бышевский-биохимия для врача

Эти пептиды, как и катехоламины, выполняют функцию не только медиато­ ров, но и гормонов, передавая информацию от клетки к клетке по системе циркуляции. Сказанное относится к регуляторным гормонам гипоталямуса (они поступают в гипофиз по системе портальных вен гипофиза), к гормонам пищеварительного тракта. Так, тиролиберин широко распространен в цен­ тральной нервной системе, где он потенцирует эф ф ект ацетилхолина на некоторые участки коры больших полушарий. Соматостатин такж е найден во многих областях мозга и идентифицирован в синапсах.

Вещество Р, выделенное из препаратов мозга лошади, обнаруживается в задних корешках спинного мозга и гипоталямусе. Это, по-видимому, медиатор для волокон сенсорных нейронов задних корешков, которые участвуют в передаче болевых и тактильных ощущений, ощущений тепла.

Выделен пептид неустановленной молекулярной природы, введение которо­ го вы зывает у животных сон.

При тренировке на избегание темноты в мозге крыс накапливается пептид, названный скотофобином. Его введение вызывает у нетренированных ж ивот­ ных аналогичное поведение.

В мозге обнаруживаются все компоненты ренин-ангиотензиновой системы. Введение ангиотензина II в область мозга, ответственную за появление ж аж ды (вокруг третьего желудочка), стимулирует секрецию антидиуретического гор­ мона, вызывает чувство жажды.

Из коры мозга выделен холецистокинин, который в кишечнике функциони­ рует как местный гормон — стимулятор сокращений желчного пузы ря и функции панкреас. Его функция в мозге пока неясна.

В сенсорных нейронах спинного мозга, воспринимающих чувство боли, и в нейронах лимбической системы, регулирующих эмоции, обнаружены пепти­ ды, образующиеся путем синтеза и при частичном гидролизе белка-предш ес­ твенника кортикотропина (АКТГ), (3-липотропина и (3-эндорфина. Эти пептиды получили название опиоидов, так как они находятся во взаимодействии с теми ж е рецепторами, которые связывают опиаты. Образование комплекса опиоидный рецептор-пептид имитирует ряд признаков действия морфина. Общее название опиоидных пептидов — эндорфины, часть из них, описанная ранее, названа энкефалинами.

Опиатные рецепторы обнаружены в гипоталямусе и нейрогипофизе, эндор­ фины этих тканей, видимо, их медиаторы.

Влияние на синаптическую передачу могут оказывать вещества, которые тормозят развитие потенциала действия или ограничивают синтез медиатора, его освобождение в синаптическую щель, взаимодействие с рецептором и устранение.

Сведения о некоторых веществах с такой активностью представлены в табл. 19. Ингибиторы ацетилхолинэетеразы, блокирующие устранение медиатора, используются как яды. К их числу относятся органические фторфосфаты, например диизопропилфторфосфат (ДИФФ). Эти соединения образуют с ацетилхолинэстеразой стабильные ковалентные комплексы, связы ваясь с серином в активном центре фермента. Некоторые из органических фторфосфатов синтезированы в качестве инсектицидов, в качестве боевых отравляю ­ щих веществ — нервно-паралитических ядов. Наиболее токсичны из них табун

и зарин, которые вызывают смерть за счет остановки дыхания.

Потенциалы действия в мембранах аксонов нервных клеток обуслов­ ливаются кратковременным изменением проницаемости для ионов Na * и К +,' каналы транспорта которых зависят от трансмембранного потен­ циала. Распространение потенциала действия связано с диф ф узией ионов натрия вдоль волокна из зоны, где возник потенциал действия, в соседние. Передача нервного импульса через синапсы обеспечивается такж е диффузией (при узкой щели) или химическими медиаторами.

Один из медиаторов — ацетилхолин, высвобождаясь в щель, соеди­ няется со специфическими рецепторами на постсинаптической мем­ бране, вызывает конформацию интегральных белков ионных насосов. Это приводит к открытию натриевого канала и деполяризации постси­ наптической мембраны, к возникновению потенциала действия, рас­ пространяющегося затем посредством такого ж е механизма, так ж е как

ив пресинаптическом волокне.

Кмедиаторам относятся также катехоламины и ГАМК. Последняя

Таблица 19

Соединения, оказывающие влияние на синаптическую передачу

—тормозной медиатор, эффект которого реализуется через аденилатциклазную систему и проявляется повышением порогового уровня синапса за счет роста проницаемости постсинаптической мембраны для ионов калия.

