6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999

типическое сходство нейронов переднего гипоталамуса (супрахиазматическое ядро, латеральная преоптическая область) и медиобазального гипоталамуса (дорсомедиальное ядро), они имеют принципиально разную структурную организацию, что косвенно указывает на их различное эмбриогенетическое происхождение. Об этом же свидетельствует и транзиторная природа нейронов переднего гипоталамуса [Ugnimov et al., 1989с].

До сих пор только у мышей в течение короткого периода эмбрионального развития (15-16-й дни) удалось выявить серотонин-иммунопозитив- ные нейроны за пределами ядра шва - в переднем гипоталамусе и в септуме, без предварительного введения предшественников серотонина или ингибитора моноаминоксидазы [Ni, Janakait, 1989]. Не исключено, что наряду с декарбоксилазой ароматических L-аминокислот в этих нейронах транзиторно экспрессируется и триптофангидроксилаза, делая их сходство с серотонинергическими нейронами абсолютным. Оказалось, что помимо серотонина в этих нейронах синтезируется вещество Р [Ni, Jonakait, 1989].

Несмотря на то что в ряде работ предпринимаются попытки объяснить функциональное значение нейронов, экспрессирующих частично серотонинергический фенотип, до сих пор в этом вопросе нет ясности [Frankfurt et al., 1981; Montange, Galas, 1988]. Предполагается, что такие нейроны служат временным депо серотонина, выделяются из окружающих серотонинергических волокон и циркулирующего с ликвором в желудочках мозга [Ugrumov et al., 1989с]. Эти представления согласуются с наблюдениями се- ротонин-иммунопозитивных нейронов в перивентрикулярной области гипоталамуса у низших позвоночных, которые, возможно, обеспечивают перенос серотонина из ликвора к нейросекреторным нейронам-мишеням, расположенным поблизости от желудочков мозга [Parent et al., 1984].

Нейрогуморальная регуляция развития серотонинергической системы

Ауторегуляция. В культуре клеток эмбрионального гипоталамуса показано, что серотонин способствует увеличению количества нейронов, экспрессирующих частично серотонинергический фенотип, и стимулирует их дифференцировку. Регуляция обоих процессов опосредована через рецепторы к серотонину [De Vitry et al., 1986].

Гормоны. Наиболее важным с функциональной точки зрения гормоном, участвующим в регуляции развития серотонинергической системы гипоталамуса, является тестостерон. Действие этого гормона в критический период маскулинизации мозга у самцов приводит к следующим проявлениям полового диморфизма во взрослом состоянии: а) к снижению концентрации серотонина, величины его обратного захвата и выделения в ответ на деполяризацию мембраны [Siddique, Gilmore, 1987; Borisova et al., 1996]; 6) к увеличению зоны медиальной части медиального преоптического ядра с высокой плотностью иннервации серотонинергическими волокнами и к снижению зоны с высокой плотностью серотонинергической иннервации в латеральной части медиального преоптического ядра [Simerly et al., 1985b]; в) к отмене регуляторного влияния серотонина на секрецию гонадотропинов [Moguilevsky et al., 1987].

119

гпава IV

ЖЕЛЕЗИСТЫЕ КЛЕТКИ ГИПОФИЗА

ГОНАДОТРОПОЦИТЫ

Морфологическая организация и функциональное значение

гонадотропоцитов у взрослых млекопитающих

Молекулы и гены гликопротеиновых гормонов. Ряд гормонов гипофиза и хорионический гонадотропин человека сходны по структуре и принадлежат одной и той же группе - гликопротеиновых гормонов (рис. 49). Эти молекулы включают а- и (З-пептидные последовательности, а также карбогидраты. а-Субъединица идентична у всех гормонов и состоит из 92 аминокислотных остатков. Структура р-субъединицы гормоноспецифична, а число образующих ее аминокислотных остатков варьирует от 112 до 145. Гетерогенность молекул гормонов определяется не только (З-фрагмента- ми, но и различной природой входящих в их состав карбогидратов, которые могут быть представлены фукозой, маннозой, галактозой, N-ацетил- глюкозамином и N-ацетилгалактозамином. Биологические свойства молекулы гликопротеиновых гормонов определяются вариабельной (З-последо- вательностью, а не постоянной а-последовательностью, которая вообще не обладает биологической активностью [Pierce, Parsons, 1981; Labrie, 1990].

а- и р-пептидные субъединицы гормонов кодированы разными генами (рис. 50). Ген, состоящий из четырех экзонов и трех интронов, кодирует предшественник а-субъединицы, включающий саму а-пептидную последовательность и N-концевую сигнальную последовательность, т.е в общей сложности - последовательность из 116 аминокислотных остатков. Структура гена, кодирующего Р-субъединицу, варьирует в случае разных гормонов [Chin, 1985; Labrie, 1990].

Молекулы и гены гонадотропинов. Гонадотропины ЛГ и ФСГ являются гликопротеиновыми гормонами. Они состоят из двух нековалентно связанных а- и Р-пептидных субъединиц, которые являются производными одной и той же молекулы-предшественника, претерпевающей посттрансляционное гликозилирование. Как и все гликопротеиновые гормоны, ЛГ и ФСГ имеют одинаковую а-аминокислотную последовательность и различные Р-субъединицы, определяющие их специфичность (см. рис. 49) [Karsch, 1984; Gharib et al., 1990].

122

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рис. 49. Первичная структура лютеинизирующего гормона (ЛГ), хориоидного гонадотропина (ХГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тиреотропного гормона (ТТГ) человека, характеризующаяся общей для всех гликопротеиновых гормонов а-субъединицей и гормоноспецифичной (З-субъединицей [Labrie, 1990]

123

нул одного вида размером 200-250 нм.

