6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999

ное для взрослых животных, начинает проявляться значительно позднее - в препубертатном периоде [Clough et al., 1988]. По-видимому, это объясняется относительно поздним формированием синаптического аппарата [Ugrumov et al., 1994а,b], необходимого для адекватной передачи действия нейротрансмиттера с афферентного аксона на эфферентный нейрон.

В постнатальном периоде формируются тесные морфофункциональные взаимоотношения между ГРГ-нейронами и катехоламинергическими аксонами не только на уровне тел и дендритов, но и на уровне аксонов в срединном возвышении (у крыс в течение 2-й недели). Предполагается, что, как и у взрослых животных [Kuljis, Advis, 1989], в формировании такого рода аксоаксональных контактов принимают участие дофаминергические аксоны, причем выделяющийся из них дофамин обеспечивает регуляцию выделения ГРГ из теминалей рядом расположенных аксонов [Ibata et al., 1981; Ugrumov, 1991].

Помимо катехоламинов в регуляьщи секреции ГРГ могут участвовать и другие сигнальные молекулы, в частности ГАМК и простагландины. Влияние ГАМК на ГРГ-нейроны качественно изменяется по мере развития. В препубертатном периоде у крыс ГАМК стимулирует выделение ГРГ, а в перипубертатном - ингибирует [Moguilevsky et al., 1991]. Простагландин Е2, синтезируемый в срединном возвышении глиальными клетками, стимулирует выделение ГРГ в препубертатном периоде. В свою очередь, на секрецию простагландина Е2 стимулирующее влияние оказывает "трансформирующий фактор роста" а. что проявляется до и после рождения [Ojeda et al., 1990].

Нейрогуморальная регуляция развития ГРГ-продуцирующей системы

Получены доказательства того, что в эмбриональном медиобазальном гипоталамусе синтезируются пока неидентифицированные факторы, стимулирующие образование, дифференцировку и миграцию ГРГнейронов. К такого рода доказательствам относятся: а) увеличение числа ГРГ-нейронов в трансплантате и в культуре ткани эмбриональных обонятельных плакод в присутствии медиобазального гипоталамуса; б) миграция дифференцирующихся ГРГ-нейронов из обонятельных плакод в направлении медиобазального гипоталамуса в ко-культуре [Daikoku et al., 1988, 1991, 1993; Daikoku-Ishido et al., 1990; Rogers et al., 1997]. По мнению Дайкоку и соавт. [Daikoku et al., 1993], эмбриональные факторы медиобазального гипоталамуса играют важную роль не только в регуляции перемещения ГРГ-нейронов, но и в трансформации первично сенсорного фенотипа ГРГ-нейронов в секреторный. В регуляции направленной миграции ГРГ-нейронов, по-видимому, принимают участие и другие нейроны, образующиеся в ольфакторных плакодах и мигрирующие в передний мозг. В этих нейронах обнаружен синтез тирозиногидроксилазы [Vemey et al., 1996], нейропептида Y [Hilal et al., 1996], GABA [Tobet et al., 1996], a также "адгезивных молекул нервных клеток" (NCAM) [Murakami et al., 1995] и "ростопределяющего белка 43" (GAP43) (нейротрофический фактор) [Rogers et al., 1997].

22

Биологически активные вещества, присутствующие в медиобазальном гипоталамусе, а также и в аденогипофизе, обеспечивают и направленный рост ГРГ-аксонов к срединному возвыщению. Об этом свидетельствует преимущественный рост ГРГ-аксонов нейронов септопреотической области в направлении медиобазального гипоталамуса или аденогипофиза при их ко-культиврфовании [Wray et al., 1988].

Помимо неидентифицированных факторов существуют и известные биологически активные вещества, оказывающие влияние на развитие ГРГ-системы. Так, исследования развития ГРГ-системы у плодов крыс в условиях фармакологически вызванного дефицита серотонина показали, что этот нейротрансмиттер стимулирует миграцию дифференцирующихся ГРГ-нейронов из обонятельных плакод в септопреоптическую область. Этот эффект выражен в больщей степени у самцов, чем у самок, что, по-видимому, свидетельствует о сопряженном влиянии серотонина и андрогенов на миграцию ГРГ-нейронов [Adamskaya et al., 1994; Адамская и др., 1998]. Учитывая также половые различия в функциональной активности ГРГ-системы у взрослых животных, можно было ожидать проявление эпигенетического полового диморфизма в дифференцировке ГРГ-нейронов. Попытки подтвердить эту гипотезу не увенчались успехом, а полученные результаты весьма противоречивы [Wray, Gainer, 1987; Elkind-Hirsch et al., 1981, 1984], что, вероятно, объясняется отсутствием рецепторов к половым гормонам непосредственно на ГРГ-нейронах [Shivers et al., 1983].

Среди молекул, связанных с плазматической мембраной и участвующих в регуляции миграции дифференцирующихся клеток (цитостатин, фибронектин, ламинин и др.), лишь так называемые адгезивные молекулы нервных клеток вовлечены в регуляцию миграции дифференцирующихся ГРГ-нейронов. Об этом свидетельствует задержка или даже прекращение миграции ГРГ-нейронов из обонятельных плакод в передний мозг при иммунонейтрализации [Schwanzel-Fukuda et al., 1992].

ТИРЕОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОНПРОДУЦИРУЮЩАЯ СИСТЕМА

Организация и функциональное значение тиреотропин-рилизинг гормонпродуцирующей системы у взрослых млекопитающих

Молекула и ген. ТРГ - трипептид pyroGln-His-Pro-NH2 - был первым идентифицированным аденогипофизотропным нейрогормоном, который удалось выделить из гипоталамуса домащних животных в конце 1960-х годов [Burgus et al., 1969]. Позднее оказалось, что ТРГ является фрагментом гораздо более крупной молекулы препрогормона, образованной 255 аминокислотными остатками и имеющей массу 29000. Молекула препроТРГ видоспецифична: у крыс она включает пять фрагментов ТРГ Gln-His-Pro-Gly, каждый из которых имеет по концам основные аминокислотные остатки и дополнительные пептидные последовательности (рис. 1,а). Молекулы пре-

23

нейроны-мишени опосредовано через рецепторы, а сам физиологический эффект зависит от области мозга. Так, например, в септуме ТРГ оказывает аналептическое и терморегуляторное влияния [Reichlin, 1985; Shioda et al., 1987; Lechan, Toni, 1992]. Наличие ТРГ-чувствитель- ных нейронов, т.е. обладающих специфическими рецепторами, в миндалевидных ядрах и в периобонятельной коре характерно для всех млекопитающих, а наличие их в височной коре, ядре моста и в межножковом ядре - видоспецифично [Pazos et al., 1985].

Нервная регуляция. ТРГ-нейроны паравентрикулярного ядра интенсивно иннервированы катехоламинергическими и пептидергическими (нейропептид Y, СС и др.) волокнами. Особого внимания заслуживает иннервация ТРГ-нейронов ТРГ-аксонами, что является показателем их регуляции по принципу ультракороткой обратной связи [Lechan, Toni, 1992]. Катехоламины, адреналин и норадреналин стимулируют, а пептиды - СС и некоторые опиоиды — ингибируют секрецию ТРГ. Большое количество других биологически активных веществ, таких как ГАМК, ОТ, ВП, вещество Р, холецистокинин, галанин, интерлейкин-1, КРГ и АКТГ, являются потенциальными модуляторами ТРГ-нейронов, однако их эффекты до сих пор мало изучены [Lechan, Toni, 1992; Konig, 1993].

Развитие тиреотропин-рилизинг гормонпродуцирующей системы

Происхождение ТРГ-нейронов

Происхождение ТРГ-нейронов до сих пор изучено только у крыс и лишь с помощью иммуноцитохимии. По данным Окамура и соавт. [Okamura et al., 1991], существуют три поколения ТРГ-нейронов, образующихся в различное время и в различных отделах нейроэпителия. По мере дифференцировки эти нейроны выселяются в места окончательных закладок в пределах гипоталамуса. ТРГ-нейроны первого поколения образуются в начале второй половины внутриутробного развития (13-й день) из нейроэпителия ростральной и каудальной стенок оптической бухты. После этого нейроны мигрируют соответственно в преоптическую область и в латеральный гипоталамус. Нейроны второго поколения образуются несколько позднее (15-й день) также из нейроэпителия преоптической бухты и пополняют уже существующие популяции нейронов, а также выселяются в перивентрикулярную область (рис. 9,Л). Нейроны третьего поколения образуются на 17-18-й дни одновременно в двух участках нейроэпителия 3-го желудочка: в переднем гипоталамусе (в вентральной стенке ромбовидного расширения желудочка) и в заднем гипоталамусе. Отсюда нейроны выселяются соответственно в паравентрикулярное ядро и в дорсомедиальное ядро (см. рис. 9,Б) [Okamura et al., 1991].

Выселение ТРГ-нейронов заканчивается к рождению. В это время, как и у взрослых животных, ТРГ-нейроны локализованы в преоптической области, в паравентрикулярном ядре, в латеральном гипоталамусе, в дорсо-

27

о о- on

CD кр

Рис. 9. Схема распределения тиреотропин-рилизинг-гормон-иммунореактивных нейронов (черные кружочки, левая сторона) и волокон (точки, правая сторона) на последовательных фронтальных уровнях гипоталамуса плодов крыс на 14-й {А, а-г), 15-й (Б, а-д) и 19-й {В, а-з) дни развития [Okamura et al., 1991]

ж - 3-й желудочек; кр - карман Ратке; об - оптическая бухта; он оптические нервы; ох - оптическая хиазма; св - срединное возвышение. Масштаб = 1 мм

медиальном ядре и перифорникальной области (рис. 10) [Burgunder, Taylor, 1989; Okamura et al., 1991].

По мере дифференцировки ТРГ-нейронов их аксоны прорастают в отделы мозга-мишени, причем особенно обширное сплетение образуется в дорсомедиальном ядре. Большая часть ТРГ-аксонов прорастает в срединное возвышение, что происходит в перинатальном периоде [Nishiyama et al., 1983; Okamura et al., 1991].

Дифференцировка ТРГ-нейронов

Экспрессия гена и синтеза TPГ. Экспрессия гена препроТРГ в онтогенезе изучена только у крыс. Результаты этих работ, основанных на выявлении мРНК препроТРГ, не всегда соответствуют иммуноцитохимическим и радиоиммунологическим данным о становлении синтеза ТРГ, что, по-ви-

28

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/