бышевский-биохимия для врача

щийся в организме с белками или их метаболитами. Источниками антигена могут служить разнообразные вещества — пыль, порошки, шерсть животных, перья птиц, яды и др., содержащие сложную белковую структуру или гаптен, в случае если эти вещества проникают во внутреннюю среду. В качестве антител в реакции участвуют IgE (реагины), которые прочно связаны своим Fcучастком с мембранами тучных клеток и реж е — с эозинофилами и тромбо­ цитами.

Реакция начинается после накопления достаточного количества антител (после повторного или длительного воздействия антигена) и протекает очень быстро — несколько десятков секунд.

Взаимодействие антигена (гаптена) с реагином на поверхности мембраны вызы вает преходящее снижение концентрации цАМФ в клетке. Это ведет к агрегации белков микротрубочек, которые в присутствии ионов кальция и АТФ сокращаются, обусловливая дегрануляцию с выделением в среду гистамина, серотонина и гепарина. Гистамин, собственно, и реализует развитие анаф илак­ тической реакции. Комплемент в этой части реакции не участвует.

В зависимости от способа проникновения антигена в организм реакция может быть местной (ринит или бронхиальная астма, связанные с вызванным гистамином отеком слизистой или констрикцией бронхиол), а такж е общей (например, крапивница при алиментарном проникновении антигена), когда гистамин высвобождается из тучных клеток подкожно-жировой ткани.

Следует иметь в виду, что высвобождение гистамина из тучных клеток может происходить и вне связи с реакцией антиген-антитело под влиянием некоторых химических соединений, используемых с терапевтической целью (некоторые алкалоиды опиума, кодеин, полимиксин В) или содержащихся в пищевых продуктах (корица, клубника, цитрусовые).

Тип аллергена обнаруживают с помощью кожных тестов, а содержание IgE

— радиоиммунным методом (нормальное содержание — 0,1-2 г/л , или 0,52-10,4 м км оль/л сыворотки крови).

Комплементзависимая быстрая цитотоксическая реакция развивается в результате взаимодействия антигена — компонента цитоплазматической мембраны чужеродных клеток (или поврежденных собственных клеток при аутоиммунных реакциях), с антителами из класса IgE или IgM, реж е — IgA. Развитие процесса менее быстрое, чем при вышеописанных реакциях.

Антитело в комплексе с фиксированным на мембране антигеном активирует комплемент, и в результате каскада превращ ений образуется комплекс мембранной атаки, вызывающий лизис мембраны и разруш ение клетки (см. рис. 115 и 116).

Этот тип реакции чаще всего наблюдается при переливании крови, особенно при ошибках в определении группы. В этих случаях объект атаки — клетки крови, в первую очередь эритроциты, а следствие — гемолиз. Высвобождаю­ щийся гемоглобин связывается с гаптоглобином, а при полном насыщении последний выводится с мочой (гематурия).

Реакции подобного типа могут наблюдаться при резус-несовместимости, трансплантации органов.

К омплементзависимая быстрая реакция по типу феномена Артюса р аз­ вивается через 1-2 ч после местного введения антигена на фоне предш ество­ вавш ей иммунизации, уж е приведшей к накоплению преципитирующ их антител.

Образуется комплекс антиген-антитело, который в зависимости от соотно­ шения между ними может быть растворимым или нерастворимым. Комплекс активирует комплемент, что приводит к лизису цитоплазматической мембра­ ны, как описано выше.

Сывороточная болезнь — один из вариантов феномена Артюса — развива­ ется при инъецировании гетеросывороток как источника антигена. При избытке антигена возникают растворимые комплексы, что проявляется уме­ ренной остротой течения процесса. При избытке антител возникают нераство­ римые комплексы, и заболевание может принимать молниеносные формы: активация комплемента приводит к нарушению сосудистой стенки (острый воспалительный процесс — васкулит).

Гломерулонефриты — патологические процессы, развивающ иеся по при­ нципу феномена Артюса с преимущественным поражением базальных мемб­ ран гломерул.

они появляются при альтерации антигенных структур мембран вирусом гриппа А2. Он обладает нейраминазной активностью при воздействии органических растворителей (прямое воздействие на липопротеиды базальных мембран) или в связи с травмами и другими причинами, вызывающими некротические изменения в корковом веществе почек.

