Дитячі хвороби. Неонатальний, малюковий і ранній вік. Навч. посібник. За ред. М. Л. Аряєва, О. В. Зубаренка. Одеса, 2001

Епідеміологія. В Україні ГХН діагностується приблизно у 0,6–0,8 % усіх новонароджених. У разі несумісності матері та плода за АВ0або резус (Rh)-антигенами ГХН розвивається у 3–6 % новонароджених. Через недостатню ефективність специфічної профілактики Rh-ГХН із різних причин (порушення методики введення антирезусімуноглобуліну, стандартний підхід до дози цього препарату, відсутність його у деяких випадках), частота Rh-конфлікту в нашій країні не зменшується.

Етіологія. Несумісність та імунологічний конфлікт можуть виникнути за будь-якими антигенами еритроцитів. Найчастіше їх визначають за Rhта АВ0-системами, інколи за так званими рідкісними антигенами крові, які входять до систем Kidd, Kell, Duff та ін. Антигенна система резус складається з 6 основних антигенів, синтез яких визначається трьома парами генів: D (Rh0), C (RhI), E (RhII); d (hr0), c (hrI), e (hrII).

Найчастіші комбінації цих антигенів такі: Cde, cde, cDe, cdE, CDe, cDE та CDE, CdE. Для клінічної практики досить розподілити всіх людей на Rh-позитивних, які мають у комбінації генів фактор D, та Rh-негативних, які не мають фактора D, але вони мають фактор “d”, томy їх можна визначити як d-по- зитивні особи.

За активністю антигени розташовуються у такому поряд-

ку: D>С>Е, D>d, С>с, Е>е.

Ізоімунізація за системою АВ0 розвивається за такої комбінації: група крові матері — 0 (І), дитини — А (II) — найчастіше; матері — 0 (І), дитини В (III); матері А (ІІ), а дитини В (ІІІ); дитини — А (ІІ), матері В (ІІІ).

Звичайно ГХН розвивається у такій послідовності:

1.Успадкування від батька антигенного фактора, чужорідного щодо еритроцитарних антигенів матері. При цьому велике значення має генотип батька. Якщо чоловік вагітної жінки

єгомозиготним за фактором D (DD), то ГХН розвивається у 2–3 рази частіше.

2.Проникнення чужорідного еритроцитарного антигену з крові плода у кров матері, тобто фетоматеринська трансфузія (ФМТ). Остання збільшується у разі порушення цілості ворсин хоріона (гестоз, екстрагенітальна патологія, передчасні пологи, хронічна гіпоксія плода, загроза переривання вагітності).

3.Залежно від імунологічної реактивності організму матері починається продукція специфічних антитіл, тобто ізосенсибілізація материнського організму, особливо після зниження су-

99

пресорної дії його Т-лімфоцитарної системи. У цьому разі антигени плода спричинюють підвищене утворення Rh-антитіл або імунних групових антиАта антиВ-антитіл (аглютинінів та гемолізинів).

4. Проникнення імунних антитіл з кровотоку матері у кров плода та їх подальший патологічний вплив на еритроцити плода й новонародженої дитини.

Як правило, всі імунні антитіла належать до класу імуноглобулінів G і можуть проникати через плаценту до плода. Якщо антитіла (особливо це стосується Rh-антитіл) уражують плод протягом більшої частини вагітності, то розвивається внутрішньоутробна мацерація плода, набрякова або тяжка природжена жовтянично-анемічна форма ГХН. У разі проникнення антитіл під час пологів (АВ0-ГХН, менш тяжкі форми Rh-ГХН) розвивається післяпологова жовтянична або анемічна форма ГХН.

Патогенез. У подальшому патогенезі ГХН визначають дві головні ланки: патологічний імунний гемоліз еритроцитів плода та недостатність ензимної функції печінки з розвитком гіпербілірубінемії некон’югованого типу. Провідною ланкою є патологічний гемоліз еритроцитів, що здійснюється у макрофагах печінки, селезінки, лімфатичних вузлів, кісткового мозку внаслідок дії неповних антиеритроцитарних антитіл імуноглобулінів класу G на мембрани еритроцитів. Другою ланкою патогенезу ГХН є патологія білірубінового обміну, що виникає не тільки у зв’язку з патологічним гемолізом, а й на фоні недостатньої ензимної функції печінки хворої дитини.

