бышевский-биохимия для врача

9. Кровь

9.1. Гемоглобин

Отметим некоторые детали строения гемоглобина человека, представляю ­ щие интерес при рассмотрении патологических форм этого белка.

М олекула гемоглобина состоит из четырех субъединиц, каж д ая из которых представляет собой полипептидную цепь, связывающ ую 1 молекулу гема. Известны 4 типа полипептидных цепей гемоглобина: а -, р-, у-, и 8-, а-цепь содержит 141 аминокислотный остаток, остальные — по 146. Атом ж елеза расположен в центре молекулы, будучи связан с атомами азота пиррольных колец (4 связи) и с гистидиновыми остатками полипептидных цепей (2 связи).

Гемоглобин взрослого человека представляет собой смесь, состоящую из гемоглобина А, (96-98%), гемоглобина А2 (2-3,5%) и гемоглобина Ғ (фетальный гемоглобин). Последний при рождении составляет от 60 до 80% общего количества гемоглобина, а у взрослого — 0,2-1,0%.

Гемоглобин А содерж ит по две цепи а и р , гемоглобин А — две а - и две 8- цепи — , гемоглобин Ғ — две а - и две у-цепи. Эмбриональный гемоглобин (НвР) включает в себя две фракции: гемоглобин Говар I и гемоглобин Говар II. В состав первого из них входят четыре 2-цепи, в состав второго — две а - и две 2-цепи. По мере созревания плода S -цепи заменяю тся а -, р-, у- и 8-цепями.

М олекулы кислорода связы вает атом ж елеза.

После присоединения молекулы кислорода к одной и з цепей происходит пространственная перестройка молекулы гемоглобина, облегчающая связы ва­ ние кислорода остальными цепями (кооперативный эффект). К ак отмечалось, интенсивность связы вания кислорода определяется его парциальным давле­ нием в крови и концентрацией других регуляторов, к которым относятся С 0 2, Н-протоны, и 2,3-диглицерофосфат. Углекислота и протоны облегчают диссо­ циацию Н в 0 2, а недостаток их способствует его образованию. 2,3-Диглицеро­ фосф ат сниж ает сродство гемоглобина к кислороду, такж е способствует диссоциации НвОг

Н иж е нами рассмотрены патологические состояния, связанные с наруш ени­ ем свойств гемоглобина (преимущественно, его способности транспортировать кислород) и содерж ания в каждом отдельном эритроците, уменьш ением массы эритроцитов, а следовательно, уменьшением общего содерж ания гемоглобина.

9.2.Гемоглобинопатии

Кэтой группе заболеваний относят аномалии, вызванные наруш ениями механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной струк­ туре гема. Известно более 200 вариантов гемоглобинопатий. И з них лиш ь некоторые проявляю тся в виде заболеваний, в основе которых леж и т наруш е­ ние транспорта кислорода или накопление метгемоглобина.

9.2.1. Д еф екты , обусловленные заменой аминокислотного остатка в пептидной цепи гемоглобина

Известно более 20 видов гемоглобина, в а - или p-цепи которых одна из аминокислот заменена другой. Т акая замена изменяет электрофоретическую подвижность белка, что позволяет идентифицировать вариант гемоглобина. Варианты обозначают по названию местности, где был впервые выявлен

носитель аномального гемоглобина, и описывают формулой, содержащ ей указание на место и характер замены.

Серповидноклеточная анемия сопровождается присутствием в эритроцитах больного аномального гемоглобина (HBS), описываемого формулой Р б Г л у ► Вал (в (3-цепях гемоглобина остаток Глу в положении 6 заменен на остаток Вал). Указанное замещение существенно отразилось на свойствах гемоглобина — HBS в деоксигенированной (восстановленной) форме образует длинные ассоциированные цепи и его растворимость снижается на 50% по сравнению с растворимостью окисленной формы. Эти. особенности гемоглобина определяют укорочение жизни

эритроцитов в связи со снижением их толерантности к гемолизу.

Причиной сравнительно широкого распространения серповидноклеточной анемии в районах, эндемичных по тропической малярии, считают способность малярийного плазмодия вызывать в эритроцитах образование гемоглобина S.