Реакция антиген-антитело протекает главным образом на внутренних струк­ турах плотной пластинки при участии компонентов комплемента. Активация комплемента может происходить и в отсутствии антител, по альтернативному пути, продуктами жизнедеятельности микроорганизмов или микроорганизма­ ми.

2. Процессы образования иммунокомплексов где-либо в организме с их последующим проникновением в гломерулы и фиксацией на структурах базальной мембраны. Антигеном такого комплекса могут быть чужеродные сыворотки, медикаментозные препараты, микробные структуры (особенно стрептококки), вирусы (особенно вирус гепатита В) и эндогенные факторы (тиреоглобулин, иммуноглобулины, ядерные антигены и др.). Такие комплексы, как описано выше, реагируют с комплементом, что обеспечивает их фагоцитоз макрофагами. Однако комплексы небольших размеров (напомним, что размер комплексов зависит от соотношения антиген-антитело) проникают через слой эндотелиальных клеток базальной мембраны и даж е через базальную мембра­ ну. В первом случае комплексы фиксируются под клетками эндотелия и образуют там скопления, во втором — возникают внемембранозные или эпимембранозные скопления.

Этот первичный процесс характерен для острой ф азы поражений, вы зы ва­ емых чаще всего стрептококками и всегда сопровождается пролиферацией клеток эндотелия и накоплением лейкоцитов в капиллярах. Это препятствует кровотоку по капиллярам и снижает скорость клубочковой фильтрации.

При благоприятном течении в острой ф азе иммунные комплексы или сами антигены подвергаются фагоцитозу, приводящему к восстановлению исходно­ го состояния. Однако чаще из-за активации комплемента возникает воспали­ тельный процесс с высвобождением медиаторов и протеолитических ферм ен­ тов из альтерированных структур.

При экстрамембранозной локализации комплексов нарушается стабильность структуры замыкающих пластинок и повреждаются связи плотной пластинки с выростами подоцитов. Это делает возможным проникновение белков в простран­ ство Боумена и далее в мочу (протеинурия), вызывает развитие нефротического синдрома. Восстановление поврежденных базальных мембран в этом случае требует многих лет.

При эндокапиллярной локализации комплексов процесс протекает иначе. В начальной стадии острого процесса комплексы растворимы (в них преобладает антиген). Только через несколько дней они становятся менее растворимыми (начинают преобладать антитела). Менее растворимые комплексы фокусиру­ ются на поверхности эндотелия капилляров гломерул, вы зы вая воспалитель­ ные реакции (скопление тромбоцитов и гранулоцитов). Сокращаются эндоте­ лиальные клетки, что открывает доступ другим иммунокомплексам во внут­ реннюю пластинку гломерулярных мембран и развивается картина острого гломерулонефрита. Для этой ф азы характерны анурия, протеинурия и гема­ турия, а в крови накапливаю тся азотсодержащ ие соединения (креатин, мочевина). Причина олигурии — снижение фильтрационного давления, протеинурию вызывают изменения проницаемости базальной мембраны.

Дальнейшие превращ ения эндокапиллярных комплексов определяю тся поведением клеток мезангии, способных фагоцитировать иммунокомплексы и продуцировать коллаген. Последний в реакции с некоторыми белками крови может образовывать гомогенное аморфное вещество — гиалин, которое заполняет поространства между эндотелием и базальной мембраной гломерул. Возникновение гиалина и заполнение им части или всей капиллярной петли ведет к мембранозной пролиферативной форме хронического гломерулонеф­ рита. Если ж е гиалин не образуется, возможно восстановление исходного состояния.

Лабораторная диагностика гломерулонефрита в разделе 10.5-10.7. Ревматизм. Обычно в результате стрептококковой инфекции появляются

антитела, перекрестно реагирующие с антигенами стрептококков некоторых

видов и со структурными гликопротеидами клапанов сердца или сарколеммы миокардиоцитов. В острой стадии в процессе участвуют антитела из класса IgM, в хронической —IgM, Ig$ или IgA.

Возникающие иммунные комплексы могут взаимодействовать со структур­ ными гликопротеидами названных выше образований. П реж де всего пораж а­ ется левый атриовентрикулярный клапан, испытывающий максимальное механическое напряжение, что обусловливает большую ранимость его эндоте­ лия.

