6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999

ком уровне в паравентикулярном и аркуатном ядрах, но снижается в дорсомедиальном и вентромедиальном ядрах. Низкий уровень экспрессии рецепторов отмечен в преоптической области и в перивентрикулярном ядре. Помимо гипоталамуса высокий уровень экспрессии рецепторов к глюкортикоидам отмечен

вгиппокампе и средний уровень - в ряде таламических ядер, базальных ганглиях, латеральном септуме и в амигдале [van Eekelen et al., 1991].

Вотличие от рецепторов к глюкортикоидам (II тип) рецепторы к минералокортикоидам (I тип) содержатся в очень низкой концентрации даже

вмозге новорожденных крысят. Тем не менее, в течение первой недели жизни их концентрация резко возрастает, достигая уровня взрослых животных [Меапеу et al., 1993]. Экспрессия рецепторов к минералокортикоидам в мозге характеризуется определенной зональностью: наиболее высокая концентрация приходится на гиппокамп, серое вещество мозолистого тела и кору; от умеренной до высокой концентрации - на субфорникальный орган и передний гипоталамус; от низкой до высокой концентрации - на паравентикулярное ядро, вентромедиальное ядро и ряд других отделов переднего мозга [van Eekelen et al., 1991].

Участие гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в стресс-реакциях

Учитывая ключевую роль гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в ответе на стресс и, следовательно, в процессе адаптации к экстремальным воздействиям, в литературе особое внимание уделено формированию этой важной функции в онтогенезе. В исследованиях, проведенных главным образом на крысах, было показано, что начиная с конца пренатального периода различные стрессоры приводят к повышению уровня секреции КРГ, АКТГ и кортикостероидов. Ключевую роль в запуске этой реакции, по-видимому, играет гипоталамус, так как у энцефалэктомированных плодов она не развивается [Negellen-Perchellet, Cohen, 1975; Dupouy, Chatelain, 1981; Ugrumov, Mitskevich, 1992].

В отличие от плодов в конце пренатального периода и у взрослых особей, у животных в раннем постнатальном периоде, по данным ряда авторов, не наблюдается адекватной реакции гипоталамо-гипофизарно-адрена- ловой системы на стресс. Такая пониженная реактивность системы приходится у крыс на период со второго по двенадцатый день жизни [Childs et al., 1982b; Grino et al., 1989a; Grigoriadis et al., 1993]. В это же время снижена способность кортикотропоцитов и клеток коры надпочечников отвечать повышенной секреторной активностью на стресс или введение экзогенного КРГ [Guillet et al., 1980; Grino et al., 1989a; Vazquez, Akil, 1992]. Кроме того, кортикостероиды не оказывают влияния на экспрессию гена КРГ в гипоталамических нейронах [Grino et al., 1989а; Yi et al., 1993] и на базальную секрецию АКТГ, при этом резко снижается чувствительность кортикотропоцитов к КРГ [Sato, Mains, 1986].

Наряду с фактами, подтверждающими гипотезу о существовании периода нечувствительности к стрессу, имеются данные и в пользу возможности адекватной реакции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы на стресс в указанный период [Walker et al., 1990, 1991].

189

РЕГУЛЯЦИЯ МЕЛАНОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ

Регуляция меланотропной функции у взрослых млекопитающих

Прямая регуляция

Нейротрансмиттеры. Меланотропоциты многих млекопитающих, включая крыс, иннервируются дофаминергическими [Bjorklund et al., 1973] и ГАМК-ергическими [Oertel et al., 1982] аксонами, принадлежащими нейронам рострального перивентрикулярного ядра. Более того, не исключено, что оба нейротрансмиттера содержатся в одних и тех же аксонах [Vuillez et al., 1987]. Дофамин ингибирует экспрессию гена ПОМК, выделение пептидов - производных молекулы ПОМК [Hollt, Bergmann, 1982], и пролиферацию железистых клеток промежуточной доли [Chronwall et al., 1987].

В отличие от крыс у кроликов меланотропоциты не получают дофаминергическую иннервацию, зато интенсивно иннервированы окситоцинергическими волокнами. В этом случае ОТ оказывает стимулирующее влияние на секрецию а-МСГ [Schimchowitsch et al., 1985, 1993].

