RCL_09

Преэклампсия характеризуется гипертензией, протеинурией и отеками. Это очень упрощенный подход, потому что преэклампсия также может быть причиной дисфункции печени и почек, гематологических проблем и эклампсии. Многообразие проявлений обусловлено генерализованным поражением сосудистого эндотелия. В Великобритании и Европе эклампсия осложняет течение приблизительно 1 из 2000 (0,05%) беременностей. В развивающихся странах, без профилактики, эклампсия возникает в 1-2% случаев преэклампсии. HELLP синдром (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов и тромбоцитопения) осложняет около 4% случаев преэклампсии.

Профилактика и лечение преэклампсии состоит в следующем:

Выявление пациентов высокого риска

Диагностика

Нормализация артериального давления

Наблюдение за плодом

Своевременное родоразрешение

Лечение и предотвращение судорожных припадков

Инфузионная терапия

Женщинам с повторным возникновением гипертензии и/или протеинурии требуется стационарное наблюдение и проведение дальнейшего исследования с целью выявления преэклампсии. Для этого недостаточно делать анализ мочи и наблюдать за пациентом в течение недели. Гипертензию необходимо лечить независимо от ее этиологии (гипертензия, индуцированная беременностью, преэклампсия, эссенциальная гипертензия), потому что повышенное артериальное давление связано с риском кровоизлияния в мозг у матери. Препаратом выбора является метилдофа. Вторая линия препаратов включает лабетолол, нифедипин и б-адреноб- локаторы. Родоразрешение купирует преэклампсию и поэтому может быть выполнено при наличии показаний со стороны плода и матери. Тяжелая протеинурия сама по себе не является показанием для родоразрешения, за исключением тяжелой гипоальбуминемии.

Рисунок 3. Обусловленные беременностью причины материнской смертности; 19941999 (CEMD, 1998, 2001)

Для каждого отделения, в котором лечат тяжелую преэклампсию и острую тяжелую гипертензию, должен быть создан и согласован с акушерами, анестезиологами и другими врачами алгоритм действий. Олигурия может быть вариантом нормы, особенно сразу после родоразрешения, вследствие стрессовой реакции с увеличением секреции АДГ, эндогенного и экзогенного окситоцина, вазодилатации и боли. Если нет явных признаков гиповолемии, олигурия после родоразрешения не должна лечиться за счет инфузии больших объемов жидкости.

Препаратом выбора для профилактики [5] и лечения [6] экламптических припадков является сульфат магния. Женщинам с артериальной гипертензией во время беременности часто требуются продолжить лечение после родов на срок от 2 до 4 недель, но метилдофа должен быть исключен, так как может вызвать депрессию. Обычная поддерживающая гипотензивная терапия для женщин с предшествующей артериальной гипертензией может заменить метилдофу после родов. При грудном вскармливании эти препараты использовать безопасно. Протеинурия при преэклампсии может сохраняться несколько месяцев после родов.

Женщинам, прежде перенесшим рано начавшуюся преэклампсию, необходимо предложить обследование на предмет антифосфолипидного синдрома (АФС) [4]. Даже в отсутствие АФС такие женщины имеют в последующем на 20-40% выше риск возникновения преэклампсии. Кроме того, преэклампсия связана с повышенным риском развития артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в последующей жизни [7].

Отсутствие надежного раннего теста для выявления преэклампсии затрудняет оценку возможных методов профилактики. Увеличение знаний о механизмах развития преэклампсии дало возможность лучше выявлять тех женщин, у которых наиболее вероятно ее возникновение, что дает новые возможности для профилактики. Малые дозы аспирина уменьшают встречаемость преэклампсии на 15%. По данной методике требуется пролечить аспирином около 90 женщин для предотвращения одного случая преэклампсии [8]. Необходимо дальше уточнять, кому следует лечиться, какой дозой аспирина и с какого срока. Мета-анализ показывает, что перинатальная летальность уменьшается на 14%, а досрочное родоразрешение на 8% [8].

Водном исследовании у женщин с высоким риском развития преэклампсии было выявлено, что антиоксиданты (витамины С и Е) уменьшают риск на 50% [9], однако эти наблюдения требуется повторить в больших исследованиях в различных популяциях.

Внастоящее время преэклампсия не может быть надежно предотвращена. Женщинам с высоким риском потенциально тяжелых расстройств, обычно оцениваемых по гипертензии, протеинурии и другим маркерам преэклампсии, должен оказываться тщательный антенатальный уход. Своевременная диагностика и лечение тяжелых рано-начавшихся болезней в третичных центрах позволяет уменьшать материнскую и эмбриональную заболеваемость.

Рисунок 4. Несвязанные с беременностью причины материнской смертности, CEMD 94-99

Дополнительная литература

Walker JJ. Pre-eclampsia. Lancet 2000; 356: 1260-65

Redman CWG, Roberts JM. Management of pre-eclampsia. Lancet 1993; 341, 14511454.

Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Pre-eclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 499-506.

Литература

1. Shehata H, Nelson-Piercy C. Medical diseases complicating pregnancy. Anaesthesia and Intensive Care Medicine 2001; 2:6 225-232.

REPRODUCED BY KIND PERMISSION OF THE MEDICINE PUBLISHING COMPANY.

2. Department of Health, Welsh Office, Scottish Home and Health Department and Department of Health and Social Services, Northern Ireland: Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom 1997-99. London, HMSO, 2001.

3. Waterstone M, Bewley SJ, Wolfe C. Incidence and predictors of severe obstetric morbidity: Case-control study. BMJ 2001; 322: 1089-

1093.

4. Nelson-Piercy C. Hypertension and Pre-eclampsia. In: Nelson-Piercy C. Handbook of Obstetric Medicine, second edition. Martin Dunitz, London. 2002.

5. Duley L et al. MAGPIE – Magnesium Sulphate for the prevention of pre-eclampsia. A randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 17790

6. The Eclampsia Trial Collaborative Group. (1995) Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative

Eclampsia Trial. Lancet, 345: 1455-1463.

7. Sataar N, Greer I. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening. BMJ 2002;

325: 157-160.

8. Knight M, Duley L, Henderson-Smart DJ, King JF. Antiplatelet agents for preventing and treating pre-eclampsia (Cochrane Review) In: The Cochrane Library Issue 2, 2001. Oxford: update software.

9. Chappell LC, Seed PT, Briley AL, Kelly KJ, Lee R, Hunt BJ, Parmer K, Bewley SJ, Shennan AH, Steer PJ, Poston L. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial. Lancet 1999; 354: 810-816.

b)подавление высвобождения трансмиттеров, что преимущественно связано с ак-

тивацией тока ионов K+ и ингибированием вольтаж-чувствительных Ca++-кана- лов. Данные эффекты модулируются связанной с ГТФ формой α -субъединицы и свободными β/γ -субъединицами G-протеинов.

Прочие последствия связывания агонистов с ОР включают:

a)активацию протеинкиназы C, которая, в свою очередь, повышает активность глутаматных рецепторов (NMDA)

b)высвобождение кальция из внутренних депо

c)циклическая экспозиция рецепторов на мембране (траффикинг) [1]

Опиоидные рецепторы не являются неподвижными и способны циклически погружаться и выходить на поверхность клеточной мембраны (интернализация или эндоцитоз рецептора). Связывание с агонистами сопровождается интернализацией, происходящей при участии эндосомального механизма. Этот процесс может вносить вклад в формирование острой десенситизации рецептора и инициализации ядерного сигналлинга. После связывания с агонистом ОР подвергается фосфорилированию, в котором участвуют киназы (BARK), и разобщается с протеином-G. В этой форме аффинитет ОР к аррестину повышается, происходит мобилизация c-Src адаптивных протеинов (AP-2 комплекс), вслед за чем комплекс переносится в окаймленные клатрином ямки клеточной мембраны и эндосомальный сектор. Затем рецепторы либо восстанавливаются (и экспрессируются на мембране клетки), либо подвергаются деградации.

Способность различных агонистов индуцировать фосфорилирование и интернализацию ОР варьирует. В то время, как все эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП) и некоторые алкалоиды способны вызывать интернализацию, морфин не обладает подобным действием. Вероятно, что интернализация является механизмом, опосредующим ресенситизацию ОР, поскольку она сопровождается повторным появлением рецепторов на клеточной мембране, что дает им возможность быть вновь активированными. Морфин не способен индуцировать острую десенситизацию и интернализацию, но вызывает толерантность. Вероятно, что продолжительная стимуляция ОР ведет к вовлечению новых сигнальных путей и адаптационных механизмов, и отличается от процессов, развивающихся при кратковременном действии морфина. В то время как острая толерантность (тахифилаксия) может быть частично объяснена интернализацией рецепторов, хроническая связана с десенситизацией путей сигналлинга ОР и комплексными адаптивными изменениями, происходящими на различных уровнях нервной системы [2]. Было показано, что в процесс адаптации, связанный с длительным использованием опиоидов, вовлечены протеинкиназы (PKA, PKC и CaMKII), глутаматные рецепторы, белки цитоскелета и нейротрофические факторы. Острая десенситизация может носить характер гомологичной (ограничена занятыми агонистами опиоидными рецепторами и специфичным каскадом передачи сигнала) или гетерологичной (вовлечены иные рецепторы и механизмы передачи).

Еще один механизм, который может играть роль в развитии толерантности, заключается в том, что в условиях живой клетки GPCR существуют и функционируют в виде димеров или олигодимеров, что оказывает влияние на связанные с действием опиоидов процессы сигналлинга и траффикинга [3]. Рецепторные димеры могут быть либо конститутивными (рецепторы появляются на мембране сразу после биосинте-

за), либо лиганд-стимулируемыми, т.е. выходящими на поверхность клетки после стимуляции агонистом. Возможно образование как гомо- (δ /δ ), так и гетеродимеров (µ/δ , δ /κ , δ /β 2 и другие). Некоторые из димеров более подвержены интернализации при активации агонистами. Хотя физиологическое значение димеризации остается не выясненным, данный процесс может отвечать за образование фармакологически селективных рецепторных подтипов, гены которых пока еще не определены. Данные подтипы могут явиться новым предметом изучения фармакологии опиоидов [4].

Вотношении µ/δ -димеров было выяснено, что низкие дозы δ -агонистов усиливают связывание с µ-агонистами и наоборот. Таким образом, µ-ОР и δ -ОР, видимо,

являются спаренными, что означает изменения модификации одного при связи другого с рецептор-специфичным опиоидом. Очевидно, что δ -ОР необходимы для реализации анальгетического эффекта β -агонистов. При развитии устойчивости к µ-аго- нистам суммарная плотность µ-ОР не изменяется, но в случае их длительной стимуляции при использовании морфина происходит мембранная мобилизация δ -ОР, которые могут быть активированы агонистами. Это подтверждается обнаружением у

толерантных к морфину лабораторных животных усиления антиноцицептивного эффекта δ -агонистов. Например, одновременное назначение в различных экспериментальных моделях низких доз δ -агониста DAMGO и морфина предупреждало развитие

толерантности к последнему. Это явление, вероятно, связано с усилением интернализации µ/δ -димера. Подобным образом, толерантность может быть снижена с помощью δ 2-антагонистов, таких, например, как налтриндол (naltrindole) [5].

Таким образом, мы можем ожидать развития адекватной анальгезии при назначении δ -агонистов пациентам с развившейся толерантностью к морфину, хотя на сегодняшний день и не располагаем клинически доступными препаратами данной фарма-

кологической группы. Еще одним способом предупреждения развития толерантности могло бы быть комбинированное назначение µ-агонистов с различными интернализационными свойствами, таких как морфин и фентанил. В настоящей момент наша группа занимается проверкой этой гипотезы.

Вдополнение к изменениям процессов сигналлинга и траффикинга ОР длитель-

ное применение опиоидов приводит к повышению экспрессии динорфина в спинном мозге [8]. Этот эндогенный опиоид связывается с κ -ОР и вызывает анальгезию, но помимо этого обладает и проноцицептивной активностью (не связанной с ОР). Последнее свойство может вносить свой вклад в формирование толерантности к экзогенным опиоидам. Динорфин A и его активные метаболиты могут конкурировать с участками связывания глицина NMDA-рецепторов и/или индуцировать пресинаптическое высвобождение возбуждающих трансмиттеров (CGRP). Прочие возможные механизмы развития устойчивости включают избыточную экспрессию антиопиоидных пептидов, таких как CCK, ноцицептин, вазопрессин, окситоцин и NPFF.

На данный момент остается невыясненным, связаны ли длительная десенситизация и подавление ОР с острыми изменениями их активности (десенситизация/интернализация). Длительные адаптивные изменения включают разобщение µ-ОР с эффекторами (контрадаптация) и, возможно, угнетение поверхностных рецепторов по механизму обратной связи. Наиболее важным компенсаторным механизмом, связанным с длительным назначением опиоидов, представляется повышение активности/ сенситизация аденилатциклазы. Гиперактивность этого фермента ведет к повышению уровня цАМФ и усилению синаптического высвобождения нейротрансмитте-

ров (ГАМК, глутамат и прочие). Активация неопиоидных пресинаптических рецепторов (таких, как A1-аденозиновые рецепторы) сопровождается дальнейшим усилением выброса нейротрансмиттеров [6]. Эти и прочие адаптивные изменения, происходящие на мембранном и внутриклеточном уровне, являются составляющей синаптической нейропластичности, которая возникает на фоне неоднократного введения опиоидов [7]. Ключевым элементом клинических проявлений изменений опиоидиндуцированной нейропластичности является активация NMDA-рецепторов. Последние активируют каскады внутриклеточных реакций, приводящих к необратимым дегенеративным изменениям.

Примечательно, что повреждение нерва также индуцирует цАМФ-зависимую пластичность глутаматных синапсов. Следовательно, индуцируемая опиоидами синаптическая пластичность и активаторные процессы, например, повторная ноцицептивная стимуляция, вероятнее всего сопряжены при участии таких общих механизмов как каскад цАМФ, регулирующий интенсивность синаптической передачи [8]. Ниже представлены некоторые из этих общих изменений:

•повышение чувствительности NMDA-рецепторов и активация/транслокация PKC

•повышение экспрессии динорфина A в спинном мозге

•высвобождение эндогенных антиопиоидных пептидов: CCK, ноцицептин, NPFF, вазопрессин, окситоцин и прочие

•десенситизация и угнетение -ОР по механизму обратной связи

•усиление тонического нисходящего воздействия (может повышать чувствительность ноцицепторов?)

Перечисленные элементы были подтверждены исследованиями, в которых у пациентов с хроническим поражением нерва отмечалось снижение ответа на анальгетический эффект опиоидов, а также тем фактом, что при развитии устойчивости к опиоидам может возникать болевая сенситизация (гиперальгезия), имеющая сходные черты с болевым синдромом при хроническом поражении. Точки соприкосновения между этими двумя состояниями могут иметь клиническое значение в рамках развития толерантности к опиоидам при хроническом болевом синдроме.

Таблица 2. Фармакологические характеристики опиоидов

Фармакология:

•Разнообразные препараты с различной химической структурой

•Множественные одновременные эффекты (положительные и неблагоприятные)

•Фармакологические эффекты изменяются при наличии болевого синдрома

•Толерантность развивается как при однократном, так и длительном применении

Анальгезия:

•Эффективны в лечении острой и хронической боли (от умеренной до тяжелой)

•Эффективность опиоидов зависит от типа боли (ноцицептивная, воспалительная, нейропатическая)

•Максимальной («потолочной») дозы при использовании -агонистов для анальгезии нет. Дозировка ограничена возникновением побочных эффектов

•Синергизм при комбинации с неопиоидными анальгетиками

Механизмы:

•Активация эндогенной опиоидной системы. Блокада ноцицептивной нейротрансмиссии, связанная со специфическими мембранными протеинами, составляющими опиоидные рецепторы

Клиническая фармакология

Фармакологический эффект опиоидов характеризуется одновременным проявлением разнообразных эффектов, выраженность которых может меняться при наличии болевого синдрома. Более того, повторное/длительное назначение сопровождается снижением анальгетического эффекта (таблица 2). Согласно определению IASP, толерантность к опиоидам представляет собой «феномен, при котором длительное использование препарата ведет к снижению его антиноцицептивных и анальгетических свойств или сопровождается повышением дозы препарата, необходимой для сохранения прежнего эффекта» (прогрессирование заболевания, которое является причиной болевого синдрома, в расчет не принимается) [9]. Повышение использования опиоидов в лечении хронической раковой боли и болевых синдромов, не связанных со злокачественными новообразованиями, а также внедрение в клиническую практику короткодействующих опиоидов, обладающих нетипичными фармакокинетическими свойствами, привело к обострению клинического интереса к вопросу формирования острой и хронической толерантности. Технически, толерантность к опиоидам подразумевает, что для достижения наблюдавшегося ранее анальгетического эффекта необходимо повышение (наращивание) дозы опиоидов. Развитие толерантности было продемонстрировано на примере длительно получающих опиоиды пациентов со злокачественными новообразованиями [10], и не было отмечено при хронических болевых синдромах другого генеза. На данный момент мы не располагаем прочными клиническими доказательствами развития острой толерантности к опиоидам после кратковременного их применения (часы) у людей [11, 12].

Рисунок 1. Толерантность к опиоидам

Эта проблема связана с тем, что клиническая демонстрация развития толерантности сопряжена с рядом трудностей (рисунок 1), некоторые из которых перечислены ниже:

•Характер формирования толерантности изменяется при наличии болевого синдрома, в связи с чем, результаты, полученные на здоровых добровольцах, не позво-

ляют отражать или прогнозировать развитие устойчивости в клинических условиях.

•Чувствительность к опиоидам может изменяться в зависимости от типа боли (ноцицептивная, воспалительная, нейропатическая, смешанная).

•В случае хронического болевого синдрома, прогрессирование причинного заболевания может сопровождаться изменением типа боли и/или ее интенсивности, что может потребовать наращивания дозы опиоидов.

•Отсутствие развернутой информации относительно клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе феномена толерантности в условиях боли, мешает или задерживает введение терапевтических мер, направленных на устранение или предупреждение формирования толерантности у людей.

Опиоиды используются в лечении болевых синдромов травматического и нетравматического генеза, а также для купирования боли, связанной с оперативным вмешательством (в интра- и послеоперационном периодах). В случае развития острая толерантность, как таковая, не представляет собой серьезной проблемы. Однако, когда опиоиды используются для лечения раковой боли, формирование толерантности может серьезно затруднять ведение больного. Снижение чувствительности влечет за собой наращивание дозировок и, поскольку падение обезболивающего эффекта опиоидов не сопровождается эквивалентным уменьшением проявлений прочих эффектов препаратов, могут возникать токсические явления. Быстрое снижение чувствительности отмечалось в отношении таких эффектов опиоидов, как анальгезия, депрессия дыхания, сонливость и тошнота. Миоз и запоры характеризуются длительным течением, и толерантность к ним развивается позже. Для пациентов, кратковременно или длительно получающих препараты с лечебной целью, нехарактерно развитие болезненного пристрастия к опиоидам [13]. Многие авторы сообщают об отсутствии нарастания дозы при использовании опиоидов для лечения боли, связанной со злокачественными новообразованиями, даже в тех случаях, когда интенсивность болевого синдрома нарастала.

