бышевский-биохимия для врача

состав. Содержание липопротеинов в плазме крови отличается сравнительным постоянством, г /л плазмы крови: хиломикроны — 1-2,5, пре-(Ь-липопротеины (ЛПОНП) — 1,3-2,0, fj-липопротеины (ЛПНП) — 2,1-4,0 и а-липопротеины (ЛПВП) — 0,2-0,25.

И зменение содерж ания липопротеидов в плазме — признак наруш ения липидного обмена.

Гиперлипопротеинемии. По данным электрофоретического исследования плазмы крови, по Ф ридриксону различаю т следующие виды этого состояния, типы (табл. 34): I, На и Пб, III, IV и V.

Таблица 34

Типы гиперлипопротеинемии

Примечания; 1 ■ А-р>-ЛП и А -пре-^-Л П — аномальные бета- и пребеталипопрйтеины.

2. «о», «-» и « + » обозначают отсутствие изменений, уменьшение и увеличение;

число знаков «+» — примерная степень изменения (малая, средняя и большая).

Гиперлипопрот еинем ия т ипа I — результат наруш ения лизиса хиломикронов, связанного с аутосомально-рецессивным дефицитом липопротеинлипазы. Х арактеризуется индуцируемой пищ евыми ж ирам и гиперлипопротеинемией. Встречается крайне редко, проявляется в детском возрасте коликами в верхнем отделе живота, гепатоспленомегалией, панкреатитом. Д иагносцируется на основании очень высокого уровня триглицеридов в сыворотке крови, сниж ения активности липопротеинлипазы или ее полного отсутствия, наличия мутной сыворотки («жирная» сыворотка).

В качестве вторичного этот тип гиперлипемии мож ет наблю даться при алкоголизме, диабетическом ацидозе, дисглобулинемии, гипотиреозе и панкре­ атите.

Гиперлипопрот еинем ия т ипа Па обусловлена замедлением распада ЛПНП и элиминации холестерола. П роявляется ранним атеросклерозом (коронаросклерозом, инфарктом миокарда, коагулопатией), ксантоматозом. В стречается сравнительно чаще. В качестве вторичной формы мож ет вы зы ваться избытком жиров в питании, особенно холестерола, гипотиреозом, гиперкальциемией, заболеваниями печени, нефротическим синдромом, порфирией.

Диагносцируется на основании повышения уровня (3-липопротеинов и общего холестерола. Уровень холестерола при первичной форме сущ ественно выше нормы уж е в пупочной крови. Сыворотка прозрачна, уровень триглице­ ридов нормален.

Гиперлипопрот еинем ия т и п а Пб. Происхождение этого состояния неясно, клиника напоминает гиперлипопротеинемию типа Па. Диагноз ставится при обнаружении повышенного содерж ания холестерола и триглицеридов, (3- и пре-р-липопротеинов, сниженной толерантности к глюкозе. В качестве вто­ ричной формы сопровождает диабетический ацидоз, заболевания печени, болезнь Тэнжи.

Гиперлипопротеинемия т ипа III вызывается замедленным распадом ЛПОНП. Проявляется ранним атеросклерозом и ксантоматозом.

Лабораторный диагноз основан на обнаружении при электрофорезе широ­ кой ^-полосы, захватывающей Р~ и пре-Р-области, повышенного содержания триглицеридов и холестерола, а такж е ЛПОНП, пониженной толерантности к глюкозе.

Гиперлипопрот еинемия т ипа IV отмечается гиперинсулинизмом и избыт­ ком углеводов в питании, индуциирующими интенсивный синтез триглицери­ дов в печени. П роявляется ранним атеросклерозом, снижением толерантности к глюкозе и гиперурикемией. Встречается довольно часто.

Как вторичная форма сопровождает алкоголизм, синдром Кушинга, диабе­ тический ацидоз, дисглобулинемию, гликогенозы, подагру, гипофункцию гипо­ физа, идиопатическую гиперкальциемию, панкреатиты, наруш ения перевари­ вания липидов. Возникает при длительном приеме контрацептивов.

Лабораторно: повышенное содержание пре-[3-липопротеинов и триглице­ ридов. Количество холестерола и а-липопротеинов не изменено.

Гиперлипопрот еинемия т ипа V. Причины возникновения неизвестны. Про­ является ожирением, панкреатитам и, ангиопатиями.