а-Меланоцитстимулирующий гормон. Основной функцией а-МСГ является стимуляция синтеза пигмента меланина путем активации тирозиназы [Koning, 1993].

Регуляция меланотропной функции в онтогенезе

Прямая регуляция

Гипоталамические факторы. Как упоминалось выше, одним из важнейших факторов, регулирующих секрецию а-МСГ дифференцирующимися клетками промежуточной доли, является дофамин [Dovis et al., 1984; Hindelang et al., 1990]. Несмотря на то что рецепторы к дофамину и синтез а-МСГ экспрессируются в пренатальном периоде, дофаминовый ингибиторный контроль экспрессии гена ПОМК и выделения а-МСГ из меланотропоцитов у незрелорождающихся животных начинаются только после рождения (у крыс на 3-8-й день жизни) (рис. 86). Напротив, у зрелорождающихся животных (овцы) дофаминовая регуляция формируется в течение последней трети внутриутробного развития. Доказательства этого были получены в острых и хронических опытах in vivo с использованием антагонистов и агонистов дофамина [Davis et al., 1984; Lichtensteiger, Schlumpf, 1985; Eberle, 1988; Hindelang et al., 1990; Hagan, Brooks, 1996].

Несмотря на то что Д2-рецепторы начинают экспрессироваться железистыми клетками гипофиза крыс задолго до рождения, даже в первые дни жизни концентрация их недостаточно высока для обеспечения адекватного физиологического ответа на действие дофамина [Sales et al., 1989; Schambra et al., 1994]. Уровень экспрессии Д2-рецепторов продолжает возрастать в течение первых двух недель жизни, что совпадает по времени с прорастанием дофаминергических аксонов в промежуточную долю и формированием там синапсоподобных контактов с железистыми клетками [Schmitt et al., 1981; Davis et al., 1984]. В течение последующих двух недель

190

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

а - М С Г , пг/мл

130

120

Рождение Пренатальный Постнатальный период, дни

период, дни

Рис. 86. Содержание а-меланоцитстимулирующего гормона (а-МСГ) в крови у крыс в пре- и постнатальном периодах с указанием начала специфического связывания меланотропоцитами дофамина (ДА, лиганд - спиперон), ингибирующего влияния ДА на выделение а-МСГ in vitro и in vivo, а также регуляции дофаминергических нейронов гипоталамуса а-МСГ по принципу короткой обратной связи [Lichtensteiger, Schlumpf, 1985]

концентрация Д2-рецепторов постепенно снижается до ее уровня у взрослых животных [Chronwall et al., 1996].

Последующие исследования позволили уточнить, что рецепторы к дофамину в промежуточной доле представлены подтипом Д2А, который, в свою очередь, существует в виде двух изоформ: длинной (Д2А-Д) и короткой (Д2А-К) [Chronwall et al., 1996]. Количество железистых клеток промежуточной доли, обладающих рецепторами Д2А-Д, быстро увеличивается в первые четыре дня жизни, доминируя в этот период развития. К концу первой недели жизни эти рецепторы повляются и на аксонах, иннервирующих меланотропоциты. Вторая изоформа рецепторов Д2А-К начинает экспрессироваться меланотропоцитами на четвертый день жизни и в течение последующих десяти дней достигает их уровня у взрослых животньтх [Chronwall et al., 1996].

Помимо дофаминергических аксонов у кроликов в иннервации промежуточной доли в первые дни жизни принимают участие ВП- и окситоцинергические аксоны [Schimchowitsch et al., 1993], однако функциональное значение их остается малоизученным.

Предполагается, что наряду с ингибирующим влиянием меланотропоциты испытывают и стимулирующее влияние, о чем свидетельствует увеличение экспрессии гена ПОМК у крыс в раннем постнатальном периоде [Hindelang et al., 1990].