В силу этого обстоятельства антитела проникают к субэндотелиальным антигенным структурам, возникает иммунокомплекс, активируется компле­ мент и развивается обычный воспалительный процесс. О бразуется деф ект ткани, и там, где соединительная ткань вступает в контакт с кровью, появляется тромбоцитарный тромб. Он может превратиться в фибриновый большой тромб при участии тромбоцитарных факторов, в том числе тромбоцитарного фибри­ ногена и простагландина J 2. Возникшее бородавчатое образование (или продук­ ты метаболизма его компонентов) стимулирует митозы клеток, образуются аш оффские клетки, происходящие из фиброібластов или кардиомиоцитов. В результате деятельности этих клеток образуются грануляционная ткань, затем соединительнотканный рубец. Не известно, однако, почему не подвергается лизису бородавчатое образование (возможно, в него не может проникать плазминоген).

Процесс, описанный для клапана, может локализоваться и в других участках сердца.

Лабораторная диагностика включает определение титра антистрептолизина и реактантов острой фазы, содержания а ;- и а 2-глобулинов.

П оздняя гиперсенсибилизация, обусловленная комплементзависимыми клетками, — тип реакций с преобладанием клеточного иммунитета без взаимодействия антигена с антителом. К этой реакции приводят антигены разнообразной природы: микроорганизмы, которые не ликвидируются путем фагоцитоза (микобактерии, спирохеты, грибки, паразитирующие черви, виру­ сы), химические соединения со свойствами гаптенов, трансплантационные антигены, окись кремния, асбест и соединения бериллия. Одни из этих антигенов могут быстро разруш аться, другие (окись кремния, бериллий) остаются навсегда в организме.

Антитела, как уж е сказано, не образуются, и иммунный ответ зависит только от клеток, главным образом от Т-лимфоцитов, макрофагов и происхо­ дящих от них эпителиоидных клеток.

Реакция с антигеном наступает поздно (по истечении нескольких часов) и может длиться на протяжении ряда лет. И з-за отсутствия антител в реакции не участвуют химические медиаторы и комплемент.

Пример реакции этого типа — ответ на вңутрикожное введение мертвых микобактерий (туберкулиновая реакция) развивается через 6-12 (максималь­ но — через 24-48) часов после инъекции.

В месте инъекции накапливаются лимфоциты и макрофаги. Взаимодейст­ вуя с антигеном, они переходят в метаболически более активную форму (активируются). Чужеродные клетки уничтожаются лимфоцитами или про­ дуктами их метаболизма. Организм защ ищ ается от такого патогенного агента с помощью пролифератитвной реакции (размножение фибробластов и повы­ шенное образование соединительной ткани), в результате которой патогенный агент изолируется.

Позднюю гиперсенсибилизацию можно пассивно передать другой особи того ж е вида переносом сенсибилизированных лимфоцитов или фактора, который выделяется этими клетками (трансферный фактор, который имеет предпол­ ожительно пептидную природу).

17.2.3. Аутоиммунные реакции

Аутоиммунные реакции представляют собой нарушения иммунной толе­ рантности, в связи с чем клеточные и гуморальные иммунные механизмы оказываются способными атаковать собственные структуры организма. Это может происходить, во-первых, при альтерации естественных антигенов организма, во-вторых, при появлении «дефектных» антител и, в-третьих, при

таких изменениях антигенных структур организма, которые придают им свойства чужеродных антигенов.

Реакции первой группы — появление аутоиммунитета при обнаружении собственных антигенов, в норме не контактирующих с иммунокомпетентной средой (например, хрусталик глаза, спермии, структуры щитовидной ж елезы, нерастворимый коллаген).

Реакции второй группы связаны с возникновением антител к внешним факторам, близким по антигенной структуре с некоторыми структурами организма.

Реакции третьей группы могут осуществляться в случае, когда антигенные структуры организма изменяются при взаимодействии с эндогенными или внешними факторами, приобретая свойства «чужих» антигенов. В результате этого они могут стать объектом атаки клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Это может произойти, например, при взаимодействии «своего» антигена с некоторыми химическими веществами, в том числе и медикаментоз­ ными, или под влиянием ферментов (например, нейрамидиназы, отщепляющей сиаловую кислоту и тем изменяющую структуру полисахарида и гликопроте­ ида).