Кчислу медиаторов относятся и другие разные по природе вещества

—производные аминокислот, пептиды. Их эф ф ект может быть проти­ воположно направленным в разных нервных образованиях в зависимос­ ти от характера рецепторов, свойственных нервным клеткам того или иного отдела нервной системы.

Синапсы располагают механизмом устранения медиатора после выполнения им своей роли: химическая деструкция или возвращение

впресинаптическую мембрану.

5.5. Печень

Печень — самый крупный из внутренних органов человека (1,2 кг у взрослого), выполняющий многообразные функции:

1. Принимает и распределяет почти все вещества, проникающие в организм из пищеварительного тракта. Вся кровь, в которую всосались продукты переварива­ ния пищи и другие вещества из кишечника, поступает в печень по широкой воротной вене. Эта вена разветвляется на узкие канальцы, по которым кровь медленно течет, омывая печеночные клетки. Поступающие с кровью вещества переходят в ткань, подвергаются превращениям, некоторые накапливаются и затем в неизмененном виде или в виде метаболитов поступают в общий кровоток.

2.Служит местом образования желчи, что обеспечивает участие печени в пищеварении.

3.Осуществляет биосинтез веществ, которые «работают» или используются как субстраты в других органах и тканях — биосинтез «на экспорт».

4.Обеспечивает обезвреживание токсических продуктов метаболизма, обра­

зующихся в разных тканях, а такж е продуктов гниения белков в кишечнике.

5.Печень — место инактивации многих гормонов.

6.Участвует в метаболизме чужеродных соединений и лекарственных веществ.

7.Участвует в выделении некоторых продуктов метаболизма с желчью в кишечник.

Многообразие функций печени связано с особенностями кровобращения (наличие капиллярной сети воротной вены, через которую протекает кровь от кишечника, и капиллярной сети печеночной артерии, доставляющей в орган с кровью кислород и питательные вещества), а такж е особенностями структуры печеночной дольки.

Печеночная долька — функциональная единица печеночной тКани (рис. 97). Как видно на рисунке, гепатоциты находятся в пластинках, образуемых двумя слоями клеток (на их долю в печени приходится до 80% всех клеток). М ежду слоями гепатоцитов заключены желчные канальцы. Наружные поверхности пластинок прикрыты эндотелиальными клетками, образующими стенки синусоидов (на долю эндотелиальных клеток приходится около 15% от всех клеток печени, более трети из них представлены клетками Купфера). Таким образом гепатоциты,контактируют с синусоидами и желчными канальцами. Синусоиды

— это видоизмененные капилляры, по которым циркулирует смешанная кровь: венозная из воротной вены, артериальная из печеночной артерии. Из синусоидов кровь поступает в ветви печеночной вены и далее в нижнюю полую.

Веточки воротной вены, печеночной артерии и желчного протока, а также лимфатические сосуды пронизывают ткань печени, отделяя дольки друг от друга.

Венозная кровь со всосавшимися в кишечнике веществами и артериальная, насыщенная кислородом из печеночной артерии, поступает в узкие синусоиды и омывает клетки печени. Клетки извлекают часть веществ, подвергают их метаболическим превращениям и выделяют продукты превращений в синусо­ иды или желчные канальцы. Ж елчные канальцы собираются в мелкие желчные протоки и затем в главный желчный проток. Кровь синусоидов собирается в

микросомами. Ф ракция микросом служит материалом для изучения состава и функции ЭР.

Одна из главных функций шероховатых и гладких мембран — синтез белков «на экспорт» (например, альбумина) или синтез ферментных комплексов, которые участвуют в метаболизме поступающих в гепатоцит соединений.

Важная функция ЭР — синтез фосфолипидов, триглицеридов и холестерола. С гладким ретикулумом связана прежде всего функция детоксикации

нормальных метаболитов и чужеродных соединений. Ретикулоэндотелиальны е клетки печени представлены следующими тремя

типами.

Купферовские расположены в синусоидах, чаще всего в углах из нескольких гепатоцитов. Их существенная функция — фагоцитоз эритроцитов, час­ тиц эмульгированного жира, красителей, коллоидальных частиц, холесте­ рола.

Эндот елиальные ограничивают стенки синусоидов, образуя прерывистые пленки так, что между клетками остаются полости или отверстия размерами от 0,1 до 1,0 мк. В определенных условиях могут подключаться к процессам фагоцитоза, превращаясь в настоящие купферовские клетки.

Накапливающие жир обнаружены в промежутках между гепатоцитами и в пространствах Диссе (4,5 на 100 гепатоцитов). Их отличительная особенность — наличие капелек жира в цитоплазме. Функция этих клеток не установлена. Предполагают их участие в образовании ретикулярных волокон в пространстве Диссе.