191

<х-Меланоцитстимулирующий гормон. а-МСГ широко вовлечен в регуляцию роста и развития организма в онтогенезе. Одним из важнейших аспектов действия а-МСГ является участие в регуляции роста плодов в периоды повышенной активности этого процесса: у крыс в районе 19-го дня, а у человека на 20-й неделе [НоппеЫег, Swaab, 1974; Swaab, Visser, 1977]. Введение экзогенного а-МСГ в это время предотвращает замедление роста плодов крыс, вызванное их предварительной декапитацией, тогда как другие гормоны гипофиза и экстракты гипоталамуса и плаценты оказались неэффективными в этом отношении. Подтверждением стимулирующего влияния а-МСГ на рост организма является снижение массы плода при пассивной иммунизации против этого гормона [Swaab, Visser, 1977; Dupouy, 1982; Eberle, 1988].

Помимо общего активирующего влияния на рост организма а-МСГ у плодов крыс и ряда других млекопитающих стимулирует развитие надпочечников и, в частности, синтез и выделение кортикостероидов [Rudman el а!., 1980; Dupouy, 1982; Eberle, 1988]. Доказательством служит тот факт, что атрофию надпочечников, вызванную декапитацией плодов, можно предотвратить введением экзогенного а-МСГ. Заместительная терапия АКТГ на этой же модели оказалась гораздо менее эффективной, что свидетельствует о специфичности действия а-МСГ [Erberle, 1988]. Несмотря на то что существует область перекрывания влияний а-МСГ и АКТГ на развитие надпочечников, действие а-МСГ в большей степени направлено на усиление синтеза ДНК и белка в ранний и средний периоды внутриутробного развития, а АКТГ - на стимуляцию синтеза и выделения кортикостероидов в конце пренатального периода. Указанная закономерность продемонстрирована у трех изученных видов млекопитающих: кроликов, морских свинок и крыс, причем начиная с конца пренатального периода влияние а- МСГ на надпочечники быстро падает и со временем прекращается [Rudman et а!., 1980].

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава VI

СУПРАХИАЗМАТИЧЕСКОЕ ЯДРО - ГЕНЕРАТОР ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ

СУПРАХИАЗМАТИЧЕСКОЕ ЯДРО ВЗРОСЛЫХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ

Функциональная характеристика

Ритмичность функциональной активности является общей характеристикой живого - от одиночных клеток до целостного организма [Brodski, Urivaeva, 1985]. Среди известных ритмов особое внимание биологов и врачей привлекают циркадные, или суточные, ритмы, поскольку они представляют собой один из механизмов адаптации к условиям внешней среды, нарушение которого приводит к патологии [Moore, 199ib]. На уровне целостного организма циркадные ритмы проявляются в регуляции сна-бодрство- вания, колебаний температуры тела, секреции гормонов и нейротрансмиттеров и т.д. [Aschoff, Wever, 1981; Klein et al., 1991].

Концепция эндогенных биологических часов, сформулированная в 1939 г. Джонсоном [Johnson, 1939], получила первые экспериментальные подтверждения в 1970-е годы, когда было показано, что в организме существует единый пейсмекер циркадных ритмов, локализованный в супрахиазматическом ядре гипоталамуса [Мооге, Eichler, 1972; Stephan, Zucker, 1972]. Точнее, этот пейсмекер представлен нейронами, способными генерировать циркадные ритмы и поддерживать их даже в отсутствие афферентации. Эта концепция основывается на наблюдениях: а) спонтанных циркадных ритмов электрической активности, метаболизма и секреции нейротрансмиттеров и нейромодуляторов нейронами супрахиазматического ядра in situ, in vitro и в трансплантате; б) упразднения циркадных ритмов всех функций после двухстороннего разрушения супрахиазматических ядер или их хирургической изоляции; в) восстановления циркадных ритмов у животных с разрушенными супрахиазматическими ядрами путем трансплантации в мозг этих животных супрахиазматических ядер донора; г) повышенной активности нейронов супрахиазматических ядер в светлый период суток по сравнению с темным; д) нарушения циркадных ритмов путем ингибирования потенциалов действия нейронов супрахиазматических ядер тетродотоксином и др. [Klein et al., 1991; Mirmiran et al., 1992; Aronson et al., 1993].

В последние годы дополнительные доказательства наличия в супрахиазматическом ядре нейронов-пейсмекеров получены в опытах на мутантных хомячках, характеризующихся укороченным периодом циркадных

ритмов свободнотекущей двигательной активности с 24 по 22 ч у гетерозиготных и до 20 ч у гомозиготных животных. Оказалось, что трансплантация супрахиазматических ядер в 3-й желудочек "аритмичных" животных - с разрушенными собственными супрахиазматическими ядрами, приводит к восстановлению циркадных ритмов, цикл которых зависит от генотипа донора [Ralph, 1991].

