6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999

Рис. 65. Процессинг молекулы проопиомеланокортина (ПОМК) в промежуточной и передней долях гипофиза [Strand et al., 1989]

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Hirano et al., 1991; Khachaturian et al., 1991]. Это кажущееся противоречие, очевидно, объясняется тем, что вновь образованные кортикотропоциты мигрируют в дорсовентральном направлении еще до начала синтеза АКТГ [Watanabe, 1982Ь].

Даже по иммуноцитохимической оценке появление первых кортикотропоцитов в передней доле гипофиза у незрелорождающихся животных (крыса, мышь) в начале последней трети внутриутробного развития [Dupouy, Chatelain, 1981; Schwartzberg, Nakane, 1982; Hemming et al., 1983; Elkabes et al., 1989; Hirano et al., 1991; Khachaturian et al., 1991], a у зрелорождающихся (человек) в первой четверти эмбриогенеза [Begeot et al., 1977], свидетельствует о принадлежности этих клеток к одной из наиболее ранних популяций гипофиза. В эмбриогенезе количество кортикотропоцитов постепенно увеличивается, и они начинают равномерно распределяться по всей передней доле [Dupouy, 1980; Hindelang et al., 1990; Khachaturian et al., 1991]. В вентральной области передней доли для кортикотропоцитов характерны контакты с мезенхимой, окружающей синусоидные капилляры [Baker, Jaffe, 1975; Begeot et al., 1979; Dupouy, 1980; Schwartzberg, Nakane, 1982].

В промежуточной доле гипофиза первые кортикотропоциты появляются позднее, чем в передней доле. Вначале они распределяются диффузно, а по мере развития начинают группироваться. При оценке дифференцировки кортикотропоцитов, как и всех других клеток, продуцирующих производные ПОМК, в онтогенезе человека следует иметь в виду, что у этого вида млекопитающих в раннем постнатальном периоде происходит инволюция промежуточной доли [Goodyer, 1989].

Количество кортикотропоцитов постепенно увеличивается в онтогенезе: у зрелорожденных млекопитающих - до начала второй половины внутриутробного развития [Begeot et al., 1977; Dupouy, 1980], a у незрелорождающихся - до периода полового созревания [Childs et al., 1982b; Schwartzberg, Nakane, 1982]. В течение значительного времени популяция кортикотропоцитов количественно доминирует по отношению к остальным популяциям железистых клеток гипофиза [Asa et al., 1986; Khachaturian et al., 1991].

Морфология. Первые кортикотропоциты, образующиеся в эмбриогенезе, характеризуются малым размером, овальной или полигональной формой, а также немногочисленными короткими отростками [Schwartzberg, Nakane, 1982; Hemming et al., 1983; Hirano et al., 1991]. В процессе дифференцировки кортикотропоциты увеличиваются в размере, причем, как это отмечено у плодов человека, до 23-й недели с гораздо большей скоростью, чем в последующий период до рождения [Begeot et al., 1977].

К концу внутриутробного развития у незрелорождающихся животных (крыса) в передней доле гипофиза наряду с упомянутыми выше клетками появляются звездчатые кортикотропоциты. Хотя по форме они и похожи на кортикотропоциты взрослых животных, однако содержат гораздо более многочисленные митохондрии и более мелкие секреторные гранулы (100 нм) [Hirano et al., 1991]. Дифференцировка кортикотропоцитов заканчивается в раннем постнатальном периоде, что приводит к появлению тех

153

же типов клеток, что и у взрослых животных. К первому типу относятся звездчатые клетки с многочисленными крупными секреторными гранулами (200 нм), а также овальные клетки, похожие по строению на дифференцирующиеся гонадотропоциты [Watanabe, Daikoku, 1979; Childs et al., 1982b; Hemming et al., 1983]. Дифференцированные кортикотропоциты промежуточной доли несколько отличаются по морфологии от аналогичных клеток передней доли за счет их более неправильной формы и наличия более мелких гранул (170 нм) [Hemming et al., 1983].

Вклетках первого типа продуцируется только АКТГ, в то время как

вклетках второго типа помимо АКТГ синтезируются и другие тропные гормоны; ЛГ и ФСГ. В процессе развития доля кортикотропоцитов первого типа в общей популяции клеток гипофиза постепенно возрастает, а кортикотропоцитов второго типа — снижается. Такая динамика клеток второго типа наряду с их полипотентностью к специфическим синтезам позволила рассматривать их как стволовые клеточные элементы [Childs et al., 1982b].

Синтез, процессинг и выделение. Экспрессия гена ПОМК незначительно предшествует началу продукции АКТГ, причем в промужеточной доле гипофиза оба процесса начинаются раньше, чем в передней доле [Chiappa, Fink, 1977; Allen et al., 1984; Lugo et al., 1989; Rius et al., 1991]. У незрелорождающихся животных (крыса, мышь) АКТГ продуцируется с начала второй половины внутриутробного развития [Allen et al., 1984], а у зрелорождающихся (человек) - с конца первой четверти пренатального периода [Pavlova et al., 1968]. Содержание АКТГ в гипофизе, являющееся косвенным показателем уровня его продукции, у незрелорождающихся животных постепенно возрастает в эмбриогенезе и далее в постнатальном периоде (рис. 67) вплоть до взрослого состояния [Chiappa, Fink, 1977; Kapcala, 1986]. У зрелорождающихся млекопитающих этот показатель выходит на плато задолго до рождения [Pavlova et а!., 1968].