Лабораторно: увеличенное содержание хиломикронов, триглицеридов и пре-р-липопротеинов. Сыворотка мутная, активность липопротеинлипазы часто снижена. Уровень холестерола нормален или слегка повышен.

Может сопровождать в качестве вторичной формы алкоголизм, диабетичес­ кий ацидоз, нефротический синдром и панкреатит.

Гиполипопротеинемии вторичные могут обусловливаться нарушением всасывания жиров (спру, недостаточностью поджелудочной ж елезы , резек­ цией тонкого кишечника, болезнью Уипля), гипертиреозом (повышен катабо­ лизм сывороточных липидов, ускорено образование (З-липопротеинов высокой плотности, отличающихся низким содержанием холестерола), тяж елой ане­ мией.

Гиполипопротеинемии первичные — следствие наруш ения продукции липопротеинов или их отдельных компонентов (см. ниже).

Синдром Базен-Корнцвейга (А-р-липопротеинемия) — генетически опреде­ ленное нарушение синтеза р-липопротеинов, пре-Р-липопротеинов и хило­ микронов. Клинически проявляется стеатореей, прогрессирующей атаксией, рентиитом, акантозом (утолщением эпидермиса кожи и эпителия слизистых оболочек с удлинением межсосочковых отростков).

Лабораторно: снижение содержания холестерола в сыворотке до 0,52-2,07 ммоль/л, а такж е триглицеридов до 0-0,2 г/л.

Болезнь Тэнжи (Ан-а-липопротеинемия) — результат врожденного нару­ шения синтеза аполипопротеина AI и All. Клинические проявления сводятся к невротическим нарушениям, опуханию лимфатических узлов, гепатоспленомегалии. Яркий признак — оранжево-красные миндалины.

Лабораторно: снижение содержания холестерола (ниже 265 ммоль/л), повышение — триглицеридов. Скопление холестерола в миндалинах, клетках РЭС, печени, кишечнике и других органах.

Болезнь Норума — следствие дефицита холестеролацилтрансферазы , приводящего к нарушению образования эфиров холестерола. Это сопровожда­ ется значительным повышением содержания ЛПВП, общего холестерола и Р~ липопротеинов. Концентрация эфиров холестерола снижена. Нередко протеинурия и нормохромная анемия.

13. Воспалительный процесс

Воспаление — реакция организма на воздействия, нарушающие гомеостаз, направленная на восстановление исходного состояния. Эту реакцию вызывают разнообразные факторы среды. Те из них, которые способны провоцировать характерные повреждения определенных типов клеток или субклеточных структур, обуславливают наступление первой ф азы воспаления — стадию альтерации. При воздействии большинства повреждающих факторов альтера­ ция приводит к увеличению объема поврежденной ткани благодаря выходу в нее плазмы крови. В свою очередь, это снижает концентрацию вредного агента или продуктов его превращения, а такж е продуктов, возникающих в резуль­ тате воздействия. Затем в поврежденную ткань проникают специализирован­ ные виды клеток (хемотаксис), которые способны устранять причину повреж ­ дения (вредоносный фактор) и поврежденные или погибшие клетки ткани. Одновременно кровью в участок повреждения доставляются в повышенном количестве субстраты для метаболизма этих клеток и других процессов (например, для инактивации высвобождающихся гидролаз, образования за ­ щитного барьера — фибрин и др.). Эта ф аза обозначается как стадия экссудации и инфильтрации.

За фазой экссудации следует заклю чительная стадия воспаления — репарация образовавшихся дефектов (стадия пролиферации). В зависимости от судьбы экссудата восстановление может идти путем замещения погибших тканей клетками того ж е вида и той ж е функции или путем замещения менее ценной тканью — рубцом.

Все, что сказано здесь, основывается на многочисленных морфологических исследованиях. Однако имеется возможность охарактеризовать в общем виде и молекулярные механизмы возникновения, и течения воспалительного про­ цесса. Это представляется важным с практических позиций, так как противо­ воспалительная терапия основывается на активации положительных и огра­ ничении негативных сдвигов в ходе воспаления.

13.1. Молекулярные механизмы воспаления

Стадия альтерации включает в себя процесс повреждения клетки, ее гибель и последующие изменения. Среди многих причин, нарушающих функцию клеток и вызывающих их гибель, на первом месте стоит ишемия. Снижение притока кислорода и субстратов, замедление оттока продуктов обмена в ф азе обратимых изменений проявляется в виде нарушения обмена энергии. Умень­ шение притока кислорода снижает транспорт электронов по дыхательной цепи. Падает градиент протонов, в результате чего тормозится синтез АТФ. Прекращ ается транспорт кальция внутрь митохондрий и ускоряется выход натрия из них.