Уновонароджених із гемолітичною хворобою всі етапи перетворення білірубіну в гепатоцитах та екскреція його у складі жовчі мають свої особливості. Погіршуються процеси кон’ю- гації, знижується концентрація транспортних білків у цитоплазмі гепатоцитів, порушується білірубінекскреторна функція печінки. Крім цього, підвищення рівня некон’югованої білірубінемії підтримується збільшенням ентерогепатичної циркуляції білірубіну внаслідок більшої активності бета-глюкуро- нідази у кишках. Таким чином, у більшості дітей у перші 4–5 дн хвороби в крові домінує вміст некон’югованого білірубіну, але з 5–6-го дня у деяких дітей може підвищитися рівень і кон’ю- гованого білірубіну, що пов’язано з синдромом згущення жовчі та функціональною недостатністю печінки.

Упатогенезі ГХН певне значення може мати гіперчутливість уповільненого типу: є думка, що набрякова форма ГХН обу-

100

мовлена материнськими Т-кілерами, що проникли до плода і спричинили реакцію «трансплантант проти хазяїна».

Патогенез АВ0-ГХН має деякі особливості. На відміну від Rh-ізоімунізації, імунні антиАабо антиВ-антитіла при АВ0-не- сумісності плода та матері можуть бути ідентифіковані вже під час першої вагітності. У 15–20 % новонароджених з АВ0-несу- місністю виявляється слабопозитивна пряма проба Кумбса (з еритроцитами дитини), проте АВ0-ГХН розвинеться тільки приблизно у 8–10 % цих дітей. Це свідчить про незначну діагностичну роль антенатального виявлення групових імунних ізоантитіл. Причина цього не зрозуміла. Можливо, це пов’язано з тим, що А- і В-антигени є не тільки в еритроцитах, а і в інших клітинах (наприклад, у ворсинах хоріона). Імунні групові антитіла іноді утворюються після введення деяких вакцин, лікувальних сироваток, внаслідок ізоімунізації жінки спермою чоловіка.

Білірубінова енцефалопатія (або ядерна жовтяниця) корелює з тяжким перебігом ГХН або з тяжкою некон’югованою гіпербілірубінемією іншого генезу та подальшою неврологічною патологією у дітей, якщо вони залишаються живими. Некон’ю- гована гіпербілірубінемія призводить до ураження різних органів, проте провідне клінічне значення має ушкодження базальних гангліїв, гіпокампа, мигдаликів мозочка, деяких ядер зорового бугра та ін. Ризик такого ускладнення у доношених дітей із ГХН виникає при концентрації некон’югованого білірубіну в плазмі крові близько 340 мкмоль/л. У недоношених дітей таким небезпечним рівнем є 256,5–270 мкмоль/л, проте в деяких випадках ураження мозку може траплятися при значно менших концентраціях.

Виявлено, що факторами ризику білірубінової енцефалопатії є: гіпоксія, ацидоз, гіперосмолярність, інфекція, недозрілість, гіпотермія, гіпоглікемія, гіпоальбумінемія, тяжка анемія, внутрішньочерепні крововиливи, вживання деяких медикаментів. За наявності цих факторів ризику ушкодження мозку може розвинутися при концентрації некон’югованого білірубіну близько 155–170 мкмоль/л. Його токсична дія на нейрони призводить до зменшення активності аденілатциклази, АТФ-ази, що порушує функції мембран. Крім того, уражуються механізми окислювального фосфорилювання, зменшується енергетичний потенціал клітин і виникає їх загибель. Таким чином, некон’югований білірубін є метаболітом, який знижує процеси тканинного дихання, внаслідок чого розвивається білірубінова анок-

101

сія. При тяжкому перебігу гемолітичного процесу білірубінова аноксія поглиблюється гемічною гіпоксією.