Перспективным для лечения больных представляется тот факт, что цианатан (HN-C-O), необратимо связываясь с гемоглобином S (через аминогруппы в (3-цепях), приводит к образованию карбамоилпроизводного пептидной цепи (Н2-Ы-СО-Ы-Вал-Гис-Лей- ...). Гемоглобин, содержащий такие производные, хорошо растворим и способен образовывать ассоциаты с кислородом..Циана тан связывается с гемоглобином необратимо — на всю жизнь эритроцита.

У взрослых с гомозиготной формой спокойное течение болезни характеризу­ ется умеренной анемией, слегка снижающей трудоспособность. Количество ретикулоцитов составляет около 10%, необратимосерповидных эритроцитов

— около 12% Кризы (повышенный гемолиз, острая боль в участке эритростаза, боль в костях) провоцируются инфекциями, стрессовыми факторами. Эта форма обратима при энергичном лечении.

В детском возрасте гомозиготная форма отличается более тяж елы м течени­ ем, высокой летальностью. Осложняется калькулезным холециститом, язвам и конечностей (в области лодыжек). Наблюдаются остеомиэлиты, переломы, ретинопатия, гематурия, гиперурикемия, тромбозы сосудов головного мозга.

Лабораторно: нормохромная анемия, эритроциты в окисленной форме при изменении pH или добавления натрийдитиинина приобретают серповидность. Осмотическая резистентность снижена, при электрофорезе обнаруживается медленно мигрирующий гемоглобин S. Уровень свободного билирубина повышен, при кризах появляется гиперурикемия.

М>гемоглобины — группа гемоглобинопатий, патогенетический ф актор которых — дефект, затрудняющий восстановление ж елеза из трех- в двува­ лентное состояние.

Уэтой группы гемоглобинов остаток гистидина, участвующий в связывании

железа, замещен другими аминокислотами:

М-гемоглобин Саскатон ((3 бЗГис --------- ►Тир);

М-гемоглобин Бостон (а58Гис --------- ►Тир);

М-гемоглобин Гайд-Парк (р 92Гис --------- *• Тир);

М-гемоглобин Ивет (а87Гис --------- ►Тир).

Замещение остатка гистидина приводит к тому, что в мутированной цепи атом ж елеза в составе гема окислен до трехвалентного состояния. Его восстановление метгемоглобинредуктазой или редуцирующими веществами не происходит. В связи с этим способность гемоглобина к транспорту кислорода утрачена. Главный признак заболевания — метгемоглобинемия, более вы ра­ женная у гомозигот, для которых это заболевание смертельно. У гетерозигот в крови имеется смесь гемоглобина и метгемоглобина. От соотношения между ними зависит способность крови транспортировать кислород.

9.2.2. Дефекты, обусловленные нарушением синтеза цепей гемоглобина

а-Талассемия. В основе заболевания леж ит нарушение синтеза a -цепи, что ведет к уменьшению образования всех физиологических видов гемоглобина. Избыточно появляющиеся Р- и у-цепи не могут взаимодействовать с мутантны ­ ми a -цепями, вследствие чего возникает два вида гемоглобина: НвР4 (НвН) и НЬу4 (гемоглобин Бартса). Тот и другой нестабильны и отличаются высоким сродством к кислороду. У гомозигот гемоглобин представлен преимущественно гемоглобином Бартса (гибель наступает в период внутриутробного развития). У гетерозигот присутствует смесь гемоглобина Бартса и гемоглобина Н. В

последнем случае проявления заболевания сводятся к легкому гемолизу без существенных последствий для состояния.

|3>Талассемия вызвана нарушением синтеза (3-цепи, что приводит к относи­ тельному избытку a -цепей и сопровождается усиленным образованием гемог­ лобинов Ғ (а2у2) и Аг (а252). Последняя форма гемоглобина обладает достаточной способностью к транспорту кислорода, обеспечивающей компенсацию дефици­ та гемоглобина А.

ст-Талассемия связана с торможением синтеза (3- и ст-цепей, следовательно, ведет к увеличенной продукции гемоглобина F (а2у2).

При всех видах талассемии нарушаются продукция эритроидных клеток в костном мозге и насыщение эритроцитов гемоглобином. Это проявляется в виде микроцитоза, гипохромии и снижения эритроцитарных индексов.

Решающее значение в диагностике и дифференциации талассемий имеет установление характера гемоглобина с помощью электрофореза на ацетатцеллюлозной пленке при двух значениях pH (9,0 и 6,5). Это позволяет идентифицировать преобладающие формы аномального гемоглобина.

