бышевский-биохимия для врача

Увеличенное содержание в моче наблюдается в период беременности, чрезмер­ но высокое — при эстрогенпродуцирующей опухоли (гранулезоклеточной) или при l l p -гидроксилазном дефекте (адреногенитальный синдром). Повышенное выведение характерно такж е для цирроза или хронического гепатита.

Снижение выделения эстрогенов сопутствует недостаточности плаценты, являющейся угрозой прерывания беременности, при внутриматочной гибели плода, угрозе преждевременных родов или пузырном заносе.

Стабильное выделение эстрогенов с мочой во время беременности — четкий индикатор хорошего состояния плода и нормального функционирования плаценты.

Гестагены определяют радиоиммунологически и с помощью газовой хрома­ тографии (прогестерон и его метаболиты) или хроматографией в тонком слое (прегнандиол).

Прогестерон в условиях физиологической нормы в плазме крови около 1 м кг/л в эстрогенной ф азе и 10 м кг/л — в лютеиновой.

Прегнандиол обнаруживается в моче в количестве от 1 до 2 м кг/24 ч в эстрогенной и от 3 до 9 мкг/24 ч — в лютеиновой фазах. При монофазном цикле подъем содержания прегнандиола в моче отсутствует, при беременности подъем носит постоянный характер. К концу беременности выделение может достигнуть 100 мкг/24 ч. Выделение прегнандиола — показатель нормального функционирования желтого тела и плаценты. Вне беременности повышенное выделение может наблюдаться при опухоли коры надпочечников или андрогенитальном синдроме, связанном с дефицитом 21-гидроксилазы.

16.4.Аденогипофиз-семенники

Вмужском организме фолликулостимулирующий гормон аденогипофиза контролирует экскреторную функцию семенников — сперматогенез, а лютеинизирующий — инкреторную — образование андрогенов в клетках Лейдига. Важнейший из андрогенов (тестостерон) обеспечивает развитие вторичных половых признаков, оказывая анаболическое действие.

16.4.1.Нарушения функции

Недостаточность семенников (мужской гипогонадизм), как и недостаточ­ ность яичников, может быть первичной или вторичной, проявляться до и после наступления половой зрелости, сопровождаясь нарушениями экскреторной, инкреторной функцией или обеих одновременно. Клинически недостаточность проявляется евнухоидным телосложением, инфантильным состоянием гени­ талий, инфертильностью.

Первичный гипогонадизм связан с врожденными нарушениями семенни­ ков (мужской псевдогермафродизм, синдром Клейнфельтера (ХХҮ-трисомия или ХХХҮ) или неопущение яичка). То ж е может наблюдаться в результате перенесенного орхита, травмы или облучения.

Независимо от этиологии гипогонадизма при лабораторном исследовании обнаруживается:

повышенное выведение гонадотропинов с мочой; увеличенное содержание фолликулостимулирующего гормона в крови; снижение количества тестостерона в плазме крови и моче.

Вторичный гипогонадизм обусловлен нарушением внутрисекреторной фун­ кции клеток Лейдига в связи с недостаточной продукцией гонадотропинов. В свою очередь, снижение продукции гонадотропинов может быть следствием:

а) идиопатического евнухоидизма или позднего полового созревания; б) недостаточности аденогипофиза из-за новообразования (например, крани-

офарингиома), воспалительных заболеваний мозга или травмы, изолированной недостаточности лютеинизирующего гормона (синдром Пасквалини);

в) торможения секреции гонадотропинов эстрогенили андрогенпродуцирующей опухолью;

г) нарушения деградации эстрогенов при циррозе печени.

Лабораторно: снижение содержания тестостерона в плазме крови и моче, признаки недостаточной продукции гонадотропинов (см. раздел 16.3.1.).

Гипергонадизм — следствие гиперфункции клеток Лейдига, вызванной опухолью или злокачественной тератомой. В последнем случае возрастает

Псевдопаратиреоидизм — состояние, обусловленное врожденной толеран­ тностью к паратгормону, приводящ ей к повышенной продукции гормона — вторичному гиперпаратиреоидизму (компенсаторная гиперпродукция, свя­ занная с низким содержанием кальция в крови). Заболеванию мож ет сопут­ ствовать олигофрения, нередко — дисменорея.

16.5.2. Лабораторная диагностика

Для уточнения диагноза следует оценивать те компоненты крови и мочи, обмен которых непосредственно или косвенно зависит от паратгормона. Полезно такж е определять некоторые показатели, значение которых изм еня­ ется в связи с патологическими процессами — гиперили гипопаратиреоидизма.

1.Кальций. Нормальное содержание 2,4-2,9 ммоль/л сыворотки, 3-9 ммоль/24

ч(выделение с мочей), 18-21 ммоль за 24 ч (выделение с калом).