Патоморфологія. У дітей, які померли від набрякової або жовтяничної форми ГХН, відзначали системне ураження всіх органів і тканин, набряк і повнокров’я тканини мозку, можливе забарвлення підкіркових ядер. Характерні паренхіматозна дегенерація печінки, нирок, міокарда, виражене набрякання печінки та селезінки, осередки екстрамедулярного кровотворення.

Можливі крововиливи у тканини надниркових залоз. У новонароджених із набряковою формою характерні значне набрякання паренхіматозних органів, мозку, вільна рідина у порожнинах, анасарка.

Класифікація. Розрізняють такі клінічні форми ГХН:

1)внутрішньоутробна смерть з мацерацією;

2)набрякова (природжена загальна водянка плода);

3)жовтянична (гемолітична жовтяниця новонароджених);

4)анемічна (анемія новонароджених).

Гемолітична хвороба новонароджених виникає з таких причин: несумісність еритроцитів матері та плода за Rh-фактором, системою АВ0, рідкісними еритроцитарними антигенами. Ступінь тяжкості при жовтяничній та анемічній формах — легкий, помірний та тяжкий. Захворювання може перебігати без ускладнень, з ускладненнями (білірубінова енцефалопатія, токсичний гепатит, геморагічний синдром, ураження нирок, серця, синдром згущення жовчі тощо).

Легкий перебіг ГХН діагностують за наявності у дитини помірних клініко-лабораторних або тільки лабораторних даних. Рівень гемоглобіну в пуповинній крові в перші години життя більше 140 г/л, некон’югований білірубін — менше 60 мкмоль/л. За відсутності тяжких фонових станів та супровідних захворювань достатньо лише консервативної терапії.

Перебіг помірної тяжкості характеризується гіпербілірубінемією, яка потребує замінного переливання крові (ЗПК) або гемосорбції, але не супроводжується білірубіновою інтоксикацією або розвитком ускладнень.

Про помірнотяжкий перебіг ГХН свідчать концентрація білірубіну в пуповинній крові менше 85 мкмоль/л; гемоглобін у перші години життя менше 140 г/л; жовтяниця, що розвинулась у перші 5 год життя при Rh-конфлікті чи в перші 11 год життя при АВ0-конфлікті, наявність у дитини з жовтяницею трьох і більше факторів ризику білірубінової інтоксикації мозку.

102

Якщо у дитини при народженні гіпербілірубінемія понад 85 мкмоль/л, анемія (гемоглобін менше 100 г/л), у подальшому можуть розвинутися симптоми білірубінової інтоксикації (ураження мозку, розлади дихання та серцевої діяльності, які не по- в’язані з супровідними захворюваннями). Такий перебіг ГХН характеризується як тяжкий і потребує не менше двох ЗПК.

Клініка. Найтяжчим проявом внутрішньоутробного розвитку Rh-ГХН є набрякова форма ГХН. Дитина народжується, як правило, від жінки з ускладненим акушерським анамнезом. Під час народження у дитини виявляють загальний набряк м’яких тканин, інколи вільну рідину в порожнинах, блідість шкіри, можливі геморагічні висипання, гепато- і спленомегалія. Характерна значна анемія (гемоглобін менше 100–80 г/л), тромбоцитопенія, еритробластоз, нормобластоз, гіпопротеїнемія. При набряковій формі ГХН значно уражується серцево-судинна система, внаслідок чого можливий розвиток гострої серцевої недостатності під час операції ЗПК та інфузійної терапії.

Жовтянична форма ГХН трапляється найчастіше. Вона може мати легкий перебіг, схожий на фізіологічну жовтяницю (стерта форма), або дуже тяжкий з ураженням ЦНС та інших життєво важливих органів. Дитина може народитися з жовтяничним забарвленням шкіри (природжена ГХН, жовтяничний варіант), але більшість дітей народжуються без жовтяниці й зовні виглядають здоровими. Жовтяниця в них з’являється через 2–3 год, а іноді протягом першої доби життя. Рання поява жовтяниці та швидке її наростання звичайно вказують на тяжкий перебіг ГХН. Найбільш інтенсивного жовтяничного забарвлення шкіра дитини набирає до 3–4-ї доби життя.