Рост концентрации АМФ ускоряет гидролиз (активацию фосфофруктокиназы), а накопление кальция в цитоплазме активирует протеинкиназу и через нее — фосфорилазу, стимулирующую расщепление гликогена. Накапливаю ­ щийся в результате ускоренного гликолиза пируват не может в полном объеме превращаться в ацетил-КоА, следовательно, накапливается лактат.

И з-за дефицита кислорода падает активность процессов ЦТК и концентра­ ция его субстратов. Накопление Н-ионов в цитоплазме вызывает снижение pH, замедляющее гликолиз. Клетка не успевает полностью использовать запасы гликогена, что усугубляет дефицит АТФ. В связи с этим нарастает проницае­

мость мембран, еще более ускоряется пассивный перенос ионов через них. Из митохондрий вместе с калием начинает выходить вода. Перемещение молекул воды ведет к расширению эндоплазматического ретикулума.

По этой причине, а такж е из-за недостатка АТФ останавливается синтез белков. Позднее нарушается структура клеточных органелл.

Ядро клетки с самого начала возникновения гипоксии прогрессивно изменяет­ ся. Происходит перераспределение хроматина (маргинальный гиперхроматоз), связанное со снижением pH и ведущее к нарушению синтеза РНК.

В обратимой фазе лизосомы не подвергаются структурным изменениям, и поступление кислорода к клетке может нормализовать метаболизм. С труктур­ ные изменения в этом случае исчезают.

Полная потеря способности клетки вырабатывать энергию приводит к интен­ сификации катаболизма. Перемещение ионов между цитоплазмой и средой выравнивает их концентрацию. Протоны выходят в окружающую среду, вместе с ними выходят белки и цитоплазматические ферменты. Митохондрии набухают, матрикс становится грубоволокнистым (волокна представляют собой протеинаты кальция). Митохондрии теряют способность производить АТФ, хотя активность дыхательных ферментов еще может сохраняться, но способность к фосфорилированию утрачивается. Из митохондриальных мембран исчезают фосфатидилхолины и фосфатидилсерины и возникают мультимембранные структуры, похожие на липосомы. Рибосомы отделяются от мембран эндоплазматического ретикулума, а цитоплазматические мембраны становятся проницаемыми для макромолекул — белков и ферментов. Лизосомы увеличиваются в объеме. Все это рассматривается как признаки необратимости изменений, указывает на наступ­ ление необратимой фазы альтерации.

За этой фазой следует стадия некроза: дезинтеграция клеточных структур, прогрессирующее расщепление молекул ДНК, РНК и белков, проявляющееся увеличением содержания кислого растворимого фосфата и аминокислот. Распад связан с выходом гидролаз из лизосом и активирующим действием на них кислой реакции среды. Цитоплазматические мембраны и мембраны эндоплазматического ретикулума образуют фрагменты. Из них спонтанно возникают трубчатые структуры, что обусловлено взаимодействием гидро­ фобных цепей их молекул. Гидролитическое расщепление прогрессирует, и из трубчатых структур возникают многослойные, ламинарные, упорядоченные округлые образования, содержащие в избытке фосфолипиды, фосфатидные кислоты, жирные кислоты и холестерол. pH постепенно нормализуется, и активность лизосомных ферментов снижается. Вследствие этого выводятся кальциевые соли жирных кислот и избыток денатурированных белков. По существу — это гибель клетки.

Приведенная последовательность молекулярных процессов схематична, варьирует в зависимости от характера вредоносного воздействия и состояния организма.

Стадия воспалительной экссудации и инфильтрации — процесс, в котором участвуют клетки крови, промежуточное вещество и медиаторы.

К числу клеток воспалительного инфильтрата относятся нейтрофилы, моноциты и мастоциты (тучные клетки).

Н ейт рофилы чащ е всего встречаются в воспаленном инфильтрате. В крупных гранулах этих клеток содержится смесь пероксидаз и гидролаз с оптимумом активности в кислой среде. В мелких — имеются щ елочная фосфатаза, лизоцим, лактоферрин, глюкозаминогликаны и белки катионовой природы. Главный источник энергии нейтрофилов — глюкоза, которая может утилизироваться тотчас или накапливается в виде гликогена. Более 90% энергии нейтрофилы получают за счет гликолиза, около 10% потребляется в ПФП как источнике НАДФ • Н2.

