевания позвоночника, показали, что в зависимости от дозы радиации частота лейкозов у них возрастает в 5–10 раз по сравнению с необлученной популяцией. В диапазоне доз 3–15 Гр каждому грею соответствует увеличение заболеваемости на 50 случаев (на 1 млн. чел. в год). Лейкозы и лимфомы часто встречаются у мышей одних линий и реже – у других, например, у мышей линии СВА. Кривая, описывающая зависимость частоты этих опухолей от дозы, очень сложна и зависит от мощности дозы. Опухоли яичников возникают у мышей некоторых линий после относительно небольших доз облучения, но не встречаются у других.

Из раковых опухолей в эксперименте самый изученный – рак молочной железы, частота которого растет пропорционально дозе радиации. На фоне предварительного удаления яичника возникновение опухоли молочной железы значительно снижается, а при успешной пересадке яичника от здоровых доноров – вновь возрастает. Эти данные доказывают, что в развитии опухолей молочной железы – гормонозависимого органа – важную роль наряду с собственно радиацией играет состояние эндокринного равновесия, которое под влиянием облучения всегда нарушается. Опухоли яичника у облученных мышей закономерно возникают при дозах ионизирующего излучения выше порога, составляющего 35 рад при однократном облучении и 90 рад – при хроническом.

При длительном вдыхании радиоактивной пыли, а также газообразных радиоактивных веществ (радона, торона) развивается рак легкого у рабочих, шахтеров урановых рудников и производств.

В условиях длительного воздействия мягкого рентгеновского излучения и потоков электронов спустя много лет могут раз-

виваться опухоли кожи и подкожной клетчатки. В первые годы медицинского применения рентгеновских лучей, когда еще не было известно их вредное действие на ткани, у врачей-рентге- нологов нередко развивался рак кожи кистей рук, так как врачи под экраном рентгеновского аппарата вручную производили те или иные манипуляции.

В современных условиях рак кожи иногда наблюдается спустя 18–25 лет после интенсивной лучевой терапии в зоне действия радиации. Особенно велико канцерогенное действие нейтронного излучения. В эксперименте выход опухолей достигает 30–45%.

11.9.3. Катаракта

Помутнение хрусталика – типичное отдаленное последствие общего облучения организма или местного облучения области глаза и хрусталика. Особенно часто катаракты появляются при длительном нейтронном облучении. В Хиросиме катаракты возникали в 25–30% случаев у находившихся в момент взрыва в 4 км от его гипоцентра людей спустя несколько меся- цев–12 лет и более. Возникновение катаракты – пороговая реакция, причем по мере увеличения продолжительности облучения пороговая доза возрастает. Длительность скрытого периода увеличивается с возрастом. Минимальная пороговая доза рентгеновских лучей при однократном воздействии – 2 Гр. Чем дольше во времени растянута доза радиации, тем ниже частота возникающих катаракт, что свидетельствует о наличии выраженного процесса восстановления. ОБЭ нейтронного излучения по образованию катаракт колеблется от 4.5 до 9.0.

Отдаленные последствия облучения обычно рассматривают как проявления ускоренного старения, признаки которого (катаракты, склероз сосудов, поседение, ослабление эластических свойств кожи, облысение) близки или напоминают изменения, вызванные облучением. Скорее всего «радиационное старение» представляет собой прямое следствие поврежденных клеток малообновляющихся органов – печени, почек, костной ткани,

вкоторых возникшие точковые мутации и аберрации хромосом накапливаются, обусловливая функциональную неполноценность органов и всего организма. В активно обновляющихся органах и системах потомки выживших облученных клеток

вбольшинстве также несут различные наследственные аномалии, уменьшающие их жизнеспособность и полноценность. Несомненное значение имеют нарушения нейроэндокринной регуляции, особенно принимающие хронические формы. При этом существенно уменьшаются приспособительные возможности организма. Наконец, укорочение жизни при облучении может быть следствием суммы более или менее независимых повреждений различных органов и систем. Таким образом, полной