Жовтяничне забарвлення шкіри та склер пояснюється накопиченням некон’югованого білірубіну, рівень якого в крові значно вищий, ніж при фізіологічній жовтяниці (перша доба — понад 85 мкмоль/л, друга — понад 85–136 мкмоль/л). Характерними є прогресуюче збільшення селезінки та печінки, анемія з ретикулоцитозом, нормобластозом, при тяжкому перебігу

— з еритробластозом. Із розвитком жовтяниці стан дитини погіршується. Вона стає кволою, погано ссе, фізіологічні рефлекси зникають або мляві, можуть з’явитися блювання, апное, автоматичні рухи губ. Ці клінічні прояви характерні для білірубінової інтоксикації.

Анемічний варіант ГХН звичайно має доброякісний перебіг. Провідну роль тут відіграє помірний гемоліз, ензимна функція

103

печінки залишається задовільною. Внаслідок гемолізу виникає нормохромна анемія з відносно високим вмістом ретикулоцитів і незначним вмістом нормобластів. Жовтяниця буває помірною, вміст білірубіну в крові рідко перевищує 280–290 мкмоль/л на 4–5-й день життя дитини. Прояви анемії звичайно визначають щойно після народження. Блідість шкіри помітна тривалий час. Перебіг анемії доброякісний, її симптоми поступово зменшуються протягом наступних 2–3 міс. Паренхіматозні органи помірно збільшені, неврологічний статус нормальний. Загальний стан не змінюється. Незважаючи на відносно доброякісний перебіг анемічного варіанта ГХН, можливі випадки тривалої анемії.

Діагностика ГХН розподіляється на антета постнатальну. Антенатальний діагноз включає: 1) анамнез вагітної жінки; 2) Rh-належність, група крові вагітної та її чоловіка; 3) обстеження на наявність Rh-антитіл з визначенням титру, його коливань; 4) якщо титр Rh-антитіл досягає 1:16–1:32 або попередня вагітність закінчилася мертвонародженням внаслідок імунного гемолізу у плода, то в терміні 26–28 тиж (або пізніше) проводять амніоцентез з визначенням концентрації білірубінових пігментів у навколоплідній рідині. За спеціальними номограмами оцінюють потенційну тяжкість гемолізу у плода і залежно від цього визначають тактику перинатального ведення (внутрішньоутробні гемотрансфузії, за необхідності — стимуляція дозрівання легень); 5) ультразвукове обстеження дозволяє діагностувати ознаки набряку плода. У цьому разі показаний кордоцентез за допомогою фетоскопії для визначення

рівня фетального гемоглобіну.

Постнатальний діагноз визначають зразу після народження дитини у пологовому залі. Найважливішим є обстеження пуповинної крові, яке включає: 1) типування крові дитини за резусом та АВ0-системою. Для ГХН характерна несумісність за еритроцитарними антигенами між матір’ю та дитиною; 2) білірубін і його фракції. Характерне підвищення білірубіну понад 51,3 мкмоль/л, домінує некон’югований білірубін; 3) пряма проба Кумбса. Позитивний результат характерний для Rhконфлікту. При АВ0-конфлікті проба може бути як слабопозитивною, так і негативною; 4) у периферичній крові вміст гемоглобіну нижче 150 г/л, гематокрит нижче 0,5–0,4; 5) якщо в матері не було до пологів визначено специфічних антитіл, то непряму пробу Кумбса з сироваткою крові матері проводять

104

після пологів. Об’єктивним показником динаміки білірубінемії є щогодинний приріст білірубіну. Для ГХН характерний приріст понад 5,1 мкмоль/(л год) (при фізіологічній жовтяниці близько 1,5–3,5 мкмоль/(л год)).