В ходе фагоцитоза гликолиз ускоряется на 25-30%, а скорость ПФП — в 10 раз. Одновременно в 10-20 раз повышается и интенсивность дыхания. Это не сопровождается активацией процессов аэробного окисления субстратов. Кис­ лород потребляется для образования соединений пероксидной природы, уничтожая фагоцитированные микроорганизмы.

Механизм этих изменений таков:

1. Кислород восстанавливается в супероксидный анион О* не обладающий

щей спонтанно, или при участии супероксидисмутазы, дает перекись водорода (Н20 2). Она оказы вает бактерицидное действие, особенно в присутствии аскорбиновой кислоты и двувалентного железа. Однако значительно большим бактерицидным действием обладает перекись в присутствии миелоперокеидазы (гемопротеид азурофильных гранул нейтрофилов и моноцитов). Миелопероксидаза осуществляет хлорирование структур микробной мембраны: СГ + Н20 2 ----►СЮ" + Н20. Этот ж е фермент может работать как декарбоксилаза аминокислот (в присутствии хлор-иона) с превращением их в альдегиды. Разруш ение аминокислот мембран, как и возникновение альдегидов, оказыва­ ет губительное действие на микроорганизмы.

Допускается еще и возможность бактерицидного действия радикала ОН' (гидроксид-иона). Этот радикал нестабилен, но крайне реактивен, реагирует практически со всеми органическими соединениями. Его возникновение связано с процессами пероксидации липидов. Под влиянием липооксигеназ из ненасы­ щенных жирных кислот образуются их пероксипроизводные, которые могут реагировать с супероксидом, образуя радикал ОН в реакции О ' + R COOH ► ОН -bOR- + 0 2.

Гидроксид-ион наруш ает целостность микробной мембраны, вы зы вая гибель клетки.

Фагоцитоз сопровождается хемилюминисценцией, в результате возникает высокоэнергетическая форма кислорода, у которой электроны, размещ аясь на одинаковых орбитах, имеют разный спин — Ю2. Эта форма (синглетный кислород) необычно реактивна и уничтожает микроорганизмы, в структуре которых отсутствуют каротиноиды-ловушки синглетного кислорода.

Избыток перекиси водорода устраняется глутатионпероксидазой. Глютатион регенерирует под влиянием глутатионредуктазы.

Накопление НАДФ в результате расходования НАДФ • Н2 в реакции с кислородом стимулирует процессы ПФП, восстанавливающие этот донатор протонов.

Из синтетических реакций в нейтрофилах в ходе фагоцитоза образуются фосфолипиды. Это необходимо для восстановления утрачиваемых при фаго­ цитозе мембран.

Кроме восстановленных производных кислорода бактерицидное действие обеспечива ется:

высокой концентрацией Н-ионов, возникающей при диссоциации (pH 4-5 губительно для микроорганизмов и создает условия для гидролаз, устраняю ­ щих погибшие микробные тела);

лизоцимом, который расщепляет полисахаридные цепи пептидгликанового слоя клеточной стенки;

комплексом основных белков (фагоцитином), представляющим собой смесь белков с бактерицидным действием при низком pH;

лактоферрином (белковая молекула с высоким сродством к ж елезу при низком pH), механизм бактерицидного действия которого неясен.

В отличие от макрофагов нейтрофилы не способны захваты вать малые частицы и молекулы, находящиеся в растворах.

Фагоцитозу благоприятствует способность нейтрофилов мигрировать в очаг воспаления (хемотаксис). Позитивным хемотаксическим действием обладают по отношению к нейтрофилам фрагменты составляющих комплемента СЗа и СЗв, 12-гидроокиси-5,8,10,14-эйкозотетраеновая кислота (ЭТЭК) (продукт окис­ ления арахидоновой кислоты липооксигеназой). ЭТЭК может возникать при любом воздействии, сопровождающемся высвобождением арахидоновой кис­ лоты, например при лизисе мембран под влиянием компонентов комплемента. Тонкий механизм действия ЭТЭК неизвестен.

