6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999
.pdf
ВП, так как его проницаемость через плацентарный барьер резко ограничена [Oosterbaan et al., 1985]. Очевидно, в результате такого же непрямого действия ВП, введенный беременным крысам, повьшает способность потомства к обучению [Tinius et al., 1987]. Следует отметить, что импринтинговый характер влияния ВП на мозг, а точнее на процесс обучения и память, сохраняется и в раннем постнатальном периоде. В это время еще отсутствует гематоэнцефалический барьер, и при системном введении ВП может действовать не только на висцеральные органы, но и на мозг [Ermisch et al., 1986; Chen et al., 1988; Boer, 1991].
Анализ экспрессии рецепторов к ВП и их распределения в мозге позволяет предположить наличие гораздо более широкого спектра действия ВП на развивающийся мозг, чем это продемонстрировано до сих пор. Так, первые рецепторы экспрессируются сразу же после окончания нейрогенеза и за пределами нейроэпителия [Tribollet et al., 1991а]. Это указывает на отсутствие влияния ВП на пролиферацию нейроэпителиальных клетокпредшественников, а следовательно, и на образование нейронов. Рецепторы к ВП экспрессируются в различных отделах мозга в определенной хронологической последовательности: сразу же после окончания нейрогенеза - в тегментном ядре моста; к концу внутриутробного развития - в супрахиазматическом ядре, в ядре лицевого нерва, в ядре септума, хориоидном сплетении, белом пятне, ядре солитарного тракта и в спинальном ядре тройничного нерва; в раннем постнатальном периоде - в зоне инсерта, переднем обонятельном ядре, в ядре аккумбенс, подъязычном ядре, в нижних оливах, в хориоидном сплетении, в гиппокампе и в мозжечке. Концентрация рецепторов к ВП с возрастом в одних отделах мозга резко снижается (гиппокамп), а в других - стабилизируется или даже увеличивается (мозжечок), достигая уровня взрослых животных к моменту окончания материнского кормления [Tribollet et al., 1991а, b; Boer, 1993; Kato et al., 1995].
С точки зрения нейробиологии развития, наибольший интерес представляют данные о транзиторной экспрессии рецепторов к ВП, которые и могут быть ответственны за реализацию морфогенетических эффектов. Этот интерес усиливается еще и тем, что ни один из отделов развивающегося мозга, экспрессирующих транзиторно рецепторы к ВП, например ядро подъязычного нерва, зона инсерта и белое пятно, не иннервируется вазопрессинергическими волокнами [Boer, 1993]. В этом случае ВП, по-види- мому, достигает клеток-мишеней гуморальным путем - сначала через ликвор и кровь, а затем диффузией по межклеточным щелям.
И последней важной характеристикой рецепторов к ВП в развивающемся мозге является отсутствие влияния самого ВП и его предшественников на их экспрессию. Это положение подтверждается такими вескими аргументами, как: а) одинаковые временные характеристики экспрессии рецепторов к ВП у гетеро- и гомозиготных мутантных крыс Браттлеборо. соответственно синтезирующих и не синтезирующих ВП [Snijdewint et al., 1989]; б) отсутствие влияния экзогенного ВП на экспрессию соответствующих рецепторов и их функциональные характеристики в раннем постнатальном периоде [Szot et al., 1992]; в) гораздо более ранняя экспрессия рецепторов к ВП по сравнению с прорастанием первых вазопрессинергических волокон в соответствующие отделы-мишени мозга [Воег, 1993].
70
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Нейрогуморальная регуляция развития вазопрессинергической системы
До сих пор число исследований роли нейрогуморальных факторов в дифференцировке вазопрессинергических нейронов крайне ограничено. Тем не менее, получены убедительные доказательства того, что катехоламины, по-видимому, в большей степени норадреналин [Bemabe et al., 1996], обладают ингибирующим влиянием на экспрессию гена ВП в дифференцирующихся крупноклеточных нейронах [Ugrumov, 1994; Trembleau et al., 1995]. Этот эффект, вероятно, передается через синапсы, поскольку он впервые проявляется в раннем постнатальном периоде, т.е. в процессе становления синаптической иннервации нейронов гипоталамуса катехоламинергическими волокнами [Khachaturian, Sladek, 1980; Ugrumov et al., 1994а]. Влияние катехоламинов на дифференцирующиеся вазопрессинергические нейроны носит импринтинговый характер, что проявляется в избыточном внутринейрональном накоплении ВП у взрослых животных, мозг которых развивался в условиях дефицита катехоламинов [Beltramo et al., 1997].
Помимо нейротрансмиттеров, на дифференцировку вазопрессгаергических нейронов важное влияние оказывают гормоны. Так, глюкокортикоиды обладают ингибирующим действием на экспрессию гена и синтеза ВП дифференцирующимися крупноклеточными нейронами [Schilling et al., 1991]. И, наконец, по косвенным данным, половые стероиды в раннем постнатальном периоде также обладают ингибирующим эффектом на экспрессию специфического фенотипа дифференцирующимися крупноклеточными вазопрессинергическими нейронами, что проявляется в течение ограниченного периода постнатального развития [Van Eerdenburg et al., 1991].
Афферентные связи и регуляция вазопрессинергических нейронов
Вазопрессинергические нейроны способны адекватно реагировать на осмотическую стимуляцию и пониженное кровяное давление активацией синтеза и выделения ВП уже в пренатальном периоде [Weitzman et al., 1978; Czemichow, 1979; Reppert, Uhl, 1988]. В процессе дальнейшего развития, по крайней мере до препубертатного периода, происходит увеличение чувствительности вазопрессинергических нейронов и/или их афферентов к соответствующим стимулам (солевая нагрузка, дегидратация, гиповолемия и др.). Это проявляется, с одной стороны, в увеличении интенсивности ответа вазопрессинергических нейронов на стимул одинаковой силы, а с другой - в снижении минимального уровня интенсивности стимула, способного активрфовать эти нейроны [Sinding et al., 1980b; Hartman et a!., 1986].
В реакции вазопрессинергических нейронов на упомянутые выше стимулы, вызывающие повышение осмолярности крови или снижение кровяного давления, принимают участие нервная и нейрогуморальная регуляция, формированию которых в отогенезе посвящены лишь единичные исследования. Так, по косвенным данным, одна из наиболее важных с функциональной точки зрения катехоламинергическая иннервация вазопрессинергических нейронов формируется начиная с конца внутриутробного раз-
71
о т , синтезирующийся мелкоклеточными нейронами паравентрикулярного ядра и выделяющийся в портальный кровоток, стимулирует выделение пролактина, действуя непосредственно на соответствующие рецепторы на лактотропоцитах аденогипофиза [Antoni, 1986; Poulain, Jard, 1992]. Кроме того, ОТ модулирует стимулирующий эффект КРГ на секрецию АКТГ клетками гипофиза. Это модулирующее влияние является видоспецифичным и у грызунов направлено на повышение эффективности действия КРГ, а у приматов, наоборот, - на снижение [Gibbs, 1986].
ОТ, поступающий по аксонам в экстрагипоталамические отделы мозга, в качестве нейротрансмиттера/нейромодулятора влияет на память, а то^шее - обладает амнестическим эффектом [Van Wimmersma Greidanus et al., 1986]. Кроме того, ОТ ответственен за центральный стимулирующий контроль полового и материнского поведения [Pedersen, Prange, 1987]. Локализация рецепторов к ОТ в мозге полностью соответствует распределению аксональных проекций [Poulain, Jard, 1992], причем рецепторы экспрессируются не только нейронами-мишенями, но и глиальными клетками - астроцитами [Cholewinski et al., 1988; Boer, 1993]. Функциональное значение ОТ в регуляции глии до сих пор остается невыясненным.
