бышевский-биохимия для врача

4.S.4.9. Антигормоны

К этой группе соединений относят вещества, способные образовывать ком­ плексы с цитозольными гормональными рецепторами, препятствуя связы ва­ нию гормона. Некоторые антигормоны обладают собственной активностью, проявляющейся при связывании с рецептором. Сродство антигормонов к рецепторам обычно ниже по сравнению с родством гормон-рецептор, поэтому их эф ф ект проявляется лишь при достаточно высокой концентрации.

Если комплекс антигормон-рецептор не способен транспортироваться в ядро и взаимодействовать там с хроматином, говорят об истинном антигормональном эффекте. При сохранении комплексом способности связываться с хроматином антигормон может обнаруживать гормональную активность, точнее — иммитировать ее. По отношению к рецепторам антигормон может вести себя в одном органе как истинный, в другом — как имитатор.

В качестве примера можно назвать эстрогены и андрогены, конкурирующие за связывание с рецепторами и блокирующие неспецифические для них рецепторы: эстрогены блокируют рецепторы андрогенов, андрогены — рецеп­ торы эстрогенов. В связи с этими свойствами тестостерон и эстрадиол применяют при лечении опухолей половой сферы: у женщин — тестостерон, у мужчин — эстрадиол. Их ж е применяют при гиперсексуальности с тем, чтобы выключить эф ф ект «своих» гормонов у пациента.

Раздел II. Биохимия тканей и органов

5. Жидкие среды и специализированные ткани

Для выполнения всех необходимых функций организм человека содержит более 200 типов специализированных клеток. Специализация наступает на разных этапах онтогенеза в результате их дифференцировки в процессе превращ ения полипотентных клеток (образующихся при делении половой оплодотворенной клетки до стадии бластулы) в специализированные.

Ведущим моментом дифференцировки можно назвать прогрессивное сни­ жение объема используемой клеткой информации, изначально заложенной в ее генетическом аппарате. В полипотентных клетках реализуется почти вся информация, необходимая для существования автономно живущ ей клетки. Эта клетка использует лишь небольшую часть этой информации, получая ряд субстратов, необходимых для сохранения жизнедеятельности, от других клеток в обмен на экспортируемые ею продукты, на производстве которых она специализирована.

Комплекс морфологически однотипных клеток, выполняющих определен­ ные функции, называют тканью. Ткани морфологически оформляю тся в органы — образования с определенными функциями в сложной биологической системе, какой является организм.

В настоящем разделе освещены особенности метаболизма в отдельных органах и тканях.

5.1. Кровь

Кровь отличается от других тканей своим агрегатным состоянием, она жидкая, текучая в связи с особенностями ее важнейшей функции — транспор­ тной. Выделение дыхательной, коммуникативной, трофической и выделитель­ ной функций — по существу конкретизация транспортной функции. Во всех этих случаях кровь выступает как «транспортное средство»: перенос газов, химических сигналов (гормонов и медиаторов), питательных веществ, конеч­ ных продуктов обмена к почкам или от одного органа к другому.

Агрегатное состояние крови позволяет выделить в ней две фазы: жидкую (плазма) и плотную (клетки крови, или форменные элементы).

П лазм а крови — примерно 10%-ный водный раствор органических и минеральных веществ. И з общей массы растворимых в плазме веществ на белки приходится около 7, на неорганические соли — около 0,9 и на небелковые органические соединения — около 2,0% от ее объема.

Б елки плазмы . Концентрация белков колеблется в плазме здорового чело­ века от 5,7 до 8,1 г/100 мл.

По данным электрофореза с подвижной границей (способ, который чащ е других используют в клинике) обнаруживается 5 фракций: альбумин, а ,—, а 2~,

р- и ү-глобулины (рис. 78).

Вряде случаев удается обнаружить при электрофорезе преальбумин — белок с наибольшей подвижностью.

Представленные фракции — не гомогенные белки, в их составе присутству­ ют малоотличающиеся по электрофоретическим свойствам белки с близкой молекулярной массой и формой молекулы. Тем не менее соотношение между количеством белка в разных фракциях имеет некоторую диагностическую ценность, так как изменяется определенным образом при патологических состояниях. В качестве примера мы приводим электрофореграмму белков сыворотки здорового человека и пациента с миэломой (рис. 79).