Что касается образования определенных форм АКТГ, то у крыс, как, вероятно, и у других видов, первоначальная продукция в эмбриогенезе коротких фрагментов АКТГ (1-13 и 18-39) предшествует продукгщи основной формы АКТГ (1-39) [Allen et al., 1984]. В раннем постнатальном периоде эта тенденция проявляется в относительно низком уровне образования АКТГ (1-39) и высоком уровне продукции коротких фрагментов АКТГ (1-13 и 18-39). В дальнейшем, в препубертатном периоде одновременно повышается уровень образования АКТГ (1-39) и снижается интенсивность его последующего расщепления до АКТГ (1-13 и 18-39), что в целом приводит к резкому увеличению выхода АКТГ (1-39) [Noel, Mains, 1991].

Образование пептидных фрагментов АКТГ прямо зависит от экспрессии ферментов, обеспечивающих расщепление молекулы-предшественни- ка - ПОМК. Как упоминалось вьппе, основными ферментами, способствующими образованию АКТГ, являются РС1 и РС2. Оказалось, что динамика экспрессии этих ферментов в онтогенезе, а следовательно, и доля их потенциального участия в образовании АКТГ существенно различаются. Так, у крыс уровень синтеза РС1 постепенно возрастает в онтогенезе до взрослого состояния, а РС2 - только до двухнедельного возраста, а затем быстро снижается [Marcinkiewicz et al., 1993].

154

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рис. 67. Концентрация адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе (7, мкед/мг) и в крови у крыс в пре-(2, нг/мл) и постнатальном (i, иг/мл) периодах развития [Dupouy, Chatelain, 1981]

Выделение АКТГ из кортикотропоцитов и их поступление в общую систему циркуляции начинаются вскоре после начала продукции АКТГ [Kaplan et al., 1976; Goodyer, 1989; Chatelain et al., 1980; Yamamoto et al., 1992], причем концентрация АКТГ в крови в пренатальном периоде оказывается выше, чем у взрослых особей [Dupouy, Chatelain, 1981; Goodyer, 1989].

Как упоминалось выше, по спектру продуцирующихся гормонов кортикотропоциты можно подразделить на два типа. В клетках первого типа продуцируются АКТГ и другие производные ПОМК: МСГ, липотропин и др. [Chatelain et al., 1979]. В клетках второго типа наряду с АКТГ синтезируются ЛГ и ФСГ [Inoue, Hagino, 1984].

Нейрогуморальная регуляция дифференцировки кортикотропоцитов

Наибольшая дискуссия в литературе развернулась по поводу участия гипоталамических факторов в образовании и дифференцировке кортикотропоцитов. Основой для разногласий является то, что гипоталамические факторы вызывают не столько качественные, сколько количественные изменения в развивающихся кортикотропоцитах. Так, кортикотропоциты образуются и экспрессируют характерный для них фенотип в отсутствие гипоталамуса у энцефалоэктомированных плодов крыс, у плодов овец с перерезанным стеблем гипофиза, у анэнцефалов плодов человека и в органо-

155

Нейрогуморальная регуляция дифференцировки меланотропоцитов

Как и в отношении других клеток гипофиза, данные о нейрогуморальной регуляции дифференцировки меланотропоцитов носят противоречивый характер. Тем не менее, получены довольно убедительные доказательства того, что дофамин оказывает ингибирующее влияние на пролиферацию меланотропоцитов в развивающейся промежуточной доле. К ним относятся совпадение по времени прорастания дофаминергических аксонов в промежуточную долю и резкого снижения пролиферативной активности меланотропоцитов, а также поддержание высокого уровня пролиферации меланотропоцитов путем предварительного разрушения дофаминергических волокон специфическим нейротоксином [Gary, Chronwall, 1992].

Имеются также косвенные данные о триггерной роли ОТ и, возможно, ВП в экспрессии синтеза а-МСГ и последующей активации этого процесса. К ним относятся соответственно появление первых клеток, экспрессирующих синтез а-МСГ, по границе с задней долей гипофиза и временная корреляция между прорастанием аксонов крупноклеточных нейронов в промежуточную долю и активацией синтеза а-МСГ [Schimchowitsch et al., 1993].

Противоречивые данные получены в отношении роли гипоталамических факторов в регуляции дифференцировки меланотропоцитов; в одних работах выключение гипоталамуса в эмбриогенезе не повлияло на эти клетки, а в других - привело к резкому сокращению их количества [Swaab, Visser, 1977; Eberle, 1988].

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/