6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999

д ^ Д А

Рис. 87 (окончание)

удалось выявить синаптические контакты между: а) вазопрессинергическими нейронами и ВИП-аксонами; б) вазопрессинергическими нейронами и соматостатинергическими аксонами; в) соматостатинергическими нейронами и вазопрессинергическими аксонами [Daikoku et al., 1992]. Эти наблюдения свидетельствуют о высокой степени внутриядерной интеграции нейронов, что, вероятно, связано с их специфической функцией - генерацией циркадных ритмов.

К внутригипоталамическим связям относятся преимущественно ипсилатеральные проекции нейронов супрахиазматического ядра на преоптическую область - вазопрессинергические волокна, на супраоптическое ядро - гастрин-рилизинг-пептидсодержащие волокна, на перивентрикулярное ядро - ВИП-волокна, на переднее комиссуральное ядро Петерсона, на мелкоклеточные субъядра паравентрикулярного ядра (волокна, содержащие ВИП, ВП и гастрин-рилизинг-пептид). Наряду с ипсилатеральными существуют и контрлатеральные проекции. В этом случае аксоны нейронов супрахиазматического ядра иннервируют аркуатное, дорсомедиальное, вентромедиальное и мамиллярные ядра, а также оканчиваются в сосудистом органе терминальной пластины и в срединном возвышении (рис. 88) [Watts et al., 1987; Watts, 1991; Kalsbeek et al., 1993].

Экстрагипоталамические аксональные проекции нейронов супрахиазматического ядра оканчиваются в паравентрикулярном ядре таламуса

мпо

лкя

мпо пвт

Рис. 88. Схематическое изображение эфферентных проекций супрахиазматического ядра (черный кружок) [Watts et al., 1987]

д м я - д о р с о м е д и а л ь н о е я д р о ; з и - з о н а и н с е р т а ; к г о - к а у д а л ь н а я г и п о т а л а м и ч е с к а я о б - л а с т ь ; л к я - л а т е р а л ь н о е к о л е н ч а т о е я д р о ; л с - л а т е р а л ь н ы й с е п т у м ; м п о - м е д и а л ь н а я п р е - о п т и ч е с к а я о б л а с т ь ; п в г - п а р а в е н т р и к у л я р н о е я д р о г и п о т а л а м у с а ; п в т - п а р а в е н т р и к у л я р н о е я д р о т а л а м у с а ; п г о - п е р е д н я я г и п о т а л а м и ч е с к а я о б л а с т ь , а - с а г и т т а л ь н а я п л о с к о с т ь ; б - г о - р и з о н т а л ь н а я п л о с к о с т ь

201

что аксоны ретиногипоталамического тракта являются носителями таких нейротрансмиттеров и нейромодуляторов, как глутамат, аспарат, N-аце- тил-аспаратил-глутамат [Lieu et al., 1986; Moffett et al., 1990]. По всей вероятности, глутамат играет роль тормозного нейротрансмиттера, а N-аце- тил-аспаратил- глутамат потенцирует его действие [Bos, Mirmiran, 1993].

Второй - геникулогипоталамический (коленчато-гипоталамический), афферентный вход в супрахиазматическое ядро образован у крыс в основном аксонами нейронов, синтезирующих нейропептид Y, у хомячка - также и аксонами энкефалинсинтезирующих нейронов. Кроме того, в состав этого тракта также входят ГАМК-ергические аксоны и аксоны, не идентифицированные еще по химической природе. Большинство афферентных нейронов располагается в межколенчатом листке [Moore, Speh, 1993]. Влияние геникулогипоталамического тракта, вероятно, распространяется на подавляющее большинство нейронов супрахиазматического ядра, о чем косвенно свидетельствует тот факт, что ГАМК оказывает тормозное влияние примерно на 90% нейронов, ингибируя их электрическую активность [Bos, Mirmiran, 1993]. Вполне вероятно, что аксоны этого тракта обеспечивают комбинированную иннервацию нейронов. Так, например, ВИП-ней- роны синаптически иннервированы как нейропептид-Y-содержащими аксонами, так и ГАМК-ергическими аксонами [Van den Pol, Gore, 1986; Hisano et al., 1988].