позволяет им фильтроваться при росте проницаемости мембран. Нормальное содержание — 0,18-0,37 г /л сыворотки.

Альбум ины — наиболее гомогенная фракция белков сыворотки крови. Около 40% альбумина находится в сосудистом русле, остальное — в межклеточной жидкости. Основная функция — связывание воды, обеспечивающее значитель­ ную долю коллоидно-осмотического (онкотического) давления (до 80%). Связывает и транспортирует ионы магния, кальция, билирубин, свободные жирные кислоты, лизолецитин, прогестерон и другие стероидные гормоны, некоторые лекарствен­ ные соединения (в частности, антибиотики, барбитураты, сердечные гликозиды). Снижение содержания наблюдается при нефротическом синдроме (по той ж е причине, что и преальбумин), заболеваниях печени с нарушением ее белоксинтезирующей функции, нарушениях всасывания.

Нормальное содержание — 37-55 г/л сыворотки крови.

а-Г лобулины . В этой фракции обнаруживается два белка, оценка которых имеет определенное клиническое значение.

1. а -А н т ит рипсин — ингибитор ряда протеиназ: трипсина, химотрипсина, калликреина, плазмина. На долю этого белка приходится до 90% всей антитрипсиновой активности сыворотки крови. Его содержание повышается при воспали­ тельных заболеваниях и механических повреждениях тканей.

Наследуемое снижение содержания антитрипсина рассматривают как причину предрасположенности к бронхопульмональным заболеваниям (легочная эмфизема, хронический бронхит, бронхоэктатическая болезнь). Недостаточное торможение лейкоцитарных протеаз ведет к интенсификации аутопереваривания альвеолярной ткани и снижает ее устойчивость к вредоносным воздействиям. В детском возрасте дефицит -антитрипсина — причина холестаза и цирроза печени, желтух.

прогестерона и тестостерона, связывая небольшие количества этих стероидов. Содержание возрастает при острых и хронических воспалительных процессах, после оперативных вмешательств, снижается — при циррозе печени. Нормальное содержание — 0,5-1,4 г/л сыворотки.

а2-Глобулины содержат слёдующие белки:

1.а 2-Макроглобулин — цинкосодержащий гликопротеин с большой молеку­ лярной массой. Ингибирует протеолитические ферменты — трипсин (второй по значимости антитрипсин), химотрипсин, тромбин (до 255 антитромбиновой активности плазмы), плазмин и калликреин. В отличие от многих белков плазмы синтезируется вне печени. Содержание увеличивается при циррозе, нефротичес­

ком синдроме, микседеме и сахарном диабете, не изменяется при остром воспалении, падает при ревматическом полиартрите.

Нормальное содержание — 1,5-4,2 г/л сыворотки. У детей содержание в 2,5 раза выше, чем у взрослых, у мужчин ниже, чем у женщин.

2.Гаптоглобин. Молекула белка состоит из двух субъединиц, каж дая из которых содержит 4 полипептидные цепи. Связывает и транспортирует свобод­ ный гемоглобин А в клетки ретикулоэндотелия. Содержание снижается при поражениях паренхимы печени, гемолитической анемии, увеличивается при остром воспалительном процессе и при сахарном диабете.

Нормальное содержание — 0,0-0,35 г/л, у новорожденных значительно ниже,

уплода отсутствует.

3.Церулоплазмин — медьсодержащий белок (8 атомов) с голубой окраской. Свойственна оксидазная активность: окисляет двувалентное железо в трехвален­ тное, что обеспечивает его транспорт трансферрином. Синтез усиливается при беременности или приеме контрацептивов — при подавлении овуляции. Содер­ жание растет при остром воспалении, холестазе, ревматоидном артрите и неоплазме, снижается при синдроме гепатоцеребральной дегенерации (синдром Вестфаль-Штрумпфель-Вильсона), циррозах печени, хроническом гепатите и болезни курчавых волос.

Нормальное содержание — 0,25-0,45 г/л.

($-Глобулины. В этой фракции интерес представляют два белка, участвующие

вобмене железа:

1.Трансферрин — белок с красноватой окраской. Участвует в транспорте трехвалентного железа (1 молекула связывает 2 иона). В нормальных условиях железом насыщена треть трансферрина, при более высоком насыщении трехвалетное железо начинает связываться с другими протеинами плазмы крови.