При первичном гиперпаратиреоидизме наблюдаются гиперкальцемия и гиперкальциурия. При гипопаратиреоидизме или вторичном гиперпаратиреои­ дизме количество кальция в крови снижается.

2. Неорганический фосфат. Нормальное содерж ание у новорожденных — 1,3-2,6, грудных детей — 1,3-2,1, детей 1,3-1,7, взрослы х — 0,8-0,48 ммоль ф осф ора/л сыворотки. Гипофосфатемия отличается при первичном гиперпа­ ратиреоидизме, гиперфосфатемия — при гипопаратиреоидизме и вторичном гиперпаратиреоидизме.

3. Тест с ЭДТА. Введение ЭДТА сопровождается связы ванием кальция крови, последующее восстановление исходного уровня характери зует ф ун ­ кциональную активность паращ итовидных ж елез.

В вену медленно (в течение 2 ч) вводят N a-ЭДТА (70 м г/кг массы тела), а затем периодически определяют содерж ание кальция в крови.

Вскоре после введения ЭДТА содерж ание кальция в норме падает до 0,50- 0,75 ммоль/л, исходное значение восстанавливается за 12 ч. П ри недостаточ­ ности паращ итовидных ж елез процесс замедленный.

4. К ислая фосф атаза. В норме: 67-167 нмоль/(с.л.) — сумма формальдегид- и тартрастабильной форм в сыворотке крови.

5. Основная ф осф атаза — 278-830 нмоль/(с.л.) сыворотки крови.

При гиперпаратиреоидизме в связи с декальцинацией костной ткани наблюдается усиленный выход ф осф атаз в кровь, и содерж ание обеих форм повышается. Обычно это сопровождается усиленной экскрецией гидрооксипролина с мочей. При гипопаратиреоидизме ф осф атазн ая активность крови не изменяется.

6. цАМФ. Нормальные значения — 2-7 мкмоль/24 ч мочи и 8-28 нм оль/л плазмы.

Интенсивность выведения цАМ Ф с мочой зависит от ее содерж ания в крови и от уровня паратгормона, который стимулирует регуляторную продукцию циклического нуклеотида. В связи с этим при первичном гиперпаратиреоидиз­ ме выделение цАМФ с мочой повышается. То ж е происходит при инф узии паратгормона в случае, если оно снижено вследствие первичного или вторич­ ного гипопаратиреоидизма. При хронической почечной недостаточности и высоком содержании паратгормона экскреция цАМ Ф с мочой понижена. Снижение наблюдается такж е при гипопаратиреоидизме.

7. Паратгормон. Нормальное содерж ание — около 3 мкг иммунореактивного гормона на 1 л сыворотки крови. Значение этого показателя коррелирует с интенсивностью гормональной секреции паращ итовидной ж елезы и количес­ твом кальция в плазме. Рост показателя наблю дается при гиперпаратиреои­ дизме.

17. Иммунопатобиохимия

Совокупность всех свойств организма, позволяющих отличать со­ бственные структуры от чужеродных или измененные собственные структуры от нормальных, нейтрализовать и ликвидировать их, назы ­ вают иммунитетом. Клетки и продукты их жизнедеятельности, обеспе­ чивающие иммунитет, называют иммунной системой.

17.1. Эффекты иммунитета

Иммунная система представлена совокупностью лимфоцитов, макрофагов и сходных с ними клеток (дендритные клетки селезенки, эпителиальные клетки Лангерганса, специализированные эпителиальные клетки, сходные с имеющи­ мися в тимусе). Перечисленные клетки циркулируют в крови (значительная часть лимфоцитов и макрофагов) или организованы в органные структуры (селезенка, лимфатические узлы, пейеровы бляшки, миндалины, тимус, кос­ тный мозг).

Л им ф оцит ы благодаря различиям в структуре мембранных рецепторов отличаются по способности отвечать на присутствие структурно сходных между собой антигенов. Различают два основных класса лимфоцитов:

В-лимфоциты — предшественники антителообразующих клеток;

Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты).

Т-лимфоциты, в свою очередь, подразделяю тся на ряд подклассов в зависимости от выполняемых регуляторных функций:

1.Т -хелперы — лимфоциты, способствующие развитию иммунного ответа.

2.Т-супрессоры — лимфоциты, подавляющие развитие иммунного ответа,

вчастности образование антител.

3.Т -киллеры — лимфоциты, вырабатывающие растворимые вещества, которые инициируют воспалительные реакции или разруш аю т клетки, содер­

жащ ие антиген.

4.Т-клетки, участвующие в реакциях замедленной гиперчувствительности

ив связанных с нею иммунологических явлениях.

Кроме этих главных классов лимфоцитов известны еще и лимфоциты, которые осуществляют некоторые цитотоксические реакции.