Геникулогипоталамический тракт в основном обеспечивает ипсилатеральную иннервацию супрахиазматического ядра, причем он топографически и, по всей вероятности, функционально тесно связан с ретиногипоталамическим трактом. Это проявляется в том, что аксоны ретиногипоталамического тракта образуют восходящие коллатерали, достигающие межколенчатого листка [Pickard, 1985]. Кроме того, существует перекрывание областей супрахиазматического ядра, иннервирующихся аксонами обоих трактов [Meijer, Rietveld, 1989], что также позволяет предположить наличие общих нейронов-мишеней [Fuchs, Moore, 1980].

Третий афферентный вход в супрахиазматическое ядро берет начало из ядра шва среднего мозга и представлен аксонами серотонинергических нейронов медианного и дорсального ядер шва [Steinbusch, 1984]. Эти аксоны оканчиваются преимущественно в вентральной области супрахиазматического ядра, т.е. там же, где и аксоны двух других трактов [Steinbusch, Nieuwenhuys, 1981; Meijer, Rietveld, 1989]. С помощью двойного иммуногистохимического мечения показано, что серотонинергические аксоны иннервируют ВИП-нейроны, образуя с ними синапсы [Kiss et al., 1984а, b; Bosler, Beaudet, 1985; Hisano et al., 1987]. He исключено, что ретиногипоталамический тракт и тракт, берущий начало в ядре шва, связаны не только топографически, но и функционально. Об этом свидетельствуют результаты работы, в которой показана прямая иннервация ядра шва нейронами сетчатки [Foote et al., 1978].

Что касается функциональной роли серотонина в супрахиазматическом ядре, то он: а) вовлечен в ингибиторный контроль нейронов-мишеней [Nishino, Koisumi, 1977; Selim et al., 1993]; 6) потенцирует действие глутамата [Selim et al., 1993]; в) участвует в регуляции секреции гормонов аденогипофиза (АКТГ, ЛГ и др.) [Kordon et al., 1981; Weiner et al., 1988] и двигатель-

203

ной активности [Honma et al., 1979] в соответствии с циркадными ритмами; г) оказывает стимулирующее влияние на синтез ВИП на уровне транскрипции и трансляции [Kawakarni et al., 1985, 1994]. Несмотря на то что участие серотонина в обеспечении циркадных ритмов функционирования различных тканей, органов и организма в целом не вызывает сомнения, тонкие механизмы его действия в значительной степени остаются невыясненными.

Наряду с тремя основными афферентными входами в супрахиазматическое ядро у некоторых видов млекопитающих существует афферентная иннервация катехоламинергическими, ацетилхолинергическими и рядом других аксонов [Nishino, Koizumi, 1977; Chan-Palay et al., 1984; Van den Pol, Tsujimoto, 1985; Bina et al., 1993].

Афферентные влияния передаются на нейроны-мишени супрахиазматического ядра в области синаптических контактов [Giildner, 1983, 1984]. Значительную часть синапсов (у крыс 10% от их общего числа) образуют аксоны нейронов сетчатки, причем в их пресинаптических терминалях содержатся секреторные гранулы и синаптические пузырьки. По особенностям ультраструктурной организации от половины до трех четвертей этих так называемых оптических синапсов относятся к асимметричным, а остальные к симметричным синапсам. Аналогичные синапсы - симметричные и асимметричные - образуют и серотонинергические аксоны. Ко второму типу относятся так называемые инвагинированные, или шипиковые, симметричные синапсы, составляющие у крыс около 6,5% от всех синапсов. В этом случае пресинаптическая терминаль, содержащая немногочисленные синаптические пузырьки и гранулы, окружена дендритом нейрона мишени. Происхождение афферентных волокон, образующих такие синапсы, пока не определено.