Аутоиммунный механизм некоторых заболеваний установлен отчетливо: гемолитическая анемия, тироидит, системная красная волчанка.

Гемолитическая анемия — группа заболеваний при возникновении аутоан­ тител к собственным эритроцитам. Антитела взаимодействуют с двумя типами эритроцитарных антигенов (I и І), близких по структуре к предшественнику гликопротеидов групп крови. Антитела к этим антигенам возникают нередко в связи с применением лекарственных веществ. По природе такие антитела относятся чаще к IgM и имеют свойства криоглобулинов.

Лабораторно: рост концентрации свободного гемоглобина в крови, гемоглобинурия. Возможен рост содержания непрямого билирубина в крови и уробилиногена в моче. Повышено выведение желчных пигментов с калом. Вероятна лейкопения, связанная со способностью аутоиммунных антител взаимодействовать с лейкоцитами.

Аутоиммунный тироидит (болезнь Хашимото) — заболевание, в основе которого лежит появление аутоиммунных антител из классов lg § и IgA (последние составляют около 20%) к «собственным» антигенам. Они представ­ лены тироглобулином, неуточненным компонентом коллоида, микросомным антигеном, ядерным компонентом, тироксином, трийодтиронином и рецепто­ рами к тиреотропному гормону. Механизм образования неизвестен (травма исключена, так как после оперативных вмешательств на щитовидной ж елезе не наблюдается образование антител). Одно из антител (LATS) — уж е упоминавшийся в разделе 16.2. фактор, вызывающий стимуляцию щитовид­ ной ж елезы — единственное известное антитело, активирующее функцию клеток. Этот фактор связывается с рецепторами для тиреотропного гормона и оказывает аналогичное с ним действие. При длительном воздействии вы зы вает гипертиреоз, проявляющийся как дифф узны й токсический зоб (болезнь Грейвса).

Лабораторно: при болезни Хашимото обнаруживаются нормальные или слегка пониженные показатели основного обмена, небольшое снижение коли­ чества йодсвязанного белка, ускоренное накопление йода по данным радиомет­ рии.

Системная красная волчанка характеризуется образованием аутоантител, мишени которых — ядерные ДНК и ядерные белки, нуклеопротеиды и гистоны ядерного происхождения. В свободном состоянии антитела и перечисленные антигены не вызывают проявлений заболевания, они вызываются только комплексом ДНК-антитело. Одно из ведущих проявлений заболевания — поражение почечных клубочков в форме гломерулонефрита.

Лабораторные изменения при волчанке описаны в разделе 14.1.

Кчислу заболеваний, в патогенезе котрых предполагается аутоиммунная природа, относятся эволютивный хронический полиартрит и коллагенозы.

Эволютивный хронический полиартрит — хроническое воспалительное заболевание, для которого характерно образование грануляционной ткани в местах поражения синовиальных оболочек и суставных хрящей. В состав грануляционной ткани входят вновь появившиеся капилляры и коллагенпродуцирующие фибробласты. Коллаген, укладываясь между суставными поверхнос­

тями, прочно их связывает (анкилоз).

Предполагается, что источник развития воспалительной реакции — возни­ кновение иммунного комплекса в синовиальной жидкости или на поверхности синовиальных оболочек.

Комплекс выделяет хемотаксические факторы и активирует комплемент. Далее гибнут клетки синовиальных оболочек, накапливаю тся макрофаги, высвобождая в среду коллагеназу и эластазу в виде предшественников. Они вместе с лизосомными ферментами и з распадаю щ ихся гранулоцитов разру ­ шают протеогликаны и коллаген суставного хрящ а. А такуется и гиалуроновая кислота, заполняю щ ая суставную щель, в связи с чем вязкость синовиальной жидкости снижается.

В образовании иммунокомплекса участвуют альтерированные Igg и ревма­ тоидный фактор, представляю щ ий собой аутоантитело типа IgM, направлен­ ное на Ig^.