Оценивая функциональное значение крупноклеточных окситоцинергических нейронов, следует иметь в виду, что в них могут дополнительно синтезироваться такие физиологически активные вещества, как холецистокинин, КРГ, ТРГ, галанин, динорфин и энкефалины [Bondy et al., 1989; Meister et al., 1990; Cunningham, Sawchenko, 1991]. Однако до сих пор не ясно, какова их роль - ограничивается ли она регуляцией локальных внутриклеточных процессов и межклеточных взаимодействий или распространяется и на организменный уровень.
Регуляция окситоцинергических нейронов. ОТ синтезируется и выделяется в повышенном количестве в ответ на такие стимулы, как увеличение осмолярности плазмы, повышение температуры, боль и другие виды стрессоров [Cunningham, Sawchenko, 1991]. Эти влияния с периферии могут передаваться на окситоцинергические нейроны нервно-проводниковым путем. Наиболее важной с функциональной точки зрения является катехоламинергическая иннервация. Кроме того, имеются данные в пользу иннервации окситоцинергических нейронов нервными волокнами, содержащими такие физиологически активные вещества, как серотонин, ГАМК, гистамин, вещество Р, ангиотензин II и ряд опиоидных пептидов. Однако функциональное значение этих афферентных входов еще только предстоит определить [Sladek, Armstrong, 1987].
Гораздо более отчетливые результаты получены в отношении роли нейрогуморальных и гормональных факторов, содержащихся в задней доле гипофиза или циркулирующих с кровью, в регуляции выделения ОТ из терминалей аксонов в общую систему циркуляции. Эти физиологически активные вещества действуют либо избирательно на окситоцинергические аксоны, либо одновременно и на вазопрессинергические аксоны. Единственно известными в настоящее время модуляторами, оказывающими специфическое влияние на окситоцинергические аксоны, являются каппаопиоиды (например, динорфин), которые через рецепторы ингибируют выделение ОТ [Falke, Martin, 1988; Bondy et al., 1989]. Это рассматривается
74
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
как адаптивный механизм, позволяющий предотвратить истощение запасов ОТ при повышенной потребности организма только в ВП [Falke, 1991]. Гораздо шире спектр нейротрансмиттеров и нейрогормонов, проявляющих неспецифическое, причем стимулирующее, влияние на выделение ОТ: холецистокинин, ангиотензин, ВИП, МСГ, дофамин и норадреналин [Falke, 1991]. В некотором смысле исключением из этого правила является дофамин, который оказывает не только стимулирующее влияние на выделение ОТ через Д]-рецепторы, но и ингибирующее влияние - через Д2-рецепто- ры [Racke et al., 1982]. И, наконец, сам ОТ, циркулирующий в крови и в ликворе, участвует в регуляции по принципу положительной обратной связи секреторной активности окситоцинергических нейронов как на уровне перикарионов (в гипоталамусе), так и терминалей аксонов (в задней доле гипофиза) [Falke, 1991].
Одним из наиболее эффективных гормональных факторов, обеспечивающих регуляцию секреторной активности окситоцинергических нейронов, являются женские половые гормоны, в частности эстрогены. Они стимулируют как синтез, так и выделение ОТ [Yamaguchi et al., 1979; Miller et al., 1989; Chibbar et al., 1990; Chung et al., 1991].