Фрагмент СЗв взаимодействует со специфическим рецептором в клетке нейтрофила, индуцируя рост проницаемости мембраны для калия, натрия и кальция при повышении их концентрации в цитоплазме. После этого происхо­ дит метилирование определенного белка мембраны, конденсация актиновых волокон и их накопление на том полюсе клетки, который обращен в сторону движения.

М оноциты —клетки, обладающие ядром и умеренным количеством всех субклеточных органелл. В их цитоплазме присутствуют первичные лизосомы, количество которых увеличивается во время пребывания клеток в периферичес­ кой крови. Способны быстро накапливаться в очаге воспаления, где согласно

функции именуются тканевыми макрофагами. Тканевые макрофаги отличаются от моноцитов крови более выраженным развитием пластинчатого комплекса и большим содержанием лизосом, имеют большое число микротрубочек и микрофиламентов. Морфология их может зависеть от среды нахождения — от свойств ткани.

В отличие от нейтрофилов у моноцитов преобладают аэробные пути получе­ ния энергии, на втором месте — анаэробный гликолиз, доля ПФП всего 2%. Отсутствуют накопления гликогена в цитоплазме. Среди кислых гидролаз преобладает кислая фосфатаза. Набор ферментов увеличивается у активных макрофагов. Больше всего активируются кислая фосфатаза, холестеролэстераза и Р-глюкуронидаза.

Количество и состав ферментов зависят от характера фагоцитированных частиц.

В макрофагах синтезируются фосфолипиды, холестерол и белки-ферменты поверхности плазматической мембраны. Синтез начинается через 5-6 ч после окончания фагоцитоза и в течение 6 ч доводит уровень этих соединений до исходного.

Главная функция моноцитов и макрофагов — эндоцитоз в форме пиноцитоза

ифагоцитоза. Пиноцитоз не связан с определенным рецептором, и его разм еры зависят от свойств переносимых веществ. Особенно просто осущ ествляется пиноцитоз, обеспечивающий транспорт макромолекул с большим электроот­ рицательным зарядом (декстрансульфаты, гепарин, гликозаминогликаны, ДНК), молекулы глобулярных белков, кислые гликопротеины, простые белки

иальбумин, связанный с жирными кислотами. Соединения с положительным зарядом вообще не транспортируются.

Фагоцитируются молекулы, молекулярные комплексы или частицы с р аз­ мерами от 0,1 до 10 мкм. На цитоплазматической мембране сущ ествует не менее трех типов рецепторов: для антигенных частиц, комплемента и неспецифичес­ кие (для денатурированного белка, индифферентных частиц).

М акрофаги могут фагоцитировать микроорганизмы, уничтожение которых отличается от этого процесса в нейтрофилах. Предполагается, что вначале происходит негидролитическое нарушение проницаемости или транспорта мембран фагоцитированного микроба. Это убивает его уж е в первые 10 мин, а затем включаются процессы гидролиза. Лизосомные ферменты расщ епляю т макромолекулы на низкомолекулярные частицы. Те из них, чья молекулярная масса ниже 220 Да, выходят во внеклеточное пространство. Эфиры холестеро­ ла расщепляются, а свободный холестерол лизосомных и цитоплазматических мембран может обмениваться с липопротеидами крови.

Вирусы, имеющие белковую мантию, теряют ее, и она разруш ается в фагосомах. Геном вируса выходит в цитозоль, где может начаться процесс репликации. Если ж е вирион покрыт специфическим иммуноглобулином, то он растворяется.

Тучные клет ки (мастоциты) располагаются в рыхлой соединительной ткани, отсутствуют в кости и хряще, их мало в паренхиматозных органах. Содержат все органеллы, но наиболее характерный элемент — гранулы.

Гранулы содержат протеогликан, гепарин, структурный белок, протеолитические ферменты и биологически активные амины, особенно гистамин, в меньших количествах — серотонин и дофамин. Протеогликан за счет СООНгрупп связывает гистамин, а гепарин за счет электростатических взаимодей­ ствий связан со структурным белком. После выхода в окружающую среду комплекс распадается. Количество гепарина достигает 5 нмоль/млн клеток, а гистамина 300 нм/млн клеток.

Метаболизм мастоцитов включает в себя синтез всех макромолекулярных компонентов гранул клетки (белки и гепарин). Это предполагает наличие всех необходимых ферментов и достаточного количества АТФ. Источник АТФ — аэробные митохондриальные процессы. Гистамин и серотонин синтезируются в клетках и накапливаются в гранулах, куда транспортируются пассивно. Механизм выхода из гранул неясен: предположительно атака фосфолипазы А2 на цитоплазматическую мембрану с последующим распадом гранул в водной среде в присутствии иоинов натрия.