Надалі в динаміці проводять визначення в крові вмісту гемоглобіну, гематокриту, еритроцитів, ретикулоцитів, нормо- й еритробластів, тромбоцитів і лейкоцитів. Контролюються вміст загального білка у сироватці крові, рівень глюкози в крові, трансамінази. Якщо кров матері та дитини сумісна за Rhта АВ0-антигенами, пренатальний скринінг на вміст звичайних антитіл негативний, але після народження дитини клініко-лабораторні дані вказують на гемолітичний процес і пряма проба Кумбса позитивна, треба виключати конфлікт за іншими системами еритроцитарних антигенів (найперше, за hrантигеном). З цією метою необхідно провести пробу на індивідуальну сумісність сироватки крові матері й еритроцитів дитини або тест на сумісність еритроцитів батька з сироваткою крові матері. Якщо причиною ГХН є рідкісні антигени, то еритроцити батька матимуть ці антигени і тест буде позитивним.

Диференційний діагноз проводять з численними захворюваннями, які супроводжуються синдромом жовтяниці. Залежно від типу гіпербілірубінемії (переважно збільшений некон’югований або прямий білірубін), наявності або відсутності ознак гемолізу, ураження гепатоцитів чи холестазу жовтяницю класифікують як гемолітичну, печінкову або холестатичну (механічну). Серед гемолітичних жовтяниць після проведення прямої проби Кумбса виділяють ізоімунні гемолітичні анемії, тобто ГХН. Якщо пряма проба Кумбса негативна, а ознаки гемолізу є, проводять дослідження осмотичної резистентності еритроцитів та мазка крові на наявність мікросфероцитів. Якщо ці тести позитивні, діагностують гемолітичну анемію Мінковського — Шоффара, і гематолог проводить подальше спостереження за дитиною.

Якщо тест на осмотичну резистентність еритроцитів негативний, досліджують типи гемоглобіну і таким чином підтверджують гемоглобінопатії (таласемія). Якщо ж аномального типу гемоглобіну немає, проводять дослідження активності еритроцитарних ензимів, передусім глюкозо-6-фосфатдегідро- генази (Г-6-ФДГ), і діагностують спадкові гемолітичні анемії, пов’язані з дефіцитом еритроцитарних ензимів. При некон’ю- гованому типі гіпербілірубінемії, але без ознак гемолізу, ви-

105

значають одну з численних кон’югаційних жовтяниць спадкового, природженого або набутого генезу.

Якщо превалює кон’югований білірубін і є ознаки інфекційного ураження гепатоцитів (інфекційний токсикоз, гепатомегалія, геморагічний синдром, підвищення рівня АЛТ, АСТ, 5- нуклеотидази, альфа-фетопротеїну, позитивні тести на виявлення маркерів вірусного гепатиту або іншої внутрішньоутробної інфекції), то діагностують фетальний гепатит. За відсутності ознак інфекційного захворювання, у тому числі сепсису (на користь якого свідчить клініка септицемії, позитивні бактеріологічні тести), треба виключити атрезію жовчних ходів або синдром холестазу на фоні тяжкої ГХН, цистофіброзу чи дефіциту альфа-1-антитрипсину. Обстеження включає ультразвукове дослідження печінки, рентгенологічне дослідження з контрастуванням жовчних шляхів, біопсію печінки. Якщо даних на користь атрезії немає, проводять специфічне дослідження на цистофіброз чи дефіцит альфа-1-антитрипсину, тобто визначають активність ензимів у сироватці крові).

Лікування ГХН треба проводити на антета постнатальному етапах. Залежно від терміну вагітності й тяжкості ураження плода проводять внутрішньоутробні гемотрансфузії або плазмаферез вагітних. Плазмаферез призначають за наявності таких показань: 1) ізоімунізовані вагітні жінки, у яких чоловіки є гомозиготами за D-антигеном; 2) наявність в акушерському анамнезі мертвонародженого плода з водянкою до 30-тиж- невого терміну гестації; 3) рівень Rh-антитіл, який перевищує 2,5 мг/мл (або 1:16). Якщо ізоімунізація вже відбулась, але тяжкого ураження плода ще немає, перспективною може бути антенатальна імуносупресивна терапія дипразином.