И, наконец, клетки третьего типа имеют неправильную форму и содержат гранулы одного вида диаметром 220-250 нм. Если в гонадотропоцитах первого и второго типов одновременно синтезируются оба гонадотропина, то в клетках третьего типа могут синтезироваться как оба гормона, так и только один из них. Количественно преобладают бигормональные клетки (рис. 51).

Вполне вероятно, что указанные особенности структурной организации гонадотропоцитов отражают лишь различные фазы секреторного цикла клеток одного типа синтезирующих одновременно ЛГ и ФСГ. Об этом, в частности, свидетельствует выявляемая иммуногистохимически локализация этих гормонов в подавляющем большинстве гонадотропоцитов. Однако следует иметь в виду, что соотношение между клетками, синтезирующими оба гонадотропина или только один из них, существенно варьирует по полу. Так, у самцов в 2 раза больше бигормональных клеток и соответственно меньше моногормональных клеток по сравнению с самками [Dada et al., 1983; Childs, 1984; Karsch, 1984; Tougard, Tixier-Vidal, 1988].

При оценке механизмов секреторного процесса в гонадотропоцитах необходимо иметь в виду, что в них, наряду с гонадотропинами, синтези-

125

личных по происхождению типов клеток, экспрессирующих первично синтез ЛГ или ФСГ.

По данным иммуногистохимического исследования гонадотропоциты образуются в дорсальном отделе кармана Ратке у незрелорождающихся животных в начале второй половины внутриутробного развития (у крыс - 16-й день) [Tougard et al., 1977], а у зрелорождающихся млекопитающих — овцы [Messaoud-Toumi et al., 1993], обезьяны [Danchin et al., 1981], человека [Bugnon et al., 1977a] - в первой трети пренатального развития. У человека, в отличие от остальных млекопитающих, первые гонадотропоциты появляются не только в передней, но и в туберальной доле гипофиза [Bugnon et al., 1977а]. Важно подчеркнуть, что в настоящее время только у крыс более или менее точно определено время образования гонадотропоцитов с помощью комбинации иммуногистохимии ЛГ и органотипической культуры. При этом оказалось, что с момента образования гонадотропоцитов и до появления в них ЛГ-иммуно- позитивного вещества проходит значительный период времени [Watanabe, 1982Ь]. По всей вероятности, и у других млекопитающих гонадотропоциты образуются значительно раньше, чем удается впервые их выявить иммуногистохимически по наличию ЛГ.

Число гонадотропоцитов постепенно увеличивается в процессе развития: у незрелорождающихся млекопитающих в основном до рождения [Tougard et al., 1977; Watanabe, Daikoku, 1979; Begeot et al., 1981, 1983a; Aubert et al, 1985; Thomas et al., 1993], a у зрелорождающихся млекопитающих до

126

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

конца второй трети внутриутробного развития [Baker, Jaffe, 1975; Dubois et al., 1978; Currie et al., 1981; Asa et al., 1986]. В это время они мигрируют сначала в вентральную область передней доли гипофиза, а затем распространяются и в рострокаудальном направлении. Следует отметить, что пролиферация гонадотропоцитов, хотя и на относительно низком уровне, продолжается и в постнатальном периоде [Watanabe, Daikoku, 1979; Shirasawa, Yoshimura, 1982].

Морфология. Что касается структурной организации гонадотропоцитов, то незрелые клетки характеризуются небольшим размером и длинными отростками, граничащими с синусоидными капиллярами. Особенностью этих клеток является наличие мелких секреторных гранул (80-120 нм). В процессе разветия (у незрелорождающихся животных к препубертатному периоду) незрелые гонадотропоциты замещаются высокодифференцированными клетками с овальным ядром и крупными секреторными гранулами (200-400 нм) [Tougard et al., 1977; Currie et al., 1981; Inoue, Hagino, 1984; Childs, 1986].

Синтез и выделение гонадотропинов. Судя по содержанию гонадотропинов в гипофизе (рис. 52) и в крови (рис. 53), синтез этих гормонов у незрелорождающихся животных постепенно усиливается с момента его экспрессии в эмбриогенезе и до препубертатного периода (рис. 54). У зрелорождающихся этот процесс продолжается, по крайней мере, до середины внутриутробного развития. Дальнейшая динамика синтеза гонадотропинов имеет более сложный характер: например, у человека его уровень резко снижается к рождению, затем в течение нескольких часов после рождения сначала увеличивается, а затем быстро падает до величины, сохраняющейся постоянной в течение последующих десяти дней. Вслед за этим происходит увеличение уровня синтеза гонадотропинов в течение трех месяцев и снова снижается до препубертатного периода [Kaplan et al., 1976; Sawada, 1976; Mulchahey et al., 1987; Lee, 1988; Huhtaniemi, Warren, 1990].

Одной из важнейших особенностей экспрессии синтеза гонадотропинов в онтогенезе является их хронологическая диссоциация. Так, ЛГ начинает синтезироваться еще незрелыми гонадотропоцитами, тогда как синтез ФСГ экспрессируется только в довольно высоко дифференцированных клетках. Показателем этого являются параллельное увеличение по мере индивидуального развития доли гонадотропощгтов, синтезирующих ЛГ и ФСГ, и пропорциональное снижение доли клеток, синтезирующих только ФСГ. Наряду с гонадотропинами в некоторых дифференцирующихся гонадотропо-

127