6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999

гпава У

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

РЕГУЛЯЦИЯ ГОНАДОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ

Регуляция гонадотропной функции у взрослых млекопитающих

Прямая регуляция

Прямая нейроэндокринная регуляция гонадотропной функции имеет многокаскадный характер - ГРГ гипоталамуса контролирует секрецию гонадотропинов гипофиза, которые, в свою очередь, оказывают регуляторное влияние на секрецию половых гормонов гонадами (рис. 68).

Гонадотропин-рилизинг гормон. ГРГ являетя наиболее эффективным двухфазовым регулятором секреции ЛГ и ФСГ, который последовательно стимулирует сначала быстрое выделение внутриклеточно накопленных гонадотропинов, а затем - их синтез. Влияние ГРГ на синтез гонадотропинов опосредовано через прямую регуляцию экспрессии генов, кодирующих отдельные субъединицы этих гормонов: а, ЛГР и ФСГр (см. рис. 68). Кроме того, ГРГ, по-видимому, способствует ко-экспрессии ЛГ и ФСГ в гонадотропоцитах [Childs, 1985; Nakamura, Yoshimura, 1986; Tougard, TixierVidal, 1988; Gharib et al., 1990]. В отличие от большинства аденогипофизотропных нейрогормонов, для выделения ГРГ характерен пульсирующий характер, что определяется лпбо эндогенным ритмом самих ГРГ-нейронов, либо наведением этого ритма на ГРГ-нейроны со стороны афферентных регуляторных систем. Именно пульсирующий характер выделения ГРГ обеспечивает высокую эффективность его стимулирующего влияния на секрецию ЛГ. При монотонном же выделении ГРГ уровень секреции ЛГ заметно снижается. С физиологической точки зрения особенно важное значение ГРГ играет у самок, обеспечивая массированный выброс ЛГ, стимулирующий овуляцию. При этом в преовуляторной фазе эстрального цикла эстрогены обеспечивают повышение чувствительности гонадотропоцитов к ГРГ [Knobil et al., 1980; Levine, Ramirez, 1982; Бабичев, 1995; Kaynard et al., 1990; Hoffman et al., 1992]. Частотой пульсирующего выделения ГРГ также определяется его преимущественное влияние на синтез ЛГ или ФСГ (рис. 69) [Shupnik, 1996].

Гонадотропины. У самцов ЛГ стимулирует секрецию тестостерона клетками Лейдига, участвуя, таким образом, в регуляции сперматогенеза.

159

у самок наиболее важным эффектом ЛГ является активация продукции половых стероидов в яичниках, а точнее в чувствительных к ЛГ клетках стромы, внутренней капсулы и в гранулезных клетках фолликулов [Baired, 1984].

Второй гонадотропин - ФСГ - необходим для индукции сперматогенеза у самцов, однако механизм его действия до сих пор не совсем понятен. У самок ФСГ стимулирует рост и развитие фолликулов в яичниках. В гранулезных клетках ФСГ повышает активность ароматазы, способствующей трансформации андрогенов в эстрогены. Кроме того, ФСГ вместе с эстрогенами обеспечивает повышение уровня рецепторов к ЛГ в гранулезных клетках развивающихся фолликулов [Baired, 1984; de Kretser, 1984].

Регуляция по принципу обратной связи

Различаются три типа гормональной регуляции гонадотропной функции по принципу обратной связи: длинная, короткая и ультракороткая [Karsch, 1984; Flerko et al., 1987].

Длинная обратная связь. Регуляция гонадотропной функции гипофиза по принципу длинной обратной связи обеспечивается половыми стероидами. Последние оказывают либо прямое действие на гонадотропоциты, изменяя уровень экспрессии рецепторов к ГРГ и к самим половым стероидам, либо непрямым - изменяя частоту пульсирующего выделения ГРГ из нейронов гипоталамуса (см. рис. 69). В обоих случаях обеспечивается контроль не только выделения гонадотропинов, но и их синтеза. Важнейшей особенностью регуляции по принципу длинной обратной связи является то, что на определенных стадиях эстрального цикла она способствует накоплению гонадотропинов, о чем, например, свидетельствует появление у самок гипертрофированных "клеток кастрации" с высоким содержанием ЛГ и ФСГ после гонадэктомии [Childs et al., 1982а; Dada et al., 1983; Childs, 1984; Tougard, Tixier-Vidal, 1988; Gharib et al., 1990; Shupnik, 1996].

Тоническая секреция ГРГ и гонадотропинов у самцов обеспечивается путем отрицательной обратной связи, а массированный выброс гонадотропинов в процессе овуляции у самок является результатом включения положительной обратной связи. Регуляция по принципу отрицательной обратной связи осуществляется тремя видами половых гормонов: эстрогенами, прогестероном и андрогенами, а положительной обратной связи - только эстрогенами, которые и вызывают массированный выброс гонадотропинов у самок [Бабичев, 1984; Karsch, 1984; Gharib et al., 1990].

Помимо половых стероидов в регуляции секреции ФСГ также участвуют пептиды: ингибин, фоллистатин и активин, синтезирующиеся в гонадах (см. рис. 68). Ингибин и фоллистатин тормозят секрецию ФСГ, а активин стимулирует этот процесс [Ueno et al., 1987; Kotsuji et al., 1988; Schwall et al., 1988].

Короткая и ультракороткая обратные связи. В соответствии с короткой обратной связью гонадотропины гипофиза обеспечивают регуляцию функциональной активности ГРГ-нейронов. Ультракороткая обратная связь есть не что иное, как ауторегуляция секреторной активности ГРГ-нейронов самим ГРГ [Flerko et al., 1987; Krsmanovic et al., 1993].

деление гонадотропинов у самок, чем у самцов, причем этот эффект проявляется только в последней трети периода внутриутробного развития [Groom, Boyns, 1973; Gennser et al., 1976; Goodyer et al., 1977; Li et al., 1979; Castillo et al., 1992].

Для установления гипоталамического контроля секреции гонадотропинов в онтогенезе, наряду с экспрессией рецепторов к ГРГ на гонадотропоцитах, необходим и достаточно высокий уровень синтеза ГРГ и его выделения из нейронов гипоталамуса в гипофизарную портальную систему циркуляции. Первые доказательства установления гипоталамического контроля гонадотропной функции у незрелорождающихся животных (крыса) были получены с помощью микрохