6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999

могут служить такие отделы мозга, как ядро аккумбинс, комплекс хвостатое ядро-путамен, дорсальный гиппокамп, переднее и паравентрикулярное ядра таламуса, амигдала, гипоталамус, а также мамиллярная область, где снижение концентрации рецепторов к ОТ происходит начиная с препубертатного периода [Tribollet et al., 1989; Yoshimura et al., 1996]. Особого внимания заслуживает тот факт, что отделы мозга с высоким уровнем экспрессии транзиторных рецепторов лишены окситоцинергических волокон. Это означает, что в данной ситуации ОТ может оказывать только нейрогуморальное влияние и только на развитие соответствующих отделов-мише- ней мозга и дифференцировку входящих в их состав клеток.

Наряду с описанными двумя тенденциями существуют и редкие исключения; в некоторых отделах мозга (вентромедиальное ядро, обонятельные бугорки) рецепторы появляются в процессе развития относительно поздно - в перипубертатном периоде, причем их концентрация быстро возрастает до взрослого уровня. Считается, что триггером экспрессии рецепторов к ОТ в этом случае являются половые стероиды, которые обеспечивают их регуляцию и у взрослых животных [Boer, 1993].

Афферентные связи и регуляция окситоцинергической системы

Исследования, посвященные регуляции дифференцировки окситоцинергических нейронов, крайне ограничены. Как и в случае вазопрессинергических нейронов, показано, что катехоламины оказывают ингибирующее влияние на экспрессию гена препроОТ. У незрелорождающихся животных (крысы) этот эффект появляется только в раннем постнатальном периоде - в процессе синаптогенеза и, вероятно, реализуется через синаптические входы [Ugrumov et al., 1994d; Trembleau et al., 1995]. Помимо регуляции специфического гена и синтеза, физиологически активные вещества влияют и на созревание процесса ферментативного преобразования молекулы препроОТ. Так, гормоны щитовидной железы, по крайней мере в культуре клеток, ускоряют начало процессинга препроОТ с образованием фрагментов ОТ [Madarasz et al., 1992].

Как упоминалось выше, вазопрессинергические и окситоцинергические нейроны характеризуются высокой реактивностью при изменении гомеостаза в организме, однако в их реактивности существуют и элементы специфичности, что, в частности, проявляется в характере ответа на одинаковые стимулы. Так, у животных, независимо от возраста, окситоцинергические нейроны, в отличие от вазопрессинергических нейронов, не реагируют на дегидратацию организма и соответствующее повышение осмолярности крови [Sinding et al., 1980b]. Напротив, в пред- и послеродовом периодах значительно увеличивается секреторная активность окситоцинергических нейронов при отсутствии заметной реакции со стороны вазопрессинергических нейронов [Воег et al., 1980]. Существуют, однако, ситуации, при которых одновременно активируются дифференцирующиеся вазопрессинергические и окситоцинергические нейроны, например в пренатальном периоде в ответ на повышение осмолярности крови [Воег et al., 1980; Sinding et al., 1980b; Pitzel et al., 1982; Wolf et al., 1984; Hartman et al., 1986; Miller et al., 1989; Chibbar et al., 1990].

79

соон

Тирозин

Рис. 33. Молекулярная структура катехоламинов с указанием ферментов их синтеза из аминокислоты-предшественника - тирозина [Reiner, 1994]

Архитектоника дофаминергической системы. На основании сначала гистофлуоресцентных, а затем и иммуноцитохимических исследований было выделено четыре основных популяций дофаминергических нейронов в гипоталамусе крыс (рис. 34) [Dahlstrom, Fuxe, 1964; Bjorklund, Lindvall, 1984; Hokfelt et al., 1984a, b]. Дофаминергические нейроны так называемой ростральной перивентрикулярной группы (А14) располагаются в перивентрикулярном ядре на всем его протяжении в рострокаудальном направлении - от передней комиссуры до срединного возвышения. В состав второй, туберальной группы (А 12) входят нейроны аркуатного ядра и вентральной части перивентрикулярного ядра. Нейроны дорсальной группы (А 13) сосредоточены в медиальном отделе зоны инсерта и распространяются отсюда в направлении мамиллоталамического тракта. И, наконец, последняя, каудальная диэнцефальная группа (АН) располагается в сером веществе перивентрикулярной области каудального таламуса, а также в каудальном и дорсальном гипоталамусе (см. рис. 34) [Bjorklund, Lindvall, 1984; Hokfelt et

82

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

в значительно большей степени, чем во втором [Beart, 1982]. С точки зрения фармакологической характеристики, бромкриптин и лизурид обладают высоким сродством к Д2-рецепторам в качестве агонистов и низким сродством к Д|-рецепторам в качестве антагонистов. Кроме того, сульпирид является селективным антагонистом Д2-рецепторов, в то время как селективные антагонисты Дррецепторов пока не обнаружены [Beart, 1982].

Действие адреналина и норадреналина на клетки-мишени опосредовано через так называемые адренергические рецепторы: а,, (З,, ^2, Рз, которые, в свою очередь, функционально связаны с внутриклеточными эффекторными системами через вторичный мессенджер - GTP-связывающий белок, или G-белок. Взаимодействие нейротрансмиттера с адренергическими рецепторами приводит к каскаду событий: увеличению активности фосфолипазы, потоку кальция внутрь клетки по каналам, функционально связанным с рецепторами, модулированию нейрональной электрической активности и изменению внутриклеточного уровня цАМФ [Drouva et al., 1991; Duman, Alvaro, 1993].

Как упоминалось выше, катехоламины широко вовлечены в нейроэндокринную регуляцию. Так, дофамин аркуатного ядра - единственный из известных аденогипофизотропных нейрогормонов непептидной природы, оказывает ингибирующее влияние на секрецию пролактина. Он транспортируется из аркуатного ядра по аксонам в срединное возвышение, где выделяется в гипофизарную портальную систему циркуляции и с кровотоком достигает лактотрофов аденогипофиза, действуя на них через Д2-рецепто- ры [МсСапп et al., 1984; Tuomisto, Mannisto, 1985; Weiner et al., 1988]. Дофамин, синтезируюпщйся нейронами каудовентральной области перивентрикулярного ядра, обладает ингибирующим влиянием на секрецию а-МСГ. Однако в этом случае аксоны дофаминергических нейронов проецируются непосредственно на промежуточную долю, образуя там синаптоидные контакты с железистыми клетками - меланотрофами [Chronwall et al., 1987].

Помимо прямого действия на лактотрофы и меланотрофы, катехоламины вовлечены в регуляцию других железистых клеток аденогипофиза опосредованно через гипоталамические мелкоклеточные нейросекреторные нейроны, синтезирующие ГРГ, СС, ТРГ, КРГ fWeiner et а!., 1988; Everitt et al., 1992; Tillet, 1994]. Так, катехоламины (в основном норадреналин) на уровне медиальной преоптической области стимулируют пульсирую1цую секрецию ГРГ, а опосредованно через ГРГ - и пульсируюп^ую секрецию ЛГ. Кроме того, норадреналин и адреналин участвуют в нейрогормональной регуляции массивного выделения ЛГ у самок, приводя1цего, в свою очередь, к овуляции. Роль дофамина в регуляции секреции ГРГ и ЛГ остается в значительной степени невыясненной [Weiner et al., 1988].

Помимо контроля гонадотропной функции, катехоламины принимают участие в регуляции тиреотропной и адренокортикотропной функций, причтем непосредственными эффекторами в этом случае являются ТРГ- и КРГ-нейро- ны. В конечном итоге, норадреналин и адреналин обладают стимулирующим эффектом на секрецию ТТГ и АКТГ, а дофамин оказывает ингибирующее влияние на секрецию тех же гормонов [Morley, 1981; Keith, Kendall, 1985].

Помимо мелкоклеточных нейросекреторных нейронов, крупноклеточные вазопрессинергические и окситоцинергические нейроны также ис-

86

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

пытывают катехоламинергическое влияние. Так, катехоламины стимулируют выделение ОТ в процессе кормления и влияют на выделение ВП при изменении водно-солевого обмена [Sladek, Armstrong, 1987]. Наряду с прямым эффектом на нейроны-мишени, катехоламины оказывают модулирующее влияние на действие гормонов периферических эндокринных желез. Это проявляется, например, в модификации экспрессии рецепторов к эстрогенам нейронами медиобазального гипоталамуса [Tillet, 1994].

Участие катехоламинов в нейроэндокринной регуляции не ограничивается описанными выше эффектами. Однако большинство физиологических и фармакологических исследований роли катехоламинов в тех или иных регуляторных процессах носят противоречивый характер, и результаты этих работ анализируются и интерпретируются в специальных обзорах (табл. 2) [Tuomisto, Mannisto, 1985; Reichlin, 1985; Weiner et al., 1988; Tillet, 1994].

Регуляции. Дофаминергическле нейроны гипоталамуса испытывают как нервно-проводниковые, так и гормональные влияния. Они интенсивно иннервированы пептидергическими (ГРГ, КРГ и др.), серотонинергическими (ГАМК) и другими волокнами [Tillet, 1994], которые обеспечивают регуляцию выделения и/или синтеза дофамина [Nordstrom et al., 1987; Mathiasen et al., 1992]. Наиболее важными гормональными факторами, обеспечивающими регуляцию метаболизма катехоламинов в отделах-ми- шенях гипоталамуса (преоптической области, медиобазальном гипоталамусе и др.), являются половые стероиды - андрогены и эстрогены [Simpkins et al., 1983; Tillet, 1994]. Например, половые стероиды обеспечивают контроль экспрессии тирозингидроксилазы в таких отделах-мишенях гипоталамуса, как ростровентральная область перивентрикулярного ядра

Таблица 2

Влияние катехоламинов на секрецию гормонов гипофиза [Tuomisto, Mannisto, 1985; Reichlin, 1985]

Примечание. Влияние на секрецию; i - ингибирующее, Т - стимулирующее, —> - отсутствие эффекта. Периферическое действие - за пределами гематоэнцефалического барьера - обычно прямое действие на гипофиз. Центральное действие - действие на мозг. ПРЛ - пролактин, а-МСГ - а-меланоцитстимулирующий гормон, ТТГ - тиреотропный гормон, ГР - гормон роста, АКТГ - адренокортикотропный гормон, Л Г - лютеинизирующий гормон, ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, а - альфа-рецепторы, Р - бетарецепторы

87