Исследования афферентной иннервации супрахиазматического ядра человека значительно отстают от аналогичных исследований на животных. Так, у человека пока достоверно идентифицирован только ретиногипоталамический тракт [Sadun et al., 1984].

Рецепторы. Представления о нервной и нейрогормональной регуляции нейронов супрахиазматического ядра были существенно дополнены результатами картографии рецепторов к тем или иным нейротрансмиттерам или нейромодуляторам. Так, на крысах и хомячках показано, что это ядро характеризуется высокой концентрацией рецепторов к ВИП [Albers et al., 1991; Robinson, Fuchs, 1993]. Удивительно то, что не удалось обнаружить корреляцию между суточными колебаниями в содержании мРНК ВИП и самого пептида, с одной стороны, и концентрацией рецепторов к ВИП - с другой [Robinson, Fuchs, 1993].

Как упоминалось выше, в передаче информации о световом цикле (свет-темнота) из сетчатки по ретиногипоталамическому тракту в супрахиазматическое ядро принимают участие биологически активные аминокислоты и их производные [Ohi et al., 1991]. Показано, что их действие передается на нейроны-мишени с помощью двух типов рецепторов к N-ме- тил-О-аспартату: R]-рецепторов, распределенных по всему ядру, и R2-pe- цепторов, локализованных преимущественно в дорсомедиальной области [Mikkelsen et al., 1993].

204

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Несмотря на высокую плотность иннервации супрахиазматического ядра серотонинергическими аксонами, концетрация рецепторов к серотонину оказалась относительно низкой. Тем не менее, выявлено несколько подтипов рецепторов к серотонину: 5-HTic, 5-НТ)д, и 5-НТ2, среди которых доминируют 5-НТ|с [Roca et al., 1993].

Помимо рецепторов к ВИП и серотонину в супрахиазматическом ядре обнаружена высокая концентрация рецепторов к ГАМК, которые представлены двумя подтипами: ГАМКд и ГАМК^. Предполагается, что эти рецепторы вовлечены в регуляцию циркадных ритмов, в основном в их световую фазу [Albers et al., 1991].

Помимо рецепторов к нейротрансмиттерам и нейромодуляторам, широко участвующим во внутриядерном обмене информацией между нейронами и в афферентной регуляции супрахиазматического ядра, обнаружены и рецепторы к физиологически активным веществам, слабо представленным или вообще не обнаруженным в ядре. Речь, например, идет о рецепторах к нейротензину, мелатонину [Moyse et al., 1987] и ацетилхолину. Последние представлены мускариновыми и никотиновыми подтипами [van der Zee et al., 1991]. В отношении рецепторов к мелатонину известно то, что они подвержены ауторегуляции со стороны самого мелатонина и их концентрация характеризуется суточными колебаниями [Laitinen et al., 1989; Gauer et al., 1993].

Таким образом, анализ эфферентных и афферентных связей супрахиазматического ядра свидетельствует о том, что это ядро служит не только пейсмекером циркадных ритмов, но и является одним из важнейших центров интеграции мозга. Действительно, в супрахиазматическом ядре оканчиваются аксоны нейронов, расположенных в более чем 20 отделах мозга. В свою очередь, не меньшее число отделов мозга получает эфферентацию из супрахиазматического ядра. Большинство областей мозга, испытывающих влияние супрахиазматического ядра, принадлежит к лимбической системе, ответственной за регуляцию нейроэндокринных, поведенческих и других важнейших функций, совершающихся в течение суток с определенным ритмом.

СУПРАХИАЗМАТИЧЕСКОЕ ЯДРО В ОНТОГЕНЕЗЕ

Для оценки функционального значения супрахиазматического ядра у взрослых животных большую ценность представляют данные о формировании сложных структурно-функциональных взаимосвязей в этом ядре в процессе индивидуального развития. Очевидно, становление циркадных ритмов в онтогенезе является результатом двух взаимосвязанных процессов - развития самого ядра и формирования синхронизирующих внутри- и внегипоталамических нервных связей.

