бышевский-биохимия для врача

полной нейтрализации кислых оснований буферными системами. По мере истощения емкости буферных систем pH смещ ается в кислую сторону (некомпенсированный ацидоз).

5. Отрицательный азотистый баланс. Усиление глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот приводит, с одной стороны, к потере аминокислот и нарушению синтеза белка, с другой — к росту синтеза мочевины.

6. Гиперосмотическую дегидратацию в связи с выделением с мочой большого количества растворимых веществ — глюкозы, кетоновых тел, азотсодержащ их соединений и натрия. Клеточная дегидратация с поражением функций мозга ведет к развитию диабетической комы, гиперосмотической по существу.

Клинические проявления: ж аж да, потеря массы тела, нейромиопатии, микроангиопатии (коронаросклероз, периферические артериальные тромбо­ зы, диабетическая ретинопатия, нефропатия), катаракта, склонность к инфек­ циям (пиогенные, грибковые, туберкулез).

Лаборат орная диагностика включает в себя прежде всего определение концентрации глюкозы в крови. Указанием на наличие диабета может служить ее содержание, превышающее 7,22 ммоль/л (натощак), величины более 9,99 ммоль/л — прямое свидетельство. При подозрении, основанном на анамнести­ ческих данных, или при отнесении пациента по каким-либо признакам к группе риска однократное определение при отрицательном результате не исключает возможности заболевания. Нередки и ложноположительные ре­ зультаты.

Более информативны пробы с сахарной нагрузкой:

1. Орально натощак 50 г глюкозы с отбором проб крови через 60 и 120 мин. Перед постановкой пробы в течение трех дней рекомендуется диета, содерж а­ щ ая 250-300 г углеводов. Не рекомендуется проводить пробу при наличии лихорадки, приеме кортикостероидов, диуретиков, контрацептивов и салицилатов, повышающих толерантность к глюкозе.

На фоне здоровья результаты пробы таковы, ммоль/л: натощак — ниже 5,55, через 60 мин — ниже 8,88, через 120 — ниже 6,66.

2. Оральный прием 100 г глюкозы — тест более чувствительный, но и более трудоемкий: результаты учитывают натощак, через 60, 120 и 180 мин.

Через 120 мин содержание глюкозы в норме ниже 6,66 ммоль/л, значение выше 7,77 указывает на диабет. После 180 мин в норме достигается исходный уровень. Максимальные значения (через 1 ч) не должны превыш ать 9,99 (обычно — 8,88 ммоль/л).

3. Внутривенное введение (0,33 г глюкозы на 1 кг массы тела в течение 2 мин) с отбором проб натощак, через 10, 20 и 40 мин после инъекции. Результаты откладываются в полулогарифмической системе ординат: зависимость десятич­ ного логарифма содержания глюкозы (ордината) от времени (мин) после инъек­ ции (абсцисса). Определяется полупериод (Т) снижения уровня сахара крови и рассчитывается коэффициент (К) ассимиляции глюкозы: К=69,3/Т. Эта величи­ на показывает, на сколько процентов падает содержание сахара в крови за 1 мин. В норме она равна или выше 1,2-1,3, при диабете — около 1,0. Тест хорошо воспроизводится в связи с точной дозировкой глюкозы.

4. Кортизоновый глюкозотолерантный тест используется в детском возрасте при наследственной отягощенности диабетом, при гипергликемии неясной природы у детей, родившихся с массой выше 4,5 кг.

За 8 и 2,5 ч до нагрузки глюкозой ребенку дают 20 мг кортизона или 5 мг преднизолона (дегидрокортизона), затем дают выпить 200 мл раствора глюко­ зы из расчета 1,75 г/кг (или 32 г/м 2 поверхности тела). Пробы берут натощак, через 30, 60, 120 и 180 мин.

Подъем на 60-й мин выше 8,88 ммоль/л и на 120-й мин — выше 7,77 ммоль/ л указы вает на снижение толерантности к глюкозе, признак латентного диабета.

5. Инсулиновый тест. После 12-часового голодания внутривенно вводят инсулин, свободный от глюкагона (0,1 Е /кг массы, а в ожидании сверхчувстви­ тельности — 0,05-0,03 Е/кг). Пробы крови берут натощак, через 5, 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин. Заблаговременно закрепляют капельницу с физиологическим раствором для быстрого введения глюкозы при необходимости.

В норме содержание сахара падает максимально через 15-30 мин (примерно на 50%), а через 90-120 мин восстанавливается исходный уровень. Менее выраженное падение на 3-й мин говорит о пониженной чувствительности к

инсулину, более быстрое и более глубокое — о повышенной. Необходимо обратить внимание на следующие обстоятельства.

Для определений глюкозы правильнее использовать плазму, так как содер­ жание глюкозы в ней несколько выше, чем в эритроцитах. Данные, полученные при исследовании капиллярной крови, всегда несколько занижены и зависят от гематокрита. При использовании капиллярной крови и нормальном значе­ нии гематокрита данные, полученные при исследовании цельной крови, следует умножать на коэффициент 1,14.

Прекоматозное состояние и диабетическая кома клинически проявляются признаками дегидратации: чувство жажды, кожа становится сухой, морщи­ нистой, появляются паховые узлы. Особого внимания заслуж ивает оценка уровня калия, который при кетоацидозе выходит во внеклеточное простран­ ство — гиперкалиемия. При проведении лечебных мероприятий сущ ествует опасность возникновения гипокалиемии, обусловленной непоступлением ка ­ лия с пищей во время коматозного состояния, обратным поступлением калия в клетки вследствие введения инсулина и связанной с этим нормализацией углеводного обмена, а такж е с вливанием изотонических растворов, содерж а­ щих хлорид натрия и бикарбонат (в порядке борьбы с дегидратацией и ацидозом). Следовательно, терапия комы и прекоматозного состояния требует контроля за уровнем калия в крови.

11.3.Гипогликемия новорожденных

Увсех новорожденных наблюдается из-за прекращения поступления крови через плаценту (преходящая гипогликемия). Коррекция происходит быстро и самостоятельно. У новорожденных, матери которых страдают диабетом, может быть тяж елая гипогликемия — проявление функционального гиперинсулинизма, устраняемое только введением глюкозы.

Диагноз требует определения содержания глюкозы в крови, так как клиническая симптоматика иногда даж е при крайне низкой концентрации глюкозы (около 1,1 ммоль/л) отсутствует, что впоследствии не исключает тяж елы х повреждений мозга.

стеатореи, отсутствие стеркобилиногена — признак атрезии ж елчных путей, или их сдавливания извне (опухоль, увеличенные лимфатические узлы), или закупорки (воспалительный процесс, желчекаменная болезнь).

Избыток стеркобилина указывает на ускоренный гемолиз.

4)альбумина в кале (меконии) — уточнение связи стеатореи с муковисцидо-

зом;

5)проба с йодированным маслом — исключение трудоемких определений общего липида и жирных кислот в кале. В норме проба положительна при разведении мочи 1:4 и более. У больных стеатореей положительные резуль­ таты отсутствуют или выявляются только с цельной мочой, при муковисцидозе

—с цельной или разведенной 1:2.

12.2. Нарушения метаболизма липидов

Липиды, будучи гидрофобными, транспортируются кровью в виде особых надмолекулярных образований — липопротеинов (транспортные формы липи­ дов). В состав липопротеинов входят триацилглицериды, холестерол, фосф о­ липиды и протеины. Диагностическое значение имеет определение в крови содержания триацилглицеридов, свободных жирных кислот, холестерола, желчных кислот, фосфатидов и сфинголипидов, а такж е липопротеинов и их состава.

12.2.1. Триацилглицериды

При переваривании пищевых жиров в пищеварительном тракте высвобож­ даются моноглицериды и высшие жирные кислоты, которые после всасывания в толще слизистой кишечника участвуют в образовании триацилглицеридов (ресинтез липидов). Ресинтезированные липиды, экзогенные по происхожде­ нию, встраиваются в хиломикроны и через грудной проток попадают в большой круг кровообращения. Это относится преимущественно к триацилглицеридам

суглеродной цепью жирных кислот, содержащей более 10-12 С-атомов. Триглицериды с более короткой углеродной цепью поступают непосред­

ственно в портальный кровоток и через портальную вену — в печень. Здесь эти, а такж ^ эндогенные триацилглицериды, синтезирующиеся в печеночных клетках, встраиваются в пре-Р-липопротеины (ЛПОНП).

Вхиломикронах и пре-|}-липопротеинах содержится 85-90 и 60% соответ­ ственно триацилглицеридов, поэтому ЛПОНП можно считать основными транспортными формами триглицеридов.

Вкрови под действием липопротеинлипазы хиломикроны и ЛПОНП разру ­ шаются. Высвободившиеся триацилглицериды расщепляются триглицеридлипазой, высвобождая, в свою очередь, свободные жирные кислоты (СЖК).

Нормальное содержание триацилглицеридов в плазме крови составляет 0,55-1,65 ммоль/л (500-1500 мг/л). Рост количества триацилглицеридов наблю­ дается при нефротическом синдроме, гипотиреозе и алкаголизме, переломах костей и не имеет существенного значения в лабораторной оценке этих патологических состояний.

Существенно определение концентрации триацилглицеридов для дифферен­ циации эссенциальных гиперлипидемий типа Па и Пб {см. ниже).

12.2.2. Свободные жирные кислоты

СЖ К или точнее — неэстерифицированные кислоты связаны в крови с альбумином. Как отмечено выше, СЖК высвобождаются из триацилглицери­ дов в результате липолиза, протекающего с малой скоростью в кровотоке, основной их источник — липолиз в жировых депо. Скорость липолиза в жировых клетках определяется цАМФ-зависимой триацилглицеридлипазой, чувствительной к действию гормонов. Напомним, что липотропины и соматот­ ропный гормон, катехоламины и глюкагон, взаимодействуя с гормональным рецептором на внешней поверхности мембраны адипоцитов, вы зы вает конфор­ мацию рецептора. Она сопровождается активацией аденилатциклазы, локали­ зованной на внутренней поверхности мембраны. Активированный энзим

катализирует образование цАМФ из АТФ. цАМФ, в свою очередь, активирует протеинкиназу, катализирующ ую фосфорилирование триглицеридлипазы, что сопровождается ее активацией. Триглицеридлипаза отщ епляет в а - положении один остаток жирной кислоты в триацилглицериде, превращ ая его в диглицерид. Ди- и моноглицериды расщепляются независимыми от действия гормонов ди- и моноглицеридлипазами.

Ингибиторы липолиза — инсулин и простагландины (P§Etvi Р$Е2). Кроме того, инсулин, ускоряя транспорт глюкозы в клетку, способствует образованию одного из предшественников липидов — 3-глицерофосфата, стимулируя липогенез.

Чрезмерное образование СЖК активирует синтез триацилглицеридов, кетоновых тел и холестерола.

Выведение СЖК из крови — быстротекущий процесс, период полувыведения из крови составляет от 2 до 5 мин. Для большинства тканей жирные кислоты служ ат (наряду с глюкозой) важнейшим энергетическим материалом. В цитоплазме клеток СЖК связываются с карнитином в комплекс, способный транспортироваться через митохондриальную мембрану в матрикс. В нем образуется комплекс ацил-КоА, который путем Р-окисления разруш ается до ацетил-КоА. Акцепторами водорода в Р-окислении служ ат НАД- и ФАДзависимые энзимы. Накапливающийся ацетил-КоА окисляется далее в ЦТК с помощью тех ж е акцепторов водорода. Восстановление акцепторов происхо­ дит при участии ферментов тканевого дыхания, что сопровождается высво­ бождением энергии, затрачиваемой на создание трансмембранного потенциа­ ла, а затем и на синтез АТФ.

Нормальное содержание СЖК в плазме крови составляет 0,3-0,8 ммоль/л. Следует иметь в виду, что однократное определение их содержания сущес­ твенного диагностического значения не имеет.

12.2.3. Холестерол

Холестерол — важнейш ая составная часть клеточных мембран и липопротеинов, особенно Р-липопротеинов. Служит исходным материалом для синтеза стероидных гормонов, желчных кислот и 7-дегидростерола (предшественника витамина Д3).

Всасывание холестерола происходит в основном в тощей кишке, здесь всасывается холестерол пищи, желчи и слущивающегося эпителия кишечника. Независимо от происхождения свободный холестерол встраивается в липидные мицеллы, включающие СЖК, желчные кислоты и лизолецитин. Мицеллы отдают свободный холестерол клеткам слизистой оболочки кишечника (пассивный диффузионный процесс по градиенту концентрации). В клетках слизистой экзогенный холестерол смешивается с эндогенным и подвергается отчасти эстерификации холестеринэстеразой. Далее с помощью неизученного механизма холестерол секретируется в лимфу, где он появляется в составе ЛПОНП и хиломикронов. В крови холестерол переходит в ЛПНП и хиломикроны крови.

Всасывание холестерола блокируют его структурные аналоги — раститель­ ные стероиды. Существенное увеличение холестерола в диете не отраж ается заметным образом на его общем количестве, всасываемом за сутки.

Синтез холестерола в организме происходит во всех клетках, исключая зрелые эритроциты. На экспорт синтезируют холестерол только клетки печени и слизистой кишечника. Последовательность реакций синтеза описана выше (раздел 4.3.5.). Многочисленные попытки управления синтезом в терапевтичес­ ких целях оказались безуспешными, в связи с чем детали синтеза в настоящий момент не могут существенно интересовать практического врача. Важнее знать, как влияют реакции превращ ения готового продукта на уровень холестерола в плазматической мембране.

П ревращ ения холестерола можно разделить на два типа реакций: накоп­ ления (эстерификация, повышающая неполярность молекулы) и удаления холестерола из организма (окисления, увеличивающие полярность молекулы). Два основных фонда холестерола в клетке — свободный (мембранный) и эстерифицированный (липопротеидный) связаны между собой следующим образом:

1. В клетке обмен между свободным и связанным холестеролом осущ ествля­ ется с помощью стеринпереносящих белков, а такж е путем прямой передачи холестерола из мембраны в липопротеид или обратно. Эфиры холестерола между мембранами и липопротеидами не переносятся или переносятся с очень малой скоростью при помощи специальных белков-переносчиков.

2. Межклеточную передачу холестерола производят липопротеины плазмы крови и лимфы.

Окислению подвергается только свободный холестерол. Происходит это в эндоплазматическом ретикулуме и во внутренней мембране митохондрий. Механизм проникновения в эти области свободного холестерола неясны. В принципе возможны три пути их проникновения: перенос с помощью стеринтранспортных белков, латеральный и трансмембранный перенос и перенос с помощью внутриклеточных липопротеинов.

Эстерификация холестерола направлена на то, чтобы убрать его молекулы с поверхности раздела липид/вода в глубь липопротеиновой частицы. Вне клетки этот процесс направлен на то, чтобы обеспечить транспортировку холестерола кровью, в клетке — на накопление холестерола.

Внеклеточную эстерификацию осуществляет фермент лецит ин (фосфатидилхолин): холестерол-ацилтрансфераза (JIXAT). Холестерол эстерифицируется ненасыщенной жирной кислотой лецитина из 2-го положения. ЛХАТ связана в основном с ЛПВП, активатор фермента — основной апопротеин ЛПВП (апо-А-1). Оба субстрата (холестерол и лецитин) локализую тся на поверхности ЛПВП, а образующийся эфир холестерола погружается внутрь липопротеина. При этом концентрация свободного холестерола на поверхности падает и поверхность может принимать новую порцию свободного холестерола. ЛПВП получают свободный холестерол с поверхности плазматических мемб­ ран различных клеток, в том числе и эритроцитов. Из ЛПВП эфиры холесте­ рола поступают'в ЛПНП. Таким образом, ЛПВП совместно с ЛХАТ работают как своего рода накопитель-ловушка для свободного холестерола, хотя не исключено, что и ЛПНП и ЛПОНП такж е могут связы вать холестерол непосредственно, как это делает ЛПВП. Его распад происходит в печени.

В итоге можно сказать, что ЛПВП с помощью ЛХАТ переносят холестерол от плазматических мембран разных клеток в печень, где он высвобождается и может быть удален в виде желчных кислот. Такое представление подтвер­ ж дается тем, что у больных с наследственным дефицитом ЛХАТ в плазме мало эфиров и много свободного холестерола. То ж е наблюдается у больных с поражением печени и низкой активностью ЛХАТ. При гиперхолестеринемии наблюдается активация ЛХАТ, по-видимому, компенсаторная (индуцирован­ ная).

Итак, ЛПВП и ЛХАТ связаны функционально в единую транспортную систему, переносящую холестерол в виде эфира от клеточных мембран различных органов и тканей в печень. Это необходимо в связи с низкой способностью других клеток претворять его окислительные превращения.

Другой продуцент эфиров холестерола — ЛХАТ слизистой кишечника. Здесь холестерол связывается преимущественно с олеиновой кислотой, осо­ бенно ускоренно — на высоте пищеварения.

Внутриклеточно холестерол эстерифицируется ферментом ацил-К оА: холест ерол-О -ацилт рансф еразой (АХАТ), локализованным в микросомной фракции клеток печени и других клетках. Активность АХАТ регулируется содержанием свободного холестерола в мембране эндоплазматического рети­ кулума. Основная функция АХАТ — превращение свободного холестерола экзогенного и эндогенного происхождения (синтезированного в клетке) в связанный с линолевой кислотой. Ускорение синтеза обычно сопровождается ускорением эстерификации холестерола. Этот процесс в клетке следует рассматривать как явление, способствующее его накоплению.

Эфиры холестерола в клетках гидролизуются эстеразой, которая в печени локализована преимущественно в цитозоле и лизосомах. Фермент обнаружен во многих тканях, низка его активность в клетках стенки аорты.

Таким образом, внеклеточная ЛХАТ освобождает биомембраны от избыточ­ ного количества свободного холестерола. Разгруж ая плазматические мембра­ ны, АХАТ выполняет ту же функцию относительно внутриклеточных мемб­ ран. ЛХАТ несет транспортную функцию, а АХАТ способствует внутрикле­

точному накоплению холестерола в виде эфиров. Эстераза переводит эфирнос­ вязанный холестерол в свободный стерин. В итоге эта система, состоящая из трех ферментов, не удаляет холестерол из организма, а лишь переводит его из одной формы в другую в отличие от системы окисления холестерола.

Окисление холестерола — единственный процесс необратимого его устране­ ния из мембран и липопротеиновых комплексов — свойственен не всем клеткам. Оксигеназные системы имеются в клетках печени и органов, синтезирующих стероидные гормоны (надпочечников, семенников, яичников, плаценты). Н али­ чие этой системы в других клетках не установлено.

Окисление холестерола происходит по двум путям: 1) в биосинтезе желчных кислот и 2) в биосинтезе стероидных гормонов. По первому пути может расходоваться от 60 до 80% всего ежедневно образующегося в организме холестерола, по второму — 2-4%. Механизм окислительных превращений по обоим путям одинаков и протекает по монооксигеназному типу при участии ферментной системы, содержащей различные изоформы цитохрома Р 450. Характерно, что циклопентанопергидрофенантреновое ядро, окисляясь, не расщепляется, а выводится из организма в неизмененном виде. Боковая цепь легко отщ епляется и поступает в метаболические циклы клетки в виде окисленных углеводородных фрагментов разной длины.

Стадия, лимитирую щ ая скорость биосинтеза ж елчных кислот, — 7 а - гидрооксилирование: 1) суточные ритмы биосинтеза ж елчных кислот и активности 7а-гидроксилазы совпадают; 2) уменьшение поступления ж елч ­ ных кислот в печень при дренировании желчного протока или использовании ионнообменных смол ускоряет их биосинтез и повышает активность энзима; 3) введение тироксина повышает активность 7а-гидроксилазы и ускоряет синтез желчных кислот.

Кроме желчных кислот скорость окисления холестерола контролирует его концентрация в кровотоке. Ж елчегенез ускоряется при гиперхолестеринемии, а снижается у больных атеросклерозом.

Наряду с основным 7а-гидроксилазным путем окисления холестерола в печени микросомная фракция может окислять его и по перекисному пути: через стадию 5,6-эпокси- в 3|3-5а-6|}-триол или через стадию 7а-гидропереке- си холестерола в «нефизиологические» продукты (7-кетохолестерин, 7-окси- холестерин и 5-холестан-3,5,6-триол).

Образующийся в этих реакциях 7-кетохолестерол сильно ингибирует 7а - гидроксилазу, торможение перекисного окисления стимулирует 7а-гидрокси- лазный процесс. Конкурентные взаимоотношения между основным и перекисным путями окисления холестерола, видимо, объясняют атерогенный эффект, наблюдающийся при стимуляции перекисного окисления.

В стероидогенезе из множества оксигеназных реакций лишь одна прямо ответственна за окисление самой молекулы холестерола. Несмотря на неболь­ шой вклад стероидогенеза в утилизацию холестерола, ограничение этой реакции может иметь следствием медленное накопление холестерола в организме, особенно если принимать во внимание ослабление стероидогенеза с возрастом.

Некоторая часть холестерола используется в биосинтезе провитамина Д, небольшие его количества (до 1 мг/24 ч) выделяются с мочой, со слущивающимся эпителием кожи (до 0,1 г/24).

Эти пути в норме не играют существенной роли в поддержании гомеостаза холестерола, хотя нельзя исключить, что при некоторых патологических состояниях их роль может возрастать.

Холестерол в патологии. Все состояния и заболевания, при которых изменяется содержание холестерола в организме, крови или отдельных тканях, объединяют в три группы: первая характеризуется изменении содер­ жания холестерола преимущественно в плазме и брадитрофных тканях, вторая объединяет все виды гипер- и гипохолестеролемий, включая первичные (наследуемые) и приобретенные формы, к третьей относятся болезни депони­ рования (локальное накопление в различных клетках и тканях холестерола и его производных).

Согласно классификации, предложенной Ю.МЛопухиным, АЛАрчаковым, Ю.А.Владимировым и Э.М.Коган (1983), в составе трех перечисленных типов нарушений обмена холестерола имеется ряд подгрупп, перечень и краткая характеристика которых представлена ниже.

Тип I (изменения содержания холестерола в организме). 1. Холестериноз:

а) неосложненный (физиологическое старение, старость, естественная смерть) проявляется накоплением холестерола в плазматических мембранах клеток в связи с уменьшением стероидогенеза;

б) осложненный (атеросклероз) в форме ИБС (инфаркт миокарда, кардиос­ клероз), ишемии мозга (инсульт, тромбоз), ишемии конечностей (гангрена, болезнь Такаяси), ишемии органов и тканей, дегенерации брадитрофных структур (катаракта, остеохондроз и др.), связанный с уменьшением ж елчегенеза.

2. Холестериновые дефициты:

а) злокачественные новообразования, отмечаются гипохолестеролемией, низким содержанием холестерола в плазматических мембранах клеток;

б) вирусные инфекции (?) сопровождаются гипохолестеролемией, повышен­ ной проницаемостью плазматических мембран для вирусов.

Тип II (изменения содержания холестерола в плазме крови). 1. Первичные (наследственные) гиперхолестеринемии:

а) семейная гиперхолестеринемия с ранними атеросклерозом и ксантоматозом и уменьшением желчегенеза. Причина — деф ект рецепторов ЛПНП;

б) семейная гиперлипидемия III типа с теми ж е признаками, обусловленны­ ми нарушением желчегенеза и транспорта — появление флотирующих (5- ЛПОНП;

в) семейный дефицит ЛХАТ проявляется ранним атеросклерозом, нефро­ патией, вызванной дефектом желчегенеза.

2. Первичные (наследственные) гипохолестеринемии:

а) семейная абетолипопротеинемия, связана со стеатореей, пигментным ретинитом, атаксией, акантоцитозом, отсутствием ЛПНП, уменьшением ж ел ­ чегенеза;

б) семейная гипобеталипопротеинемия — атеросклероз отсутствует, харак­ терны долгожительство и снижение ЛПНП;

в) семейный дефицит ЛПВП (б о л е з н ь Т э н ж и ) отмечается накоплением эфиров холестерола в ретикулоэндотелиальной системе, миндалинах, отсут­ ствием атеросклероза, ЛПВП и желчегенез снижены.

3. Вторичные приобретенные гиперхолестеринемии:

а) механические желтухи (вне- и внутрипеченочный холестаз), характери ­ зуется появлением ЛПНП-Х, накоплением желчных кислот, прекращением секреции желчи в кишечник;

б) первичный билиарный цирроз печени — появление ЛПНП-Х, накопление желчных кислот, акантоцитоз, ксантоматоз, прекращение секреции ж елчи в кишечник;

в) сахарный диабет — гиперлипопротеинемия Ila, IV или V типа, деф ект рецепторов ЛПНП;

г) гипотиреоз — гиперлипопротеинемия Ila, 116, IV или V типов, нарушение рецепторов ЛПНП;

д) нефроз — гиперлипопротеинемия Ila, 116 типов, усиление синтеза ЛПНП и ЛПОНП;

е) гиперглобулинемия (системная красная волчанка, миэломная болезнь, лимфосаркома) — триглицеридемия, транзиторная гиперхолестеринемия, появ­ ление (3-ЛПОНП, снижение активности липопротеинлипазы;

ж) синдром Кушинга, кортикостероидная терапия — гиперхолестеринемия; з) гепатома — гиперхолестеринемия, предположительно связанная с умень­

шением желчегенеза; и) отравление ДДТ или другими хлорорганическими соединениями —

гиперальфахолестеролемия; к) беременность — гиперхолестеролемия физиологическая, предположи­

тельно вызы ваемая усилением всасывания холестерола, угнетена активность ЛХАТ и желчегенез.

4. Вторичные (приобретенные) гипохолестеролемии:

а) паренхиматозные гепатиты — уменьшение эфиров холестерола в плазме, шиповидные эритроциты, угнетение активности ЛХАТ и желчегенеза;

б) первичные анемии — глубокая гипохолестеролемия; в) гипертиреоз — умеренная гипохолестеролемия, замедление атеросклеро­

тического процесса, усиленное 7а-гидроксилирование.

хождения. Лица с содержанием холестерола в плазме ниже 5,2 ммоль/л с малой частотой ИБС устойчивы к этим факторам риска (больные с семейным дефицитом ЛПВП, наследственной гипобеталипопротеинемией). У этой группы больных даже почти полное отсутствие ЛПВП (антириск фактор) не ведет к атеросклеро­ тической ИБС.

Для лиц с концентрацией холестерола от 5,2 до 9,0 ммоль/л (основная часть взрослого населения ) действие факторов риска решающее в возникновении атеросклеротических изменений. Особенно большое значение имеет отношение количества холестерола в атерогенных липопротеинах (ЛПНП и ЛПОНП) и антиатерогеннных (ЛПВП) — коэффициент атерогенности. Высокая концентра­ ция холестерола в ЛПНП на фоне низкого содержания ЛПВП — особенно плохой прогностический признак.

Третью группу составляют лица с количеством холестерола в плазме выше 9,0 ммоль/л. Это, как правило, больные ИБС, у которых почти в 100% наблюдений имеются атеросклеротические изменения. Действие антирискфакторов у этих лиц несущественно.

М олекулярные механизмы атеросклероза. Начальный пусковой механизм развития процесса — проникновение липопротеидов или продуктов их дегра­ дации, богатых холестеролом или его эфирами, через эндотелий в субэндотелиальное пространство.

Мелкие частицы с массой менее 40 кДа проникают через межэндотелиальные щели, а крупные — путем микропиноцитоза. Расширение щелей, связан­ ное с сокращением сосуда, провоцируется компонентами табачного дыма, адреналином, ангиотензином, серотонином, брадикининами, холестеролом. При атеросклерозе щели увеличены так, что через них могут проходить ЛПВП. Скорость прохождения через неповрежденный эндотелий убывает в ряду ЛПВП — ЛПНП—ЛПОНП.

В неповрежденную стенку аорты ЛПНП проникают медленно, а через поврежденную значительно быстрее. Скорость проникновения липопротеидов увеличивается с накоплением холестерола и ростом положительного заряда ЛПНП, накоплением в стенке протеогликанов, способных абсорбировать ЛПНП и ЛПОНП. Предполагается наличие особого механизма гидролиза эфиров холестерола на поверхности эндотелия с последующей дифф узией свободного холестерола. На поверхности эндотелия возможен и гидролиз хиломикронов с образованием ремантантов, обогащенных холестеролом, с их последующим проникновением в субэндотелий.

Кроме того, возможно проникновение через поврежденный эндотелий (повреждающие агенты — многие лекарственные препараты, никотин, мик­ робные токсины, протеазы и липазы, кинины, гистамин).

Существенную роль в проникновении играют гемодинамические факторы: повышенное внутрисосудистое давление и турбулентные потоки (бляшки чаще образуются в устьях сосудов).

Пролиферация гладкомышечных клеток — важное звено атеросклероза — инициируется холестеролом из ЛПНП. Параллельно происходит пролиф ера­ ция эндотелиоцитов, активируется синтез коллагена и эластина клетками.

Существует гипотеза, согласно которой морфологические и химические изменения в зонах повышенного содержания холестерола направлены к мобилизации механизмов защ иты клетки от опасного его увеличения в плазматической мембране. Физиологический уровень активности клетки опре­ деляется в значительной степени микровязкостью мембраны. Рецепция миоцитэми ЛПНП усиливает внутриклеточную эстерификацию холестерола, угнетает его синтез, увеличивает синтез фосфолипидов и жирных кислот. При дополнительном поступлении экзогенного холестерола, обуславливающем рост микровязкости плазматической мембраны клетки, повышаются эндоцитоз и эстерификация холестерола, что временно спасает клетки от гибели.

Если включаются экзогенные (по отношению к клетке) механизмы снятия с мембран избытка холестерола (например, с помощью ЛПВП, апопротеинов ЛПВП или апопротеин-фосфолипидных комплексов), то клетка может вер­ нуться к исходному состоянию. Если этот механизм неэффективен, то клетка начинает синтезировать новый мембранный бислой и делиться, восстанавли­ вая таким путем нормальную микровязкость плазматической мембраны. При дальнейшем поступлении холестерола миоциты, переполненные линолеатом холестерола, превращаются в пенистые и резорбируются.