Дегрануляция происходит под влиянием внешних факторов (травма, ожог, инфекция, отек или действие эндогенного гистамина). И з внутренних факторов дегрануляцию вызывает реакция связывания антитела типа IgE с антигеном

(антитела находятся в цитоплазматической мембране мастоцитов). Эта реакция через аденилатциклазную систему индуцирует ряд процессов, ведущих к высвобождению гистамина — медиатора аллергической реакции.

Гепарин после высвобождения из гранул накапливается в окружающем промежуточном веществе, где может вступать в реакцию с разными белками. Он не поступает в кровоток. Значение протеаз пока не выяснено.

Химические медиаторы воспаления играют значительную роль в началь­ ной стадии процесса. К ним относятся гепарин, гистамин, серотонин, кинины

ипростагландины.

Гист амин, образующийся в мастоцитах, выделяется в промежуточное вещество соединительной ткани, здесь его избыток под действием гистаминазы превращ ается в альдегид, который ферментативно окисляется в метилимида-

зол-4-уксусную кислоту, выводящуюся с мочей. Физиологический эф ф ект обеспечивается взаимодействием гистамина с двумя рецепторами Hj и Н2, структура которых неизвестна. Содержание каждого из рецепторов неодина­ ково у клеток разных видов.

Предположительный механизм действия гистамина таков. Гистамин вытес­ няет кальций из комплекса с гликопротеидами, связываясь с их СООНгруппами. Вытесненный кальций может образовывать хелатные комплексы с соседними структурами, укрепляя их взаимные связи. В результате повер­ хностные структуры соседних клеток перестают тесно контактировать друг с другом, что может, в частности, привести к повышению проницаемости эндотелия. В пользу такого предположения свидетельствует возможность снизить проницаемость капилляров избытком кальция.

С ерот онин продуцируется и накапливается в мастоцитах путем декарбоксилирования 5-окситриптофана, накапливается в тромбоцитах (запасание). В малых концентрациях вызывает дилатацию, а в больших — вазоконстрикцию. Есть данные, свидетельствующие о том, что некоторые реакции, приводящие

квысвобождению гистамина, препятствуют высвобождению серотонина. Выводится из организма с мочой в виде 5-гидрооксииндолуксусной кислоты

(10-60 ммоль/сут.).

К и н и н ы — полипептиды с высокой биологической активностью. Возникают из неактивных предшественников, присутствующих в плазме крови или тканях. Наиболее изученный из кининов брадикинин появляется в крови после повреждения капилляров. Он увеличивает их проницаемость, приводя к отеку и возникновению боли. Высокое содержание в молекуле брадикинина не­ йтральных аминокислот (Гли, Фен, Сер, Про) позволяет допустить возмож ­ ность его гидрофобного взаимодействия с цитоплазматической мембраной, повышающего ее проницаемость для воды и ионов. М ожет вступать в электрос­ татические взаимодействия за счет С- и N -концевых остатков основных аминокислот (Apr и Лиз). Однако строгих доказательств, характеризую щ их механизм действия брадикинина, не имеется.

Непосредственный предшественник брадикинина — белок а 2-глобулиновая ф ракция сыворотки крови — кининоген. Образование брадикинина катализи­ рует калликреин, который, в свою очередь, является продуктом активации прекалликреина ф.ХПа. Активацию тормозят ингибитор трипсина, трасилол и апротинин.

Одновременно с брадикинином из кининогена образуется калидин-10, иден­ тичный по свойствам последнему, отличающийся наличием в молекуле допол­ нительного остатка лизина.

Действие кининов блокирует кининазы-карбоксипептидазы. Кининазы ин­ гибируются рядом соединений со свойствами хелатов (ЭДТА, цистеин и др.).

Л ейкокинины возникают из лейкокининогенов (высокомолекулярные белки внеклеточной жидкости) под действием катепсина D лизосом лейкоцитов. Лейкокинины влияют на проницаемость подобно брадикинину. В частности, способствуют образованию асцита. Их появление может быть заторможено ингибитором катепсина D - D-пепстатином.