Все -агонисты могут индуцировать хроническую десенситизацию (толерантность), которая обратно пропорционально коррелирует с их способностью вызывать интернализацию (чем интенсивнее эндоцитоз ОР, тем ниже толерантность). Агонисты различаются по рецепторной селективности, скорости ассоциации и диссоциации, способности модулировать сигналлинг и оказывать влияние на траффикинг данного ОР. Таким образом, неудивительно, что препараты различаются по способности вызывать толерантность и ее характер in vivo. Способность препаратов индуцировать десенситизацию/интернализацию является дозозависимой, но не зависит от их эффективности. Тем не менее, поскольку данные эффекты наблюдаются при использовании высоких доз опиоидов, интернализация по сравнению с прочими клеточными эффекторами, возможно, требует более высокой степени насыщения рецепторов.

К успешным стратегиям, которые могут снизить формирование толерантности к опиоидам, относят ротацию (смену) опиоидов [14] или путей их назначения (например, смена системного пути введения на интратекальный) и/или одновременное назначение препаратов, которые способны предупреждать или устранять толерантность в экспериментальных моделях (антагонисты NMDA, ингибиторы циклооксигеназы и др.). Принято считать, что адъюванты, используемые при лечении хронической боли, могут предупреждать или задерживать развитие толерантности, что, однако, пока не доказано (таблица 3). Ротация опиоидов была использована при лечении онкологического болевого синдрома [15] и болей, не связанных со злокачественными новооб9.

разованиями [16], и основывается на двух клинических наблюдениях:

•Перекрестная толерантность между µ-агонистами часто является неполной и непредсказуемой, в связи с чем назначение нового препарата или смена пути введения часто сопровождается усилением анальгезии. Наибольший эффект от ротации наблюдается в случае неполной толерантности к морфину, поскольку это дает возможность с большой вероятностью успеха перевести пациента на фентанил, героин, M6G и прочие опиоиды.

•Для развития исходной степени анальгезии требуются более низкие эквипотенциальные анальгетические дозы нового опиоида.

Мы располагаем рядом сообщений, касающихся тех опиоидов, на которые наиболее часто переходят в рамках ротации (морфин, гидроморфон, оксикодон, метадон, фентанил). Кроме того, в этих работах представлены частота (приблизительно 40%) и эффективность (до 60-70%) данной стратегии. Показаниями к применению ротации в клинических условиях являются неадекватная анальгезия (43%), развитие побочных эффектов (20%), обе вышеуказанные причины одновременно (15%) и прочие показания (22%). Очевидно, что у пациентов с неадекватно контролируемым онкологическим болевым синдромом, при котором применение опиоидов может сопровождаться высокой частотой и тяжестью побочных эффектов, стратегия ротации опиоидов является достойной альтернативой рутинной тактике обезболивания. Тем не менее, для поддержки и объяснения механизмов эффективности ротационной терапии нам необходимы дополнительные контролированные клинические работы и фундаментальные исследования.

Таблица 3. Стратегии, которые могут быть использованы для предупреждения или устранения толерантности к опиоидам

Литература

1. Williams JT, Christie MJ, Manzoni O. Cellular and synaptic adaptations mediating opioid dependence. Physiol Rev 2001;81: 299-243 2. Kieffer BL, Evans CJ. Opioid tolerance-in search of the holy grail. Cell 2002; 108: 587-90

3. Angers S, Salahpour A, and Bouvier M. Dimerization: an emerging concept for G-protein coupled receptor ontogeny and function. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002; 42:409-35

4. Jordan BA, Deli LA. G-protein coupled receptor heterodimerization modulates receptor function. Nature 1999;399:697-700

5. He L, Fong J, von Zastrow M, Whistler JL. Regulation of opioid receptor trafficking and morphine tolerance by receptor oligomerization.