Развитие окситоцинергической системы
Происхождение окситоцинергических нейронов
Несмотря на то что исследования развития окситоцинергической системы, в частности дифференцировки окситоцинергических нейронов, интенсивно проводятся в течение последних двух десятилетий [Choy, Watkins, 1979; Fellmann et al., 1979; Whitnall et al., 1985; Laurent et al., 1989; Lazcano et al., 1990; Buijs, 1992; Trembleau et al., 1995], до сих пор отсутствуют данные о происхождении этих нейронов, полученные прямыми методами: тимидиновой авторадиографией в сочетании с выявлением специфических нейрональных маркеров, в данном случае ОТ и его мРНК. Судя по косвенным данным, образование и выселение окситоцинергических нейронов в места окончательной закладки происходят таким же образом, как и в случае вазопрессинергических нейронов, однако на всех этапах с незначительной задержкой во времени [Altman, Bayer, 1986; Laurent et al., 1989; Trembleau et al., 1995]. Так, окситоцинергические нейроны, по-видимому, образуются из нейроэпителия ромбовидного расширения 3-го желудочка на уровне вентральной таламической бороздки и затем выселяются последовательно в супраоптическое ядро, паравентрикулярное ядро и добавочные ядра (см. рис. 28,1-III) [Fellmann et al., 1979; Whitnall et al., 1985; Bugnon et al., 1987; Trembleau et al., 1995]. В супраоптическом ядре окситоцинергические нейроны занимают дорсальное положение, так как к моменту их выселения вентральная часть ядра уже занята вазопрессинергическими нейронами. В паравентрикулярном ядре окситоцинергические нейроны распределены преимущественно по периферии ядра, причем эта локализация сохраняется в течение довольно значительного времени после начала выселения нейронов [Whitnall et al., 1985]. В остальном расположение окситоцинергических нейронов в гипоталамусе и динамика их пространствен-
75
Эфферентные связи окситоцинергических нейронов
Информация о прорастании аксонов дифференцирующихся окситоцинергических нейронов в циркумвентрикулярные органы и в отделы-мишени мозга крайне ограничена и касается в основном незрелорождающихся животных [Buijs, 1992]. При этом показано, что первые окситоцинергические волокна формирующегося гипоталамо-заднегипофизарного тракта достигают внутренней зоны срединного возвышения к концу пренатального периода, а задней доли гипофиза - сразу же после рождения. Количество волокон, оканчивающихся в задней доле на капиллярах общей системы циркуляции, быстро увеличивается в постнатальном периоде [Choy, Watkins, 1979]. Также после рождения происходит и формирование эфферентных проекций окситоцинергических нейронов в отделы-мишени мозга, например в ствол мозга. В количественном отношении эфферентная иннервация нейронов-мишеней достигает такого же уровня, как и у взрослых животных, в препубертатном периоде [Buijs, 1992].
Неаденогипофизотропное функциональное значение окситоцина
В литературе практически отсутствуют прямые данные о роли ОТ в развитии тех или иных клеток органов-мишеней. Однако о потенциально возможном действии этого нейрогормона можно судить по распределению соответствующих рецепторов, что достаточно подробно изучено на примере развивающегося мозга. Впервые рецепторы к ОТ экспрессируются в разгар нейроногенеза в каудодорсальном отделе нервной трубки (крыса - 13-14-й день пренатального периода), а именно либо в клетках нейроэпителия, либо в нейронах на начальных этапах дифференцировки и в процессе миграции в места окончательной закладки [Tribollet et al., 1989; Boer, 1993; Yoshimura et al., 1996]. Миграция нейронов заканчивается их вьтселением в места окончательной закладки в определенной хронологической последовательности - у незрелорождающихся животных в пренатальном периоде сначала в дорсальное моторное ядро вагуса, затем в переднее обонятельное ядро, путамен, хвостатое ядро, ядро аккумбенс и в мамиллярные ядра. Выселение нейронов, экспрессирующих рецепторы к ОТ, или, что более вероятно, экспрессия рецепторов нейронами уже после их выселения продолжается и в раннем постнатальном периоде, о чем свидетельствует появление у новорожденных рецепторов в ряде отделов мозга: сначала в дорсальном и латеральном гиппокампе, затем в ядрах септума, таламуса и амигдалы, а также в некоторых участках коры [Tribollet et al., 1989].
О характере действия ОТ на потенциальные нейроны-мишени в процессе развития можно косвенно судить по уровню экспрессии рецепторов. В связи с этим можно отметить две основные тенденции, специфические для определенных областей мозга: в одних областях концентрация рецепторов в процессе развития постепенно возрастает, достигая максимума во взрослом состоянии, а в других снижается, иногда до нулевого уровня [Boer, 1993; Yoshimura et al., 1996]. В качестве иллюстрации второй тенденции, представляющей наибольший интерес для нейробиологии развития,
78
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/