5.ПК-природные киллеры, способные убивать некоторые виды опухолевых клеток (используют системы распознавания, отличающиеся от имеющихся у

В- и Т-лимфоцитов).

6.АЗКЦ — носители антителозависимой клеточной цитотоксичности — лимфоциты или клетки других типов, способные разруш ать клетки-мишени, покрытые антителами (обладают свойством узнавать константную часть этих антител).

Зрелая В -клетка имеет мембранный рецептор для антигена. При связывании антигена с рецептором клетка активируется. Для активации необходимо, чтобы одновременно со связыванием антигена В—клетка вступила во взаимодействие с клеткой-помощником (специфической хелперной клеткой). В противном случае связывание антигена ведет к инактивации В-клеток — к развитию В-клеточной толерантности.

Активация В -клеток включает две ф азы — пролиферацию и дифф еренцировку. П ролиферация ведет к увеличению числа клеток, способных реагиро­ вать с чужеродным антигеном. Это обеспечивает при повторном проникнове­ нии антигена иммунный ответ большей силы, чем при первичном. Контроли­

рует пролиферативную ф азу фактор роста (ФР) В -клеток — продукт, вырабатываемый Т-клетками.

Часть пролиферирующих клеток дифференцируется в антителообразующие клетки нескольких типов, в том числе в плазматический клетки.

В зависимости от характера антигена, на которые способны отвечать В- клетки, они разделяю тся на популяции:

1. В -клетки Ьув5отвечают на растворимые белковые антигены и бактери­ альные липополисахариды-митогены В-клеток, но не отвечают на раствори­ мые липополисахариды, активирую тся при прямом контакте с специфической для того ж е антигена Т-клеткой.

2. В -клетки Ьув5+ реагируют на растворимые полисахариды пиогенных бактерий и на конъюгаты гаптенов, выделенных из этих полисахаридов.

Антигены и гаптены. Структуры, локализую щ иеся на поверхности клеток, или продукты метаболизма клеток, которые отраж аю т генетические характе­ ристики данного вида, называю т антигенами. Можно сказать, что антиген — это тот элемент чужеродной для организма структуры, который обусловливает развитие иммунной реакции при проникновении этой структуры во внутрен­ нюю среду. Как правило, антиген — макромолекулярное или надмолекулярное образование.

Антигенные свойства принадлеж ат не всей надмолекулярной структуре и даж е не всей молекуле антигена, а только ограниченному участку, назы вае­ мому ант игенной дет ерминант ой.

По отношению к организму различаю т антигены естественные и искусствен­ ные. Среди естественных можно выделять аллогенные или гомогенные (свой­ ственные тому ж е биологическому виду) и ксеногенные или гетерогенные (принадлежащ ие другому виду).

Гаптенами называю т низкомолекулярные вещества, не способные самосто­ ятельно вызывать иммунный ответ, но приобретающие эту способность после присоединения к иммуногенной молекуле. При введении гаптена, связанного с такой молекулой, могут образовываться антитела к нему.

Иммуноглобулины. Антителообразующие клетки синтезирую т молекулы иммуноглобулинов. Как отмечено в разделе Э.4.4.4., они представляю т собой группу белков с общими структурными особенностями, схематически пред­ ставленными на рис. 114.

М олекулы каждого класса иммуноглобулинов могут сущ ествовать в виде секретируемых антител и в виде молекул, прикрепленных к клеточной мембране. П рикрепленные антитела выполняют роль рецепторов В -лим ф оци­ тов. Рецепторы представлены антителами преимущественно класса IgM и IgD.

О тдельная В -клетка всегда экспрессирует один и тот ж е вариабельный участок тяж елы х и легких цепей, но мож ет переклю чаться на синтез имму­ ноглобулинов другого класса. Например, клетка, которая экспрессирует рецеп­ торы IgM и IgD -классов, мож ет диф ф еренцироваться в клетку, продуцирую ­ щую антитела класса IgA, lg§ или IgE. Процесс переклю чения чрезвычайно важен для иммунной системы. Ранние этапы иммунного ответа связаны преимущественно с IgM, а на более поздних преобладает один или несколько других классов иммуноглобулинов. Существует специализированная группа Т-клеток, управляю щ ая экспрессией или переключением клеток на экспрес­ сию антител класса иммуноглобулинов Е й А.

Хелперные Т -клетки выполняют одну из важ ны х регуляторны х функций Т - лимфоцитов — стимулируют пролиферацию В -клеток и их диф ф еренцировку в антителообразующие клетки. Ответ В -клеток на большинство белковых антигенов зависит от помощи Т-клеток. Такие антигены обозначают как тимусзависимые, вызывающие ответ только при наличии Т -клеток, созрева­ ющих в тимусе и лишь затем поступающих в периферический кровоток. Помощь Т -клеток осущ ествляется либо путем прямого взаимодействия хелперной Т -клетки и реагирующ ей В -клетки (когнатная помощь), или путем образования растворимых неспецифических хелперных факторов (лимфокинов). Супрессорные Т -клетки угнетают иммунный ответ путем ограничения числа хелперных клеток, вовлекающихся в этот процесс.