Фактор ІҮ — ионизированный кальций, обеспечивает сближение и опти­ мальную взаимоориентацию энзимов свертывания в растворенном состоянии или на поверхности надмолекулярных частиц, на поверхности частиц ф. III.

Фактор Ү (проакцелерин) — липопротеид, который наряду с ионами кальция, фосфолипидами и ф. III обеспечивает оптимальную взаимоориента­ цию ф.Ха и II, ускоряя их взаимодействие.

Фактор ҮІІ (проконвертин) — кальцийзависимый белок, активирующий в присутствии ионов кальция ф.Х.

Фактор ҮІІІ (антигемофилический глобулин) — гликопротеид, молекула которого включает субъединицу ҮІІР.К — носитель коагуляционных свойств и субъединицу ҮІІІ:ФВ (фактор Виллебранда) — носитель агрегационной активности. Ф.ҮІІІ:К активирует ф.Х при участии фосфолипида и ионов кальция, ф. ҮІІІ:ФВ — кофактор агрегации.

Фактор IX (РТС-фактор, или ф.Кристмаса) — кальцийзависимый гликоп­ ротеид, активатор ф. ҮІІІ.

Фактор X (ф. Стюарта-Провера) — кальцийзависимый гликопротеид, в активной форме (ф.Ха) катализирует превращение ф. II в тромбин.

Фактор XI (РТА, или ф.Розенталя) — гликопротеид, активатор ф. IX. Фактор XII (ф. Хагемана) — одноцепочный полипептид, активируется при

контакте с отрицательно заряженными поверхностями (фактор контакта) за счет изменения конформации. Физиологические активаторы — катехоламины, коллаген, хондроитинсерная кислота, калликреин. Рассматривается как фактор, активация которого запускает процесс свертывания, — инициатор свертывания.

Фактор XIII — энзим из класса транспептидаз, катализирует образование ковалентных связей (поперечных сшивок) в фибрине, стабилизируя фибрино­ вый сгусток (фибринстабилизирующий фактор).

Фактор Флетчера — один из калликреинов плазмы, катализирую щ их образование брадикинина. В свертывании функционирует как активатор ф. XII. Циркулирует в крови в виде прекалликреина.

Фактор Фитцджеральда-Фложе — высокомолекулярный кининоген (ВМК)

— один из двух известных кининов крови, повышает чувствительность ф. XI к действию ф. XII.

Два последних фактора не получили цифровых обозначений, так как описаны после создания номенклатуры.

Коагуляционные факторы тромбоцитов обозначают литерой Р (plaitels — пластинка) с подстрочным цифровым индексом:

Pj — идентичен ф. Y плазмы;

Р2 — акцелератор тромбина, или фибринопластический фактор;

Р3 — тромбоцитарный тромбопластин, или неполный тромбопластин, отличающийся от тканевого тромбопластина отсутствием специфи­ ческого белка — апопротеина III;

Р4 — антигепариновый фактор;

Р5 — свертываемый фактор, или фибриноген тромбоцитов;

Р, — тромбостенин, ректрактозим — катализатор ретракции сгустка;

Р7 — антифибринолитический фактор, ингибитор плазмина;

Р8 — активатор фибринолиза;

Рв — фибринстабилизирующий фактор, идентичный ф. XIII плазмы;

Р10 — серотонин, вазоконстрикторный фактор;

Рп — АДФ, активатор агрегации тромбоцитов.

Взаимодействие плазменных факторов свертывания направлено на превра­ щение растворимого белка фибриногена в нерастворимый фибрин — основу сгустка. Этот процесс осуществляется за счет последовательных реакций, которые ведут к образованию активного протромбиназного комплекса, катали ­ зирующего переход протромбина в тромбин. Тромбин — активная протеаза — превращ ает фибриноген в фибрин. Центральный энзим протромбиназного комплекса — фактор Ха (активный), его образование может происходить по двум путям — внутреннему и внешнему (рис. 81).