Относительно причины возникновения заболевания имею тся следующие предположения: этиофактором является инфекционный агент вирусной или бактериальной природы. Этот агент, активируя соединительную ткань, стано­ вится источником антител. Среди антител обнаружены направленны е против коллагена, лимфоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, комплемента, клеточных ядер и против Ig§ (ревматоидный фактор, упомянутый выше).

Значительная роль в развитии процесса принадлеж ит В -лим ф оцитам — предшественникам плазмоцитов, продуциирую щ их Ig§. П лазмоциты способны синтезировать ревматоидный фактор, пожэтому его комплексы с l g § возника­ ют в плазмоцитах внутриклеточно.

Лабораторно: высокий уровень ревматоидного фактора (прогноз тем хуж е, чем выше его содержание). Появление реактантов острой ф азы , повыш енная СОЭ, лейкоцитоз и анемия.

Коллагенозы (см. раздел 14.1.).

17.2.4. Иммунопролиферативные процессы

Обсуждаемые состояния находятся на грани меж ду доброкачественным и злокачественным ростом. В основе патологического процесса леж и т монокло­ нальная пролиф ерация иммунокомпетентных клеток определенного типа. Патологические состояния — следствие такого процесса — называю т по вырабатываемым клетками продуктам. И х общее патохимическое проявление

—парапротеинемия.

Болезнь коротких цепей характеризуется повышенным выделением с мочой коротких цепей иммуноглобулинов. Лабораторно: появление белка БенсДжонса (собственно короткие цепи иммуноглобулинов), гипогаммаглобулинемия.

Б олезнь длинны х (тяж елы х) цепей, макроглобулинемия В альденш трем а

иплазмоцитома (см. раздел Э.4.4.5. «Парапротеины»).

Амилоидоз (см. раздел 14.1.).

Q uod Tolere velles

(Что хотелось бы устранить)

18. Злокачественный рост

Это процесс, развивающийся во времени: он поражает вначале небольшой участок или только одну клетку, позднее распространяется на весь организм, чаще всего путем метастазирования. Злокачественно перерожденные клетки сохраняют необычные свойства на протяжении всего своего сущ ествования и передают их последующим генерациям. Это приводит к мысли о том, что злокачественный рост — наследуемое заболевание или хотя бы заболевание, возникающее на основе наследственного предрасположения. Однако известно лишь небольшое число вариантов хросомных аббераций, сопряженных с повышенной частотой злокачественного перерождения: болезнь Дауна, пред­ располагающая к лейкемии, синдром Клейнфельтера, приводящий к раку грудной железы. Р яд хромосомных аномалий сопряжен с частым возникнове­ нием злокачественных процессов в гематопоэтической системе. Однако значи­ тельная часть злокачественных перерождений не может быть объяснена генетическими изменениями. Это говорит о связи большого числа опухолей с экзогенными причинами.

Обычно злокачественный рост вызывается воздействием не одного, а комби­ нацией канцерогенных факторов, хотя устранение каждого отдельного снижает риск заболевания.

18.1 Молекулярные аспекты канцерогенеза

Процесс возникновения и развития опухоли (канцерогенез) проходит две фазы: 1) неопластическая трансформация клетки и 2) прогрессирующий опухолевый рост.

В основе неопластической трансформации могут леж ать разнообразные по природе воздействия, рассматриваемые ниже.

Химический канцерогенез. Известны химические соединения, канцероген­ ное действие которых установлено экспериментально и в результате эпидеми­ ологических исследований. К ним относятся продукты жизнедеятельности грибов и плесеней (афлатоксины), полициклические углеводороды и некото­ рые синтетические соединения.

При различиях в структуре эти соединения электроактивны (несут положи­ тельный заряд) или превращаются в активные уже в организме (проканцеро­ гены). В организме канцерогены взаимодействуют с отрицательно заряж енны ­ ми (нуклеофильными) группами молекул ДНК и белков. Со стороны последних во взаимодействии участвуют группы, содержащие атомы азота, серы или кислорода.

В качестве классических канцерогенов можно назвать N -ацетиламинофлю - орен, нитрохинолин-1-оксид, полициклические углеводороды типа 3,4-бензпи- рена, винилхлорид. К проканцерогенам относятся диметилсульфат, р-пропи- олактон, метилметансульфонат, азотистый иприт, диалкилнитрозамин, циказин, этионин, уретан и четыреххлористый углерод. Их активация может протекать по двум путям.