9.2.3. Дефект, обусловленный преобладанием поли­ пептидных цепей гемоглобина, включающих фраг­ менты 0- и ст-цепей

Гемоглобины Лепор и антилепор, или Нв Кения, отличаются тем, что содерж ат (3- и ст-цепи, ү- и (3-цепи соответственно наряду с а-цепями. Гомозиготная форма заболевания смертельна, гетерозиготные проявляю тся такж е как гетерозиготные талассемии. Диагностика основана на электрофоре­ тической идентификации мутантных форм гемоглобина.

9.2.4.Метгемоглобинемии

Уздоровых лиц в метгемоглобин, отличающийся наличием трехвалентного (окис­ ленного) железа, за 2.4 ч превращается примерно 3% общего количества гемоглобина.

Восстановление метгемоглобина в гемоглобин происходит при участии НАДФ • Н2метгемоглобинредуктазы, в присутствии аскорбиновой кислоты

Метгемоглобинемия развивается при отравлении нитритами, нитратами, нитрозосоединениями, анилином, сульфонамидами, ацетиланилидом и броми­ дами. Для новорожденных особую опасность представляет собой нитратсодер­ ж ащ ая вода.

Метгемоглобинемия может явиться результатом наследственного дефицита НАДФ-метгемоглобинредуктазы (К.Ф.1.6.7.1.). Низкая активность фермента про­ является в раннем возрасте, но клинических последствий, как правило, не имеет, исключая несущественный косметический дефект (легкая цианотичность).

Метгемоглобинемия возможна и при наличии аномальных гемоглобинов следующих типов: Нв Фрейбург, Нв Тьюбинген, Нв Хиросима и Нв Чисапик.

Нормальное содержание гемоглобина в крови: 132-164 г /л — у мужчин и 115-145 — у женщин.

Гемоглобин: А ( у здорового взрослого — 96-98% от общего содержания; А,

— не более 3%; А3 — следовые количества; Ғ у новорожденного — до 20% (остальной представлен типом А).

Метгемоглобин — 0,1-0,3% от общего гемоглобина, при концентрации выше 15 г /л — выраженный цианоз.

9.3. Анемии

9.3.1. Железодефицитная анемия

Патогенетический фактор заболевания — недостаточность ж елеза, которая может быть определена рядом причин:

алиментарным дефицитом при одностороннем или недостаточном питании; нарушением распределения ж елеза при инфекционных заболеваниях,

воспалительных процессах и новообразованиях; замедленной мобилизацией и нарушением транспорта ж елеза из депо,

гипосидеринемией при избыточном накоплении ж елеза в клетках РЭС;

нарушением всасывания ж елеза из пищеварительного тракта при заболе­ ваниях ж елудка или кишечника, после оперативного вмеш ательства (гастро-

эктомия и др.); потерями трансферрина при нефротическом синдроме или энтеропатии;

хроническими рецидивирующими кровопотерями из желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки, геморроидальные кровотечения), интенсивными менструальными кровопотерями (потери ж еле­ за в этом случае могут составлять до 300 мкмоль);

потерями ж елеза при беременности (до 7000 мкмоль за весь период). Клинические проявления сводятся к снижению работоспособности, появле­

нию афт, глоссита.

Лабораторно: наиболее существенные признаки — снижение содержания

железа в сыворотке крови, увеличение железосвязываю щ ей способности, микро-, аниоо- и пойкилоцитоз, уменьшение концентрации гемоглобина и

цветного показателя.

9.3.2. Мегалобластическая анемия

Заболевание развивается вследствие дефицита витаминов В)2 и Вс. Дефицит цианкобаламина может быть вызван недостаточной продукцией внутреннего фактора (фактор Кастля, гастромукопротеин), связанный с хроническим атрофическим гастритом или гастроэктомией, развитием патологической микрофлоры в кишечнике, гельминтозами, а такж е избирательным наруш е­ нием всасывания цианкобаламина или образованием антител к внутреннему фактору.

К клиническим признакам относятся: снижение трудоспособности, жалобы, характерные для атрофического гастрита, субиктеричность, глоссит Гунтера («лаковый» язык), симптоматика фуникуллярного миэлоза.

Лабораторно: гиперхромная анемия, наличие мегалоцитов в крови и костном мозге, лейкопения и тромбоцитопения, повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, снижение содержания витамина В2, его замедленное всасывание. Гипохлоргидрия или ахлоргидрия, гипохолестеролемия.

9.3.3.Врожденные гемолитические анемии

Кэтой группе заболеваний относят генетически запрограммированные дефекты мембраны эритроцитов, проявляющиеся снижением их резистен­ тности.

М икросфероцитарная гемолитическая анемия (микросфероцитоз, болезнь Минковского-Ш оффара, микроцитемия, сфероцитарная анемия) обусловлена аутосомно-рецессивным неуточненным дефектом эритроцитарной мембраны, который проявляется ростом ее проницаемости для натрия. Это сопровожда­ ется компенсаторным увеличением активности мембранно-связанной N a+- АТФазы и интенсификацией процессов гликолиза для дополнительных энер­ готрат на поддержание градиента натрия.

Изменение формы эритроцитов (превращение их в микросферы) связывают с пониженным содержанием в мембране актомиозинподобного белка, фосфо­ липидов и холестерола. Этими ж е изменениями объясняют рост проницаемос­ ти мембраны для натрия.

Первые проявления обычно возникают в старшем детском и юношеском возрасте, жалобы могут отсутствовать (по выражению Ш оффара, «больные больше желты, чем больны»). Ж елтуха кожи и склер — разной и непостоянной интенсивности, окрашенный кал и темная моча, увеличение селезенки посто­ янно, печени — в половине случаев. Осложнения связаны с микротромбозами.

Лабораторно: микросфероцитоз — средний диаметр эритроцитов снижен до б мкм, толщина увеличена до 2,5-3 мкм. Средние объем эритроцита и содержание гемоглобина нормальны или слегка увеличены. Осмотическая резистентность и продолжительность жизни эритроцитов уменьшены. Коли­ чество ретикулоцитов стойко повышено, как и свободного билирубина. Выде­ ление стеркобилина с калом и уробилиногена с мочой, а такж е концентрация свободного гемоглобина в плазме нормальны.

О валоцитарная гемолитическая анемия (элиптоцитарная) наследуется по аутосомно-доминантному типу, передается двумя генами, один из которых

сцеплен с генами резус-системы. Х арактеризуется увеличением числа овалоцитов (в норме — 8-12% от их общего числа) в связи с неустановленным дефектом мембраны. Проявления и течение заболевания такие же, как и при микросфероцитарной анемии.

Изменения биохимических и морфологических показателей крови анало­ гичны описанным выше. Различия: в периферической крови преобладают эритроциты овальной формы, не изменена осмотическая резистентность эритроцитов.

А кантоцитарная гемолитическая анемия (akantha - шип, колючка) — заболевание детского возраста, сопровождающееся врожденным отсутствием Р-липопротеинов, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Изменение формы эритроцитов объясняют воздействием плазмы, не содержащ ей белко­ вого компонента Р-липопротеинов (апопротеина В), отличающейся понижен­ ным содержанием холестерола и фосфолипидов. Такой вывод вы текает из следующего наблюдения: биохимические характеристики и морфология моло­ дых эритроцитов нормальны, а по мере нахождения эритроцитов в перифери­ ческой крови возникают описанные сдвиги.

В клинической картине отмечаются умеренная гемолитическая анемия и стеаторея с избирательным нарушением всасывания липидов. Как осложнение

—пигментный ретинит с исходом в слепоту.

Лабораторно: эритроциты с узкими шипообразными выростами, осмоти­ ческая стойкость не изменена. Аутогемолиз после инкубации при 4 и 37°С резко усилен, но может быть нормализован добавлением витамина Е. Снижено содержание триглицеридов, фосфолипидов и холестерола. Отсутствует апопротеин В. В кале повышено содержание жирных кислот и мыл.

Энзимопенические анем ии в отличие от описанных выш е относят к истинным энзимопатиям. В их числе гемолитические анемии, вызванные дефицитом:

ферментов пентозофосфатного пути превращения углеводов (глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы);

ферментов гликолиза (пируваткиназы, триозофосфатизомеразы, 2,3-ди- фосфіоглицеромутазы и др.);

ферментов метаболизма глутатиона (синтетазы, редуктазы и пероксидазы); АТФазы, аденилаткиназы, рибофосфат-пирофосфаткиназы; ферментов синтеза порфиринов.

Из перечисленных дефектов наиболее распространена анемия, вызванная недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах (до 300 млн. людей, по данным ВОЗ на 1973 г.). Наследуется заболевание по сцеплен­ ному с полом типу (с Х-хромосомой).

Первые проявления у большей части пациентов провоцируются какимилибо внешними воздействиями: некоторыми медикаментами (противомаля­ рийными средствами, ПАСК, сульфонамидами, хлорамфениколом, фенацети­ ном, антипирином, пирамидоном), вирусными заболеваниями (гепатитом, инфекционным мононуклеозом), диабетической комой. В качестве провоциру­ ющего агента могут выступать и некоторые пищевые продукты, например грибы, конский боб.

По тяж ести течения выделяют пять классов заболевания:

1) практически полное выпадение активности энзима (хроническая гемоли­ тическая анемия); 2) остаточная активность энзима — 10% от нормы (клини­ ческие симптомы проявляются только после провокации); 3) активность энзима

— 10-60% от нормы; 4) нормальная или несколько сниженная активность энзима (60-100% нормы) и 5) активность энзима — в 2 раза выш е нормы.

Повреждение эритроцитарной мембраны во всех случаях связано с наруш е­ нием восстановления НАДФ, регенерирующей глутатион, который защ ищ ает эритроциты от распада при контакте с оксидантами.

Другой вид энзимопенической анемии, имеющий меньшее распространение, связан с недостаточностью пируваткиназы, катализирующей реакцию Фосфоэнолпируват + А Д Ф --------- ►Пируват + АТФ. Это влечет за собой недостаточ­ ное образование АТФ, ведущее в свою очередь к деф екту мембраны.

Лабораторно: при обеих формах энзимопенической анемии обнаруживают­ ся сходные признаки — нормохромная макроцитарная анемия, рост числа ретикулоцитов, нормальная или повышенная осмотическая резистентность эритроцитов, гипербилирубинемия (за счет неконъюгированного билирубина), рост содержания стеркобилина в кале и уробилиногена в моче.

Дифференциацию проводят на основании определения активности соответ­ ствующих ферментов в эритроцитах.

9.3.4.Приобретенные мембранопатии

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия обусловлена появлением ано­ мальной популяции эритроцитов, их гемолиз вызывается только комплемен­

том, но провоцируется различными, в том числе физиологическими ф актора­ ми, в частности состоянием сна, интеркуррентными инфекциями, гиперкоагу­ ляцией, медикаментами, переливанием крови. Снижение устойчивости эритроцитарных мембран связывают с дефицитом в них ненасыщенных жирных кислот.

Заболевание отличается длительным течением: на фоне гемоглобинемии и гемосидеринурии возникают пароксизмы гемоглобинурии, чащ е ночные. В период кризов возможно развитие синдрома гиперкоагуляции с тромбозами в различных областях.

Л аборат орно: выраженная анемия гипохромного типа, умеренное снижение числа гранулоцитов и тромбоцитов, гипербилирубинемия за счет свободного билирубина, уробилиногенурия.

Для диагноза существенно: 1) эритроциты больного лизируют в подкислен­ ной сыворотке крови соответствующей группы (в норме этого не происходит) либо гемолизируют в изотоническом растворе сахарозы с низкой ионной силой; 2) обнаруживается свободный гемоглобин в моче; 3) снижена активность ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.

Ш пороклеточная гемолитическая анемия характеризуется наличием на поверхности эритроцитов многочисленных мелких шиповидных отростков. Снижение стойкости эритроцитов связывают с повышенным содержанием в мембранах холестерола при пониженном содержании фосфолипидов. Гемолиз эритроцитов в отличие от пароксизмальной гемоглобинурии протекает только в селезенке.

Клинические проявления сходны с теми, что у сфероцитарной анемии, а лабораторные сдвиги такие же, как у акантоцитарной.

9.4. Диспротеинемии

Биосинтез протеинов сыворотки крови осуществляется преимущественно в печеночных клетках и клетках РЭС на основе информации, заключенной в двуцепотчатой структуре ДНК ядер, три последовательно расположенных нуклеотида которой образуют кодовый знак (триплет) для одной аминокислоты. Последовательность нуклеотидных триплетов в структурном гене (цистроне) в процессе транскрипции переписывается в виде мРНК — зеркальной копии одной из ветвей ДНК. Синтез полипептида происходит на рибосомах. Аминокислоты активируются тр>анспор>тной РНК (тРНК), образуя с ней комплекс за счет энергии АТФ. В составе комплекса тРНК доставляет аминокислоту на мРНК в рибосоме, располагая ее соответственно комплементарному триплету. Начало и прекраще­ ние синтеза сигнализируют специальные триплеты.