В отличие от нейронов других отделов мозга, также обладающих эндогенным ритмом (например, ГРГ-нейроны септопреоптической области), нейроны супрахиазматического ядра синхронизируют свои внутренние ритмы с образованием одиночных циркадных импульсов [Mirrniran et а!., 1992]. Дальнейшие исследования позволили выделить три важнейших компонента системы циркадных ритмов: нейроны-пейсмекеры, афферентное звено регуляции, адаптирующее работу пейсмекера к суточному режиму, и эфферентное звено, передающее влияние пейсмекера на функциональную мишень [Klein et al., 1991].

Морфологическая характеристика

Супрахиазматические ядра представляют собой два симметричных относительно 3-го желудочка компактных скопления мелких нейронов, ограниченных медиально инфундибулярным трактом и преоптической бухтой 3-го желудочка, вентрально - оптической хиазмой и трактами и, наконец, дорсально - перивентрикулярным и передним гипоталамическим ядрами. Латеральная граница супрахиазматических ядер выражена плохо (рис. 87). Сами ядра значительно варьируют по размеру и форме у различных видов млекопитающих [Lydic et al., 1982]. У крыс дорсовентральный, медиолатеральный и рострокаудальный размеры супрахиазматических ядер равны соответственно 360, 450 и 700 мкм [Giildner, 1985], причем каждое ядро содержит около тысячи мелких (8-10 мкм) нейронов.

По особенностям распределения нейронов определенного размера в супрахиазматическом ядре выделены дорсомедиальный и вентролатеральный отделы. В дорсомедиальном отделе расположены мелкие нейроны (8 мкм) с небольшим объемом цитоплазмы, тогда как в состав вентролатерального отдела входят нейроны большего размера (10 мкм) с обширной цитоплазмой и сильно разветвленными дендритами [Van den Pol, 1980]. Более детальный анализ позволил выделить в супрахиазматическом ядре пять типов нейронов: униполярные нейроны, простые и "извитые" биполярные нейроны, а также радиальные и мультиполярные нейроны с шипиками на дендритах [Van den Pol, 1980]. В целом нейроны характеризуются половым диморфизмом, будучи по размеру перикрионов и ядер больше у самок, чем у самцов [Giildner, 1983].

Использование иммуноцитохимии и гибридизации in situ позволило идентифицировать нейроны в соответствии с их специфическими синтезами. Оказалось, что состав нейронов по этому признаку видоспецифичен, причем для них характерна зональность распределения в супрахиазматическом ядре. Так, наиболее многочисленная популяция ВИП-продуцирующих нейронов сосредоточена в основном в вентролатеральной области ядра, хотя отдельные нейроны разбросаны по всему ядру (см. рис. 87) [Card et al., 1981, 1988; Van den Pol,

194

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ю

О)

Рис. 87. Схема супрахиазматического ядра и распределения в нем нейронов, синтезирующих вазопрессин (Л) (У), вазоактивный интестинальный полипептид {А) (2), нейротензин {Б) (3), ангиотензин (Б) (i), бомбесин {Б) (5), соматостатин (Б) (6), кортикотропинрилизинг гормон (Г) (7), тиреотропин-рилизинг гормон (Г) (S) и вещество Р (Г) (9) [Watts, Swanson, 1987]

а-е - п о с л е д о в а т е л ь н ы е ф р о н т а л ь н ы е у р о в н и с у п р а х и а з м а т и ч е с к о г о я д р а в р о с т р о к а у д а л ь н о м н а п р а в л е н и и . /О - с о м а т о с т а т и н е р г и ч е с к и е н е й р о н ы в п е р и в е н т р и к у л я р н о м я д р е , ж - 3 - й ж е л у д о ч е к ; м п - м е д и а л ь н а я п р е о п т и ч е с к а я о б л а с т ь ; о х - о п т и ч е с к а я х и а з м а ; п г - п е р е д н е е г и п о т а л а м и ч е с к о е я д р о ;

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/