Цитотоксические Т -клетки выполняют в иммунном ответе эффекторны е функции. Одна из них заклю чается в том, что они лизирую т клетки, несущ ие на своей поверхности антигены, к которым специфичны данные лимфоциты. В частности, они распознают антигены гистосовместимости, опухолевые

способны активировать В -клетки без участия Т-хелперов, позволяет считать, что чисто В-клеточную толерантность нельзя рассматривать как надежный механизм поддержания ареактивности к «своим» антигенам. В связи с этим считают: потеря способности реагировать на собственные антигены обеспечивается не только толерантностью В -клеток и Т-хелперов, но еще и существованием супрессорных механизмов (Т-супрессоры).

Иммуносупрессия — состояние частичной иммунной толерантности, которое имеет большое практическое значение, в частности при трансплантации, аутоиммунных заболеваниях. Это состояние достигается рядом воздействий или их комбинацией:

ингибиторами синтеза иммуноглобулинов и цитостатиков — глюкокортикоиды (гидрокортизон, преднизолон, преднизон), вещ ества, подавляю щ ие синтез нуклеиновых кислот и белков (антиметаболиты пуриновых и пиримидиновых оснований, антагонисты фолиевой кислоты, алкилирую щ ие вещ ества, произ­ водные хинолина, метафазны е яды);

антилимфоцитарной сывороткой к гетерологичным лимфоцитам человека, освобожденной от цитотоксических факторов (сыворотка ингибирует иммунокомпетентные лимфоциты);

ионизирующего излучения, угнетающего синтез нуклеиновых кислот в течение специфических иммунных реакций;

удалением селезенки и тимуса, как способом устранения лимфоидной ткани и клеток.

Недостаточность гуморальных факторов иммунной системы мож ет прояв­ ляться в виде полного отсутствия всех классов иммуноглобулинов (агаммаглобулинемия) или некоторые из них. Клинические проявления могут отсутство­ вать или вы раж аться повышенной восприимчивостью к инфекциям, преиму­ щественно к бактериальным.

Синдром недост ат очност и ант ит ел (СНА) при полном функционирова­ нии клеточного иммунитета мож ет проявляться в трех вариантах:

1.Идиопатический СНА, врож денная форма которого (болезнь Брутона) встречается редко, проявляется на третьем месяце ж изни (отсутствие п лаз­ матических клеток и Ig§.

2.Транзиторный СНА характеризуется низким содерж анием иммуноглобу­ линов (меньше 4 г/л) к 7-9 месяцам жизни. Обычно к двум годам деф ицит

преодолевается, но характерны й для взрослых уровень достигается лиш ь к 14 годам.

3. Вторичный СНА развивается вследствие длительных изнуряю щ их забо­ леваний, например при энтеропатиях, генерализованном опухолевом росте.

Для больных детей наиболее характерны конъюнктивиты, отиты, пневмо­ нии, абсцессы при сохранении резистентности к вирусам, грибкам и некоторым грамотрицательным микроорганизмам. Лабораторно: отсутствие плазм атичес­ ких клеток, угнетение реакций гуморального иммунитета; реакции клеточного иммунитета могут быть сохранены, отсутствие или снижение содерж ания иммуноглобулинов.

Селект ивны й деф ицит им м уноглобулина А мож ет протекать бессимптом­ но, но чащ е характеризуется развитием инфекций дыхательного и пищ евари­ тельного тракта, нередко развиваю тся аутоиммунные процессы. Лабораторно: снижение содерж ания IgA в сыворотке (норма — 2 г /л или, 11,8 мкмоль/л).

Все иные виды недостаточности антител сочетаются с наруш ениями клеточ­ ного иммунитета (генерализованная аплазия кроветворной и лимфоидной системы — тяж елая комбинированная иммунологическая недостаточность, синдромы с аплазией тимуса, атаксия-телеангиэктазия, полная аплазия лимфоидной системы и др.).

17.2.2. Реакции повышенной чувствительности

В зависимости от интенсивности протекания и компонентов, участвую щ их в процессе, выделяют основные типы реакций повышенной чувствительности.

Быстрая анафилактическая реакция — результат взаимодействия анти­ ген-антитело в ж идкостях организма. В качестве антигена выступают раство­ римые молекулы (белок или полисахарид). Т у ж е роль мож ет играть гаптен (антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты, местные анестетики, тяж елы е металлы, йодсодержащ ие рентгеноконтрастные вещ ества и др.), связы ваю ­