В совокупности кинины, высвобождаясь из мастоцитов или тромбоцитов в очаге воспаления, вносят вклад в развитие эксудации и инфильтрации.

П рост агландины предположительно возникают в зоне альтерации из арахидоновой кислоты, освобождающейся при гидролизе мембранных фосфо­ липидов необратимо поврежденных клеток. Это относится прежде всего к

простагландинам Р§Е2 и Р|£Е2а, высвобождающихся в течение нескольких минут после начала воспалительной реакции.

Молекулярный механизм действия простагландинов носит местный харак­ тер, так как более 90% их инактивируется уж е при первом прохождении через легкие (примерно за 30 с).

Предполагается, что, воздействуя на гладкомышечные клетки сосудов, обеспечивающих кровоснабжение воспаленной области, простагландины в артериальной части вызывают дилатацию сосудов, а в венозной — их сужение, ведущее к гиперемии.

В мембранах клеток имеются специфические рецепторы для простагландинов, взаимодействуя с которыми они увеличивают продукцию цАМФ, снижающую образование и накопление гистамина и лимфокининов.

Проницаемость капилляров, увеличенная малыми концентрациями гиста­ мина и брадикинина, нарастает под влиянием простагландинов. Вероятно, они повышают чувствительность нервных окончаний к боли.

Некоторые вещества нестероидной природы (ацетилсалициловая кислота, индометацин), тормозящие синтез простагландинов Р§, обладают противовос­ палительным действием, снимая компоненты воспаления, обусловленные простагландинами, но не обрывая процесса.

Противовоспалительное действие стероидов связано с их свойством ингиби­ ровать фосфолипазу А2, что снижает содержание субстратов (арахидоновой кислоты), необходимык для синтеза простагландинов, а такж е способность тормозить выход простагландинов из клеток, где они уж е образовались. В том и другом случаях противовоспалительный эффект стероидов реализуется через стабилизацию липидного компонента мембран.

Связь во времени и пространстве биохимических изменений, сопро­ вождающих воспалительную экссудацию и инфильтрацию, может быть кратко охарактеризована следующим образом.

При повреждении ткани один из первых процессов — высвобожде­ ние гистамина и гепарина из тучных клеток. Действие этих соединений начинается уж е через несколько секунд. Гистамин вызы вает расш ире­ ние сосудов и рост проницаемости их стенок. Гепарин, вероятнее всего, связывает основные белки, вышедшие из клеток в промежуточное вещество, ослабляя их неблагоприятное влияние на цитоплазматичес­ кие мембраны. Высвобождение серотонина сопровождается дилатацией или вазоконстрикцией в зависимости от его концентрации в зоне поражения.

Выход из поврежденных клеток лизосомальных гидролаз приводит к расщеплению структурных компонентов соединительной ткани и появлению кининов из а 2-глобулинов крови, которые пролонгируют время повышенной проницаемости сосудов и усиливают это состояние (гистамин и серотонин быстро инактивируются).

Повышенная проницаемость приводит к выходу в очаг воспаления других; компонентов крови, прежде всего фибриногена, тромбоцитов, затем иммуноглобулинов и части комплемента. Фибриноген, превращ а­ ясь в фибрин, ограничивает очаг воспаления и способствует агрегации тромбоцитов, что приводит к образованию тромбов. Следствие тромбоза

— нарушение циркуляции с гипоксией и аноксией, которые углубляют альтерацию клеток в очаге воспаления. Взаимодействие тромбоцитов с С5-комлонентом комплемента приводит к появлению хемотаксического фактора, определяющего движения нейтрофилов в очаг. Этому ж е способствуют и активированные компоненты СЗа и С5в.

Из арахидоновой кислоты, возникающей при гидролизе фосфолипи­ дов, образуются простагландины, которые наращивают проницаемость даж е на фоне минимальных концентраций гистамина, серотонина и кининов, а при длительном течении воспаления ингибируют синтез этих медиаторов воспаления. .

Дезагрегация высокомолекулярных компонентов, покинувших клет­ ки, приводит к росту осмотического давления в жидкой ф азе очага воспаления. Это усиливает приток воды в очаг и увеличивает отек. С водой в очаг воспаления проникают ингибиторы гидролаз (о^-антит- рипсин и а 2-макроглобулин) из плазмы, а такж е иммуноглобулины, обеспечивающие прохождение иммунных реакций совместно с компле­ ментом (цитолитическое действие на микробные клетки).