5.5.1.Роль печени в метаболизме углеводов, липидов и белков

Углеводы. Печень играет важную роль в поддержании физиологической концентрации глюкозы в крови. Это происходит за счет способности гепатоци­ тов регулировать поступление в общий кровоток глюкозы, всасывающейся из пищеварительного тракта. Из общего количества поступающей с пищей глюко­ зы печеночные клетки при нормогликемии извлекают большую ее часть. Элиминированная гепатоцитами глюкоза расходуется: а) на синтез гликогена (не более 10-15%); б) в окислительном распаде (более 60%) и в) на синтез жирных кислот (до 30%). При несбалансированном питании эти соотношения изменяю т­ ся (например, при преобладании в диете углеводов увеличивается доля, затрачиваемая на синтез гликогена).

Синтез гликогена — процесс, идущий с потреблением энергии: удлинение цепи на один остаток глюкозы потребляет 1 молекулу АТФ и УДФ (первая на образование Глюкозо-6-фосфата, вторая — на образование УДФ -глюкозы из УТФ и Глюкозо-1-фосфата). Патологические состояния, сопровождающиеся нарушением генерации макроэргических нуклеотидов (например, пораж ения паренхиматозной ткани печени), замедляют синтез гликогена.

При физиологической гипогликемии (большой перерыв меж ду приемами пищи или интенсивная мышечная работа) печень вносит вклад в восстановле­ ние нормогликемии за счет ускорения процесса распада гликогена:

Гликоген + Р п Глю козо-1-ф осф ат ►Глюкозо-6-фосфат.

Первую реакцию катализирует фосфорилаза, которую активирует ряд гормонов через аденилатциклазную систему.

Глюкозо-6-фосфат может расходоваться по одному из трех направлений:

1)по пути гликолиза с образованием пирувата и лактата;

2)по пентозофосфатному пути (энзим —Г-6-фосфатдегидрогеназа);

3) расщ епляться под действием фосфатазы на глюкозу и Р .

Впечени преобладает последний путь, завершающийся выбросом свободной глюкозы в кровоток, что повышает ее содержание в крови. На втором месте находится пентозофосфатный путь с многочисленными процессами синтеза в печени за счет восстановленной формы НАДФ — источника водорода в биосинтезах. Особенно активно НАДФ • Ң потребляется в синтезе липидов. При сахарном диабете преобладает гликолиз, что ведет к накоплению пирувата и лактата.

Впечени протекают реакции глюконеогенеза. Основные предшественники глюкозы — лактат и аланин — поступают из мышц, глицерол — из жировой ткани, а глюкогенные аминокислоты — с пищей.

Избыточное поступление глюкозы с пищей увеличивает в гепатоците интенсив­ ность всех путей ее превращения. В частности, увеличивается распад ее с образованием пирувата. Это приводит к тому, что КоА, усиленно использующегося в окислении пирувата, не хватает для окисления жирных кислот. Поэтому распад жирных кислот и мобилизация липидов замедляются. Последнюю тормозит такж е повышенное содержание глицерина. Основной путь «занят» ускоренно окисляю­ щейся глюкозой, поэтому глицерин не может вписываться в него с обычной скоростью (напомним, что глицерин вливается в основной путь превращения глюкозы на стадии 3-фосфоглицеринового альдегида).

Таким образом, между глюкозой и триглицеридами в процессе окисления может возникать конкуренция.

Липиды. Печень как орган, ответственный за продукцию компонентов желчи, прежде всего участвует в переваривании и всасывании липидов. Здесь синтезируются желчные кислоты — эмульгаторы жира и активаторы панкре­ атической липазы в тонком кишечнике. При их отсутствии переваривание липидов практически не происходит. Затруднено и всасывание жирных кислот, для которых желчные кислоты служат солюбилизаторами.

Ж елчны е ки слоты —полярные производные холестерола. Основная ж елч ­ ная кислота — гликохолевая — образуется в результате:

1)окисления холестерола в триоксикопростановую кислоту;

2)активирования этой кислоты в реакции конденсации с КоА;

3)замещ ения КоА на остаток глицина.

Из гепатоцита желчные кислоты выделяются в желчный каналец, к которому гепатоцит прилежит частью своей поверхности.

Печень выделяет в сутки 500-700 г желчи, содержащей до 90% воды. Концентрирование желчи происходит во время ее перемещения в желчный пузырь и в нем (образование пузырной желчи). В составе ж елчи в кишечник выделяются некоторые вещества, в частности красители, образующие ком­ плексные соединения с белком. Около 10% желчи теряется при круговороте по кольцу печень-кишечник-печень.

Печени принадлежит главная роль и в регуляции метаболизма липидов. Так, при дефиците основного энергетического материала — глюкозы, в печени ускоряется окисление жирных кислот. При избытке глюкозы для синтеза триацилглицеридов и фосфолипидов используются жирные кислоты. Их источиком служ ат жирные кислоты, поступающие из пищеварительного тракта и из жировой ткани (за счет липолиза).

Рассмотрим, каким образом печеночная клетка выбирает первый или второй путь превращения (окисление или синтез) жирных кислот. П реж де необходимо вспомнить, что жирные кислоты проникают в матрикс через внутреннюю митохондриальную мембрану только после связывания с карнитином (в виде ацилкарнитина). Фермент, катализирующий образование ацилкарнитина на наружной поверхности мембраны, ингибируется промежуточным продуктом синтеза жирных кислот — малонил-КоА. Таким образом, если организм не нуждается в дополнительном высвобождении энергии, малонил-КоА тормозит образование ацилкарнитина и жирные кислоты не проникают в матрикс, не вовлекаются в 3-окисление. При недостатке источников энергии концентрация малонил-КоА падает, активируется фермент, синтезирующий ацилкарнитин, и начинается переход жирных кислот в матрикс, где они вовлекаются в 13окисление.

Образование ацилкарнитина катализирует ацил-К оА -трансфераза. При недостаточности карнитина или его предшественников (холина и метионина) активность этого энзима резко падает, то ж е наблюдается при воздействии токсикантами. Следствие карнитинтрансферазной недостаточности —липо­ дистрофические изменения гепатоцитов и миокарда (жировое перерождение или ж ировая инфильтрация). При развитии жировой инфильтрации в гепатоцитах накапливаются нейтральные липиды, может происходить разры в кле­ ток, возникают жировые кисты и разрастается соединительная ткань.

Печени принадлежит важ ная роль в регуляции обмена холестерола. Исход­ ное вещество в синтезе холестерола ацетил-КоА — компонент энергетического фонда клетки. Следовательно, скорость синтеза холестерола зависит от уровня снабжения организма энергией. Разумеется, избыточное питание, сопровожда­ ющееся избыточным образованием в гепатоцитах ацетил-КоА, стимулирует процессы липогенеза вообще и синтеза холестерола в частности. Особенно активны в этом отношении простые сахара и насыщенные жиры. Тормозят синтез холестерола (по принципу обратной связи) холестерол и желчные кислоты, поступающие в печень с кровью. Эти два продукта тормозят гидро- оксиметил-КоА -редуктазу, катализирующую синтез мевалоновой кислоты — промежуточного продукта синтеза холестерола.

Распад и выведение холестерола из организма начинаются с его окисления. Ключевой фермент процесса — 7- а -холест ерол-гидроксилаза, локализованная

вмембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основные продук­ ты превращения холестерола —холевые и дезоксихолевые кислоты, которые

вреакциях конъюгирования превращаются в глико- и таурохолевые кислоты.

Значительна доля гепатоцитов в образовании транспортных форм липидов, а именно a-, (J- и прё-р-липопротеинов. Здесь накапливаются липидные компоненты липопротеинов (жирные кислоты, моно-, ди- и триглицериды, холестерол, фосфолипиды) и синтезируются их белковые компоненты — апопротеины. Из этих соединений происходит сборка липопротеинов, которые секретируются в синусоиды и далее в общий кровоток.

Отметим еще одну важную особенность липидного обмена в печени, где окисляется большое количество жирных кислот, доставляемых из пищ евари­ тельного тракта и жировых депо, поэтому некоторая часть ацетил-КоА не успевает сгорать в ЦТК. Напомним, что ацетил-КоА включается в ЦТК, конденсируясь с оксалоцетатом (цитрат). Следовательно, включение ацетилКоА в ЦТК зависит от наличия оксалоацетата и лимитируется им.

Неиспользованная часть ацетил-КоА подвергается иным превращениям:

Ацетоацетат — основной энергетический материал для некоторых тканей, ту ж е функцию выполняет в норме и Р-гидрооксимасляная кислота. Так, сердеч­ ная мышца и корковый слой надпочечников предпочтительнее используют эти соединения, а не глюкозу.

Таким образом, жирные кислоты жировой ткани поступают в печень, а печень экспортирует их в виде ацетоацетата. Высокое содержание ацетоацета­ та угнетает липолиз в жировой ткани (отрицательная обратная связь). Если расщепление жиров преобладает (голодание, нарушение поступления глюкозы в клетку при инсулиновой недостаточности, быстрое потребление глюкозы и