Нейроногенез. Нейроногенёз достаточно подробно изучен с помощью различных модификаций тимидиновой авторадиографии у грызунов. У крыс нейроны супрахиазматического ядра образуются из нейроэпителия вентромедианной бороздки 3-го желудочка, расположенной каудальнее оптической бухты, в течение четырех дней эмбриогенеза (14-17-й) с максимумом на 15-й день (рис. 90) [Altman, Bayer, 1986]. Нейроногенез происходит в соответствии с вентролатерально-дорсомедиальным градиентом. Это озна-

205

зингидроксилаза-иммунореактивных нейронов крайне незначительно [Ugrumov et al., 1994а].

Хронологически третьей является популяция ВИП-нейронов, впервые выявляемых у крыс на 19-20-й день пренатального периода [Maegawa, 1987; Laemble, 1988]. В течение перинатального периода число и размер этих нейронов существенно увеличиваются, а сами нейроны распределяются в супрахиазматическом ядре в соответствии с рострокаудальным градиентом. Во фронтальной плоскости максимальная концентрация нейронов соответствует вентролатеральной области ядра [Ugrumov et а!., 1994 с, d]. В процессе дифференцировки первоначально веретенообразные ВИП-иммунореактивные клетки превращаются в биили мультиполярные нейроны [Laemble, 1988].

Вазопрессинергические нейроны являются хронологически четвертой популяцией, начинающей экспрессировать специфический синтез в пренатальном периоде (у крыс и мышей - за день-два до рождения) [Reppert, Uhl, 1987; Yamashita et al., 1988b; Laurent et al., 1989]. Количество этих нейронов постепенно возрастает, достигая их уровня у взрослых животных к концу второй недели жизни. Большинство вазопрессинергических нейронов сосредоточено в дорсомедиальной области ядра, хотя одиночные нейроны разбросаны и в других отделах [De Vries et al., 1981; Maegawa, 1987].

Вазопрессинергические нейроны экспрессируют свой специфический фенотип в основном в постнатальном периоде, причем не только у незрелорождающихся [Yamashita et al., 1988b], но и у зрелорождающихся млекопитающих [Swaab et al., 1990]. Действительно, у человека подавляющее большинство этих нейронов (87%) начинает синтезировать ВП после рождения [Swaab et al, 1990]. Вторым важным наблюдением у человека явилось то, что количество вазопрессинергических нейронов у годовалых-полуторагодовалых детей значительно превышает эту величину у взрослых. Этот факт, по-видимому, свидетельствует о генетически запрограммированной смерти значительной части нейронов супрахиазматического ядра в онтогенезе [Swaab et al., 1990]. У крыс содержание ВП в нейронах супрахиазматического ядра после рождения постепенно возрастает, достигая его уровня у взрослых животных к 12-му дню жизни. К этому времени устанавливаются циркадные ритмы внутринейронального содержания ВП [Isobe et al., 1995].

И, наконец, хронологически последней популяцией нейронов, экспрессирующих специфический синтез (у плодов крыс перед самым рождением), являются соматостатинергические нейроны [Maegawa, 1987]. Несмотря на то что количество этих нейронов увеличивается в постнатальном периоде, они остаются самой малочисленной популяцией, сосредоточенной в основном в центральной области ядра [Maegawa, 1987].

Формирование нервных связей

Эфферентные связи. До сих пор отсутствуют специальные исследования эфферентных проекций из супрахиазматического ядра в онтогенезе, что, вероятно, связано с трудностями стереотаксического введения маркеров аксоплазматического транспорта у плодов и новорожденных животных. Тем не менее, в иммуноцитохимических исследованиях показано, что

208

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/