В нут ренний м еханизм образования протромбиназы начинается с актива­ ции ф.ХІІ под воздействием контактной поверхности, коллагена, высших жирных кислот, фосфолипидов, катехоламинов. Ф.ХПа ускоряет превращ ение

прекалликреина в калликреин. Калликреин катализирует переход ВМК в кинин, ускоряет активацию ф. XII. Кинин повышает чувствительность ф.ХІ к ф. ХПа. В итоге происходит быстрая активация ф.ХІ, накапливается ф.ХІа, который катализирует превращение ф. 'IX в 1Ха. В свою очередь ф.ІХа при участии ф. ҮІІІ, ф. Р 3 и ионов кальция катализирует активацию ф. X, образование ф. Ха.

Внеш ний м еханизм образования активной протромбиназы инициируется повреждением сосудистой стенки с выходом ф.ІІІ, который при участии кальция активирует ф.УІІ. Образовавшийся ф -VIIa активирует ф актор X, превращ ая его в ф.Ха.

Таким образом заканчивается первая ф аза плазмокоагуляции — образова­ ние активного фактора X.

Ф актор Ха в присутствии ионов кальция катализирует превращ ение протромбина в тромбин. Этот процесс ускоряют ф. Р 3 и ф.Ү, образующие с ф.Ха активный протромбиназный комплекс. Продукт второй ф азы свертывания — ф.ІІа, или тромбин — ключевой фермент свертывания. Его появление иници­ ирует третью ф азу свертывания.

Тромбин катализирует отщепление в молекуле ф. I (фибриногена) концевых пептидов (фибрин-пептиды А и В) с небольшой молекулярной массой. Остаток молекулы фибриногена (мономерный фибрин) вовлекается в самопроизволь­ ный процесс — самосборка фибрина. Молекулы мономерного фибрина «сра­ щиваются» полюсами, образуя фибрин-полимер из 6-10 мономеров. При накоплении достаточного числа молекул фибрин-полимера происходит их агре­ гация — нековалентное связывание в поперечном направлении. Этот процесс приводит к образованию крупных частиц, которые коагулируют в виде нитей, заметных в растворе невооруженным глазом — нестабилизированный, или растворимый, фибрин.

Фактор ХІІІа катализирует образование в нестабилизированном фибрине поперечных ковалентных связей. Это делает его более прочным, менее доступным действию протэолитических ферментов. Стабилизированный, или нераствори­ мый, фибрин — конечный продукт процесса плазмокоагуляции, образующий основу кровоостанавливающего тромба.

Обращаем внимание на следующие особенности.

1. Реакции, катализируемые активными ф. ҮІІ, IX, X, а такж е превращение ф. И, — кальцийзависимые. Они протекают при обязательном участии кальция. На этом основании соответствующие факторы мы называли выше кальцийзависимыми.

По отношению к этим белкам можно применить и определение «витамин К- зависимые». Дело в том, что на пострибосомальном этапе формирования этих белков, остатки глутаминовой кислоты в их молекулах подвергаются карбокси­ лированию в у-положении при участии витамина К (см. раздел «Витамины»). Наличие ү-карбоксильной группы в остатках глутаминовой кислоты придает этим белкам способность при посредстве иона кальция связываться с другим подобным белком или с фосфолипидом. Именно такое связывание и обеспечивает взаимо­ действия между молекулами в этих реакциях плазмокоагуляции, которые на схеме обозначены как протекающие в присутствии ионов кальция.

2. Первые порции образовавшегося тромбина путем аутокатализа резко ускоряют активацию протромбина, дальнейшее образование тромбина. Так, тромбин катализирует высвобождение ф.Р3 из тромбоцитов, активацию ф.Ү и ҮІІІ. Кроме того, тромбин катализирует активацию ф.ХІІІ, что способствует стабилизации тромба.

3.Фактор ҮІІ может быть активирован фактором XII, что связывает внешний

ивнутренний пути в единую систему свертывания.

4.Ускорение свертывания может быть спровоцировано не только на начальных

этапах, как это сказано выше, но и на уровне любого звена или нескольких звеньев одновременно.

Противосвертывающие соединения. Существование положительных обрат­ ных связей в системе плазмокоагуляции должно было бы привести к непрерыв­ ному ускорению однажды начавшегося свертывания и вызвать превращение всего наличного фибриногена в фибрин. Это не происходит благодаря присутст­ вию в крови и тканях ингибиторов свертывания — антикоагулянтов, разнородной по структуре и свойствам группе соединений, которые объединены способностью тормозить процессы плазмокоагуляции