Постнатальна терапія ГХН поділяється на оперативні (ЗПК, гемосорбція або плазмаферез новонароджених) та консервативні методи. При виборі методу терапії слід враховувати анамнез, клінічну форму та ступінь тяжкості ГХН, наявність факторів ризику білірубінової енцефалопатії. Якщо перебіг ГХН легкий, проводять консервативне лікування. Проте при більш тяжкому пе- ребігужовтяничноїабожовтянично-анемічноїформиГХН, високій некон’югованій гіпербілірубінемії консервативні методи лікування недостатньо ефективні, тому виникає необхідність ЗПК.

Цю операцію можна проводити зразу після народження дитини, в перші години життя (раннє ЗПК) або у більш віддалені терміни (пізнє ЗПК). Показання для раннього ЗПК: 1) жовтяниця при

106

народженні або поява її у перші години життя; 2) білірубін пуповинної крові більше 68 мкмоль/л; 3) щогодинний приріст білірубіну понад 6,0–6,8 мкмоль/(л год); 4) набрякова форма ГХН (ЗПК проводять у пологовому залі); 5) враховують також ускладнений акушерський анамнез (водянка плода, викидень, ЗПК у попередніх дітей), ступінь анемії при народженні (гемоглобін нижче 130 г/л, особливо нижче 100 г/л); позитивні імунологічні проби.

Показання до пізнього ЗПК: 1) поява симптомів білірубінової інтоксикації; 2) підвищення білірубіну до 340 мкмоль/л і вище у доношених дітей та до 308 мкмоль/л — у недоношених. За наявності факторів ризику ураження ЦНС операція ЗПК проводиться при меншому рівні некон’югованого білірубіну. Для визначення показань до ЗПК, гемосорбції або плазмаферезу можна користуватися шкалою, розробленою М. П. Шабаловим, І. А. Лешкевичем (рис. 5); або таблицею, запропонованою Медичним центром університету штату Кентуккі (табл. 17).

Таблиця 17. Показання до замінного переливання крові

у новонароджених (Медичний центр університету штату Кентуккі)

При ГХН переливають резус-негативну кров, одногрупну з кров’ю дитини. При АВ0-конфлікті переливають еритроцити 0 (І) групи, ресуспензовані з плазмою АВ (ІV), або з плазмою такої ж групи, як у дитини, у співвідношенні 1:1. Можна також використовувати свіжу суцільну кров 0 (І) групи (з низьким титром альфа- і бета-аглютинінів) тієї ж Rh-належності, що і в дитини. При ГХН за рідкісними факторами для ЗПК застосовують кров, що не має цього антигену. Кров повинна бути свіжоконсервованою (не більш ніж 2–3 дн зберігання), тестованою на гепатит, вірус імунодефіциту людини, сифіліс. Кількість крові становить 150–180 мл/кг. Якщо ЗПК проводять на фоні значної гупербілірубінемії (більш ніж 400–500 мкмоль/л), кількість перелитої крові може бути 220–250 мл/кг. Перед операцією ЗПК і після неї проводять дослідження гемоглобіну, еритроцитів, тромбоцитів, фракцій білірубіну. Контролюють також глюкозу, калій, натрій сироватки крові.

Кров новонародженому переливають через одну з центральних вен (найчастіше — через пупкову вену). Процедура починається з виведення 20–30 мл (у недоношених — 20 мл) крові дитини. Надалі повільно зі швидкістю 3–5 мл/хв вводять і виводять по 20 мл крові (у недоношених і дітей з нестабільною гемодинамікою — по 10 мл) із тривалістю всієї операції не менше 2 год. На кожні 100 мл уведеної крові треба ввести 1 мл 10%-го розчину кальцію глюконату. Кількість введеної крові може бути на 30–50 мл більше виведеної (при значній анемії), або такою ж (за відсутності анемії, при нестабільній гемодинаміці, набряках).

При набряковій формі переливають еритроцитарну масу, суспензовану у свіжозамороженій плазмі (гематокрит 0,7 г/л) об’є-

108