Триггером синтеза мРНК на структурном гене является определенный отрезок ДНК (оператор). Специальный регуляторный ген образует репрессор

— белок, который обратимо взаимодействует с геном-оператором, блокируя синтез. Гормоны (СТГ, эстрогены, андрогены), субстраты или антигены могут оказывать аллостерический эффект на связывание репрессорного белка с геном-регулятором и путем дерепрессии индуцировать образование специфи­ ческих белков.

В отношении прютеинов крови большой объем метаболической работы выполняет печень: здесь в полном объеме продуцируются фибриноген и альбумины крови (60-65% всех белков плазмы), большая часть а- и 13глобулинов, липопротеиды и другие белковые компоненты.

О нормальных белковых компонентах крови сказано в разделе 5.1. Далее речь пойдет об изменениях этих белков при патологических процессах.

усиленной потерей белка (острыми и хроническими кровопотерями, большой раневой поверхностью, генерализованными экземами, обширными ожогами, потерями через желудочно-кишечный тракт, образованием больших экссудатов, плохой проницаемостью капиллярных стенок);

ускоренным распадом белков (гипертиреоидизмом, болезнью Кушинга, острыми инфекциями);

повышенным использованием белков, особенно альбуминов (послеопераци­ онным состоянием, неопластическими процессами, лейкемией);

потерями белков (амилоидозом, протеинурией, гнойными процессами с обильным отделяемым).

К ваш иоркор — следствие белковой недостаточности питания (ниже 2 г/кг массы тела) у маленьких детей. Признаки: замедленное физическое и нервнопсихическое развитие, отеки, остеопороз, анемия, снижение активности ф ер ­ ментов пищеварительного тракта.

На протеинограмме — снижение общего содержания белка в 2 раза против нормы, уменьшение содержания |3-глобулинов, иногда и ү-глобулинов. Х арактер­ но быстрое восстановление нормальных величин при рациональном питании.

М уковисцидоз (см. разд. 8.2.1).

Хронические наруш ения пищ еварительного тракта инфекционного про­ исхождения ведут к гипопротеинемии, выражаю щ ейся преж де всего гипоальбуминемией, если преобладающие компоненты заболевания — понос и нару­ шения питания, связанные с отсутствием аппетита. В случае ведущей роли инфекционного фактора наблюдаются фазны е изменения в показателях а- и у-глобулинов.

Гипопротеинемии при кровопотерях выявляются после достаточной гид­ ратации больного и восстановления объема циркулирующей крови. Снижению подвергаются прежде всего альбумины, которые интенсивнее других протеи­ нов расходуются в обменных процессах. В развитии гипоальбуминемии играет роль и рост сосудистой проницаемости — альбумины, как м олекулы с наименьшей массой среди протеинов плазмы, интенсивнее других покидают сосудистое русло.

При хронической кровопотере гипоальбуминемия может сопровождаться (либо — нет) изменением содержания других фракций в зависимости от характера основного процесса.

Н ефротический синдром — наиболее частое и важное клиническое прояв­ ление вторичных гипопротеинемий. При острых нефрозах разного происхож­ дения (токсических, фебрильных) гипопротеинемия и гипоальбуминемия незначительны и быстро восстанавливаются. Ведущие моменты гипоальбуми­ немии в этих случаях, как правило, — рост проницаемости капилляров и переход низкомолекулярных альбуминов в ткань. При хронически текущ их процессах гипоальбуминемия достигает значительных размеров и мож ет отрицательно влиять на течение заболевания.

При чистом нефротическом синдроме с видимо поврежденными клубочками общее количество протеинов в сыворотке крови может упасть до 3 г/л . Однако более выраженным оказывается снижение содержания альбуминов иногда до такой степени, что их бывает трудно уловить при бумажном электрофорезе. Существенно падает и содержание а,-глобулинов, тогда как абсолютное и относительное количество а г-глобулинов возрастает. Липидограмма указы ва­ ет, что это происходит за счет прироста Р-липопротеинов. Содержание у- глобулинов резко уменьшается.

Врожденный (семейный) нефротический синдром проявляется, в первую очередь, протеинурией и отеками. Протеинурия достигает иногда высокой степени. В осадке находят эритроциты, лейкоциты, реж е — цилиндры. Высокая степень аминоацидурии, позднее вырастает содержание в крови креатинина и мочевины, холестерола. Отмечены случаи с очень ранним развитием холестеролемии до 22,75 ммоль/л.

Гипопротеинемия при гнойных процессах, ожогах и других пораж ениях характеризуется прежде всего значительной гипоальбуминемией, сопровож­ дающейся гипогаммаглобулинемией.

Гипопротеинемия при образовании в организме значительны х экссуда­ тов наблюдается при хронических сердечных декомпенсациях. Это фактор, усиливающий декомпенсационную отечность за счет падения онкотического давления плазмы. Сходные изменения протеинограммы отмечаю тся при остром коллагенозе, ревматической болезни, дерматомиозите. Степень гипоп-

ротеинемии, ее течение, влияние коррегирующих воздействий могут служить прогностическими признаками.

Гипоальбуминемия при ускоренном катаболизме белков не всегда отчетливо выражена при тиреотоксикозах. Более заметна при лейкозах и особенно — при интенсивно развивающихся неопластических процессах, когда уменьшение содержания альбуминов может быть более значительным.

Гипопротеинемия при изменении состава белков в ярко выраженной форме проявляется при амилоидозе, особенно при его генерализованных формах (амилоидный нефроз). В этих случаях значительно уменьшено содер­ ж ание альбуминов наряду с относительным и даж е абсолютным увеличением количества глобулинов при норме общего белка (по данным электрофоретичес­ кого исследования). Рост фракции глобулинов происходит за счет а 2-глобули- нов, oCj-фракция прирастает только при наличии воспалительно-некротичес­ кого процесса. Содержание ү-глобулинов может повышаться в начальных стадиях процесса, но на этапе кахексии падает.

Уропротеинограмма отраж ает рост альбуминовой фракции и относительно низкое содержание глобулинов.

9.4.3.Изменения франции преальбуминов

Внормальной сыворотке содержание белков этой фракции колеблется от 0,2 до 0,3% от общего количества белков. Их присутствие может быть уловлено электрофорезом на агаре или другими чувствительными методами.

Концентрация преальбуминов изменяется при многих патологических со­ стояниях в разной степени и с неодинаковой частотой и не может служить сколько-нибудь значительным диагностическим признаком. Увеличение со­

держания наблюдают с наибольшей частотой при миэломной болезни, смешан­ ном нефротическом синдроме, чистом нефротическом синдроме, реж е — при остром гломерулонефрите, хроническом пиэлонефрите, бронхопневмонии и ряде других заболеваний. Чтобы обнаружить снижение количества преальбу­ минов, требуется использовать иммуноэлектрофорез, так как другие приемы не позволяют выявить значительные сдвиги этой фракции белков. Показано, что одна из фракций преальбуминов отсутствует при квашиоркоре.

9.4.4. Изменения фракции глобулинов

9.4.4.1. а (-Глобулины

с^-Серомукоиды. Прирост содержания этой фракции наблю дается при значительном распаде клеток (инфекционные, значительные гнойные и некро­ тические процессы), злокачественных новообразованиях, связанных с клеточным размножением. Нарастание этой фракции может служить признаком, отлича­ ющим лейкем ию от лейкемоидной реакции или от лейкоцитоза при инфекционном мононуклеозе. Обычно одновременно увеличивается выведение серомукоидов с мочей.

Снижается содержание серомукоидов в качестве вторичного явления при болезни Боткина, портальном циррозе, токсических гепатитах, химических интоксикациях, отравлениях грибами. То же наблюдается при гломерулонефритах и нефрозах, что позволяет дифференцировать эти состояния с амилоидозом. Понижение обусловлено усиленным выделением серомукоидов с мочой.

Отмечается снижение такж е при некоторых эндокринных наруш ениях (гипофизарная или надпочечниковая недостаточность, дисфункция щитовид­ ной ж елезы, диабет).

-Антитрипсин. Содержание увеличивается при всех воспалительных процессах и клеточном распаде, уменьшается при потере глобулинов с мочой (нефротический синдром) и тяжелых поражениях печени (нарушение синтеза).

Врожденная недостаточность а,-антитрипсина наследуется аутосомно-ре- цессивным путем. Проявляется преимущественно у гомозигот и поражает чаще мужчин, может сочетаться с другими дефектами. Клинически проявля­ ется симптомами диффузной прогрессирующей эмфиземы, поражающей в основном нижние доли легких, хроническим бронхитом, бронхэктазиями.

При электрофорезе сыворотки в агаре обнаруживают снижение о^-глобули- нов. Диагноз подтверждается определением активности а (-антитрипсина и

антипротеазной активности.

а-Фетопротеин у нормального доношенного ребенка не выявляется или присутствует в минимальных количествах. При затянувшейся ж елтухе новорож­ денных обнаруживается и в более поздний период. Содержание нарастает при первичных карциномах печени, тератокарциномах и всех тяж елы х заболеваниях печени, когда после деструкции происходят процессы регенерации печеночной ткани. После оперативного удаления карцином исчезает, а при появлении метастазов возникает вновь. Это позволяет использовать определения фетопротеина как показатель эффективности терапии.

Р-Фетопротеин у здоровых взрослых не отмечается, появляясь при разви ­ тии карциномы легких, в диагностике , которой и имеет значение.

ү-Фетопротеин часто обнаруживается у больных с различными опухолями. Специфичность к определенным видам новообразований не установлена.

^•Липопротеины характеризую тся количественной стабильностью, их уровень мало изменяется при заметном изменении содержания общих липи­ дов и холестерола. Уменьшение количества наблюдается при поражениях печени, где они синтезируются (гепатиты и др.).

Врожденная ан-а-липопротеинемия встречается редко, протекает с увели­ чением лимфоретикулярных органов (миндалины, селезенка, печень). Однов­ ременно снижается содержание холестерола и фосфолипидов в печени, а а (- липопротеиды вообще не выявляются. Всасывание липидов в отличие от абеталипопротеинемии при этом не нарушено.

9.4.4.2. Uj-Глобулины

Гаптоглобины. Содержание этой белковой фракции связано с интенсивностью деполимеризации гликопротеинов в основном веществе соединительной ткани — обратная зависимость от активности гиалуронидазы.

Повышение их уровня наблюдается при всех состояниях, ведущ их к деполимеризации гликопротеинов соединительной ткани (воспалительные процессы, коллагенозы, сепсис, некротические и неопластические процессы). Так, при ревматическом процессе их содержание может возрасти в 6 раз и нормализоваться последним из всех биохимических показателей.

Уменьшение количества наблюдается у новорожденных (незрелость ткани, синтезирующей эти белки), при гемолизе (связывание с гемоглобином), пора­ жениями печени, гемоглобунуриях.

'Макроглобулины — фракция, изменение в содержании которой может отразиться на общем содержании а 2-глобулинов. Их количество увеличивает­ ся при заболеваниях, сопровождающихся заметным распадом тканей, при липоидном нефрозе.

Церулоплазмин имеется в малом количестве, в связи с этим его изменения улавливаются лишь с помощью электрофореза в крахмальном геле или при иммуноэлектрофорезе.

Прирост содержания наблюдается: а) у беременных (почти в 3 раза), связан со стимулирующим действием эстрогенов на синтез; б) при инфаркте миокар­ да; в) хронических инфекциях; г) острых инфекциях. Снижение концентрации церулоплазмина констатируют при нефротическом синдроме (потеря с мочой), гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона-Коновалова), рассмат­ риваемой как генетически обусловленную ацерулоплазминемию. У новорож­ денных количество церулоплазмина ниже, чем у матери, в 10-15 раз, так как этот белок плохо проникает чере плацентарный барьер.

а 2-Липопротеины — незначительная по объему фракция, для определения которой необходимо исследовать липопротеинограмму. Изменение содержания этой фракции соответствует происходящему во фракции о^-липопротеинов и только при липоидном нефрозе дает заметный подъем.

9.4.4.3. [3-Глобулины

Первичная гиперфосфолипидемия с триглицеридемией и абеталипопротеинемией проявляется отставанием в росте и значительным увеличением печени. По данным электрофореза: высокая степень а 2-глобулинемии при полном отсутствии Р-липопротеинов, гиперфосфатидемия и триглицеридемия.

Врожденная абеталипопротеинемия генетически определенное заболевание, про­