Первый тип реакций активации проканцерогенов — окислительные реак­ ции. Их катализируют монооксидазы (синонимы — оксидазы со смешанной

функцией или гидроксилазы). Эти ферменты, локализованные в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, образуют гидрооксидериваты и эпоксиды, которые в свою очередь под действием эпоксигидраз превращ а­ ются в еще более опасные диолэпоксиды.

Второй тип реакций активации проканцерогенов осуществляют ферменты, которым свойственна физиологическая функция — превращение нераствори­ мых веществ из числа чужеродных в растворимые, что облегчает их выведение из организма. Трансформация канцерогенов в растворимые формы увеличи­ вает их канцерогенную активность. Важно отметить и то, что индуцируемые ферменты микросом после введения барбитуратов или самих проканцероге­ нов, ускоряют реакции, ведущие к трансформации нерастворимых соединений

врастворимые.

Кканцерогенам, вызывающим трансформацию клеток без предварительно­ го изменения молекулы, относятся алкилирующие соединения. В небольших дозах они прицельно расщепляют ДНК быстро пролиферирующих клеток, прежде всего опухолевых, клеток крови, слизистых пищеварительного тракта

исеменных пузырьков.

Канцерогены реагируют со структурами молекул ДНК, образуя с пирими­ диновыми и пуриновыми основаниями ковалентные связи: алкилирующ ие — с N-7 и 0 -6 молекулы гуанина, с N -l, N-3 и N-7 аденина и N-7 цитозина. Ароматические ариламины и ариламиды чаще связываются с С-8 гуанина.

Полициклические углеводы могут внедряться в пространства меж ду осно­ ваниями молекул ДНК или взаимодействуют с теми структурами ДНК, которые не участвуют во взаимодействии пар оснований. Не исключена возможность связывания канцерогенов с регуляторными белками или с РНК.

Связи, образующиеся в комплексах канцероген-ДНК (или белок), достаточ­ но прочны. Эти комплексы отрицательно влияют на функцию клетки. П овреж ­ денная клетка может погибнуть, устранить деф ект или превратиться в мутантную, способную далее трансформироваться в опухолевую, в клетку с модифицированным геномом. М одификация характеризуется изменением содержания информации в конкретных зонах ДНК, где альтерирована первич­ ная последовательность оснований. При делении клетки эти мутации перено­ сятся на последующие генерации. Объем альтерации не столь велик, чтобы погубить клетку, но достаточен для поддержания злокачественного переро­ ждения. Особое значение для злокачественного роста имеет гибель определен­ ного числа клеток под действием повреждающего агента, так как их возмещ е­ ние, связанное с ускорением метаболизма и возникновением новых клеток, становится точкой приложения эффекта канцерогенов.

Процесс трансформации достаточно продолжителен. Латентный период (время от момента трансформации до клинических проявлений опухолевого роста) 10-50 дней. Их этого следует, что трансформация не может возникнуть в результате одноразового воздействия на структуру ДНК. Этому противоре­ чит и способность альтерированной ДНК к восстановлению при участии специфических ферментов.

Ф изический канцерогенез. Среди физических факторов, воздействие ко­ торых приводит к злокачественному перерождению, можно назвать совершен­ но определенно ультрафиолетовое, рентгеновское или ү-облучение и ионизи­ рующее облучение частицами (а-частицы, протоны и нейтроны). Д ругая группа физических факторов перерождения — инородные тела.

Первичной причиной злокачественного роста при воздействии облучения считают вызываемую радиацией соматическую мутацию, связанную с пора­ жением ДНК. Степень альтерации молекулы ДНК дозозависима: расщепление одной цепи ДНК требует примерно в 7 раз меньшего (по мощности) воздействия рентгеновского облучения, чем расщепление обеих цепей. Единичная мутация не должна сопровождаться трансформацией клетки, так как она может быть устранена («исправлена»). Трансформация происходит при большом количес­ тве результативных воздействий, направленных на одни и те ж е клетки, и характеризуется следующими закономерностями:

появление опухоли зависит от вида и дозы облучения; длительная экспозиция малых доз опаснее, чем кратковременное воздейст­

вие больших доз или повторное прерывистое воздействие; опухоли преимущественно появляются в тканях, непосредственно подвер­

гавшихся облучению;

хцих возникновению злокачественного перерождения (факторы, вызывающие одновременную супрессию иммунной системы или способствующие развитию аутоиммунных реакций).

Иммунный контроль в канцерогенезе. В физиологических условиях лимфо­ циты и макрофаги способны распознавать и уничтожать трансформированные клетки. Возможность злокачественной трансформации и безудержного роста опухоли означает, что трансформированные клетки каким-то образом избегают иммунного контроля со стороны организма. Представление о механизмах избегания иммунного контроля базируется на том, что перерожденные злока­ чественные клетки несут на своей поверхности вновь образованные антигены с некоторыми особыми свойствами. Эти свойства заключаются в том, что антигены в цитоплазматической мембране могут находиться либо в свободном состоянии, либо фиксироваться в ней, или после связывания с антителами образовывать так называемые шапочки.

Чтобы литическая реакция произошла, необходима ж есткая пространствен­ ная локализация двух или более молекул Ig§ с Ғс-концом, выступающим в среду, как это показано на рис. 118.

Когда антитела находятся в опухолевой клетке в свободном состоянии (см. рис. 118, А), связывание отдельных молекул lg§ недостаточно для активации мембранолитической реакции, обусловливаемой комплементом. Поэтому в данном случае и не отмечается устранения опухолевой клетки.

Вслучае когда антигены фиксированы в мембране, накопление комплексов антиген-антитело на ее поверхности блокирует связывание комплемента или других лизирующих факторов крови (клетки-киллеры Т-лимфоциты) с тем ж е результатом (см. рис. 118, Д). Кроме того, в некоторых случаях антигены могут высвобождаться с поверхности опухолевых клеток и вступать в комплекс с антителами. Это снижает количество антител, участвующих в реакции связы ­ вания на поверхности клеток (см. рис. 118, В).

Вчасти случаев опухолевые антигены оказываются прикрытыми соседними цепями олигосахаридов с концевой N -ацетилнейраминовой кислотой. Отрица­ тельный заряд нейраминовой кислоты препятствует реакции антиген-антите­ ло и пространственно, и из-за отталкивания отрицательных зарядов (см. рис. 118, Б).

Внекоторых случаях опухолевые клетки способны в присутствии антител прекращ ать синтез антигенов, исключающий атаку клеток антителами с последующим образованием мембранолитического комплекса.

И наконец, комплекс антиген-антитело (даже включающий комплемент) может подвергаться адсорбционному эндоцитозу, устраняющему его с поверх­ ности клетки и завершающемуся гидролитическим расщеплением комплекса

влизосомах опухолевой клетки (см. рис. 118, Е).

«Уход» опухолевых клеток из-под иммунного контроля может быть связан и со сниженным уровнем иммунологической реакции организма, ослабленной, например, ионизирующим облучением или воздействиями иммунодепрессивных химических соединений.

Возникновение опухоли из отдельных клеток облегчается благодаря неко­ торым свойствам перерожденных клеток. Они способны расти при низкой концентрации сыворотки крови, легко извлекать необходимые соединения из среды, переносить гипоксию, у них отсутствует контактное ингибирование роста. Они выделяют в среду ферменты, способствующие внедрению в ткани (например, катепсин С и активатор плазминогена), вырабатывают фактор, ускоряющий васкуляризацию.

Метастазирование связано с взаимоотталкиванием клеток, в результате чего опухоль выделяет в лимфу и кровоток до нескольких миллионов опухолевых клеток. До 99% этих клеток гибнет и лишь незначительное число становится источником метастаз. Развитие метастазов только в определенных органах связано, видимо, с антигенным составом цитоплазматических мембраноопухоле­ вых клеток и клеток органа, в который они проникают. Экспериментально показана возможность блокировать метастазирование стимуляцией иммунной системы микроорганизмами (бацилла Кальмет-Жерена). Речь идет о неспецифи­ ческой активации иммунной системы или специфической ее реакции на некото­ рые поверхностные антигены введенных микроорганизмов, структурно сходных с поверхностными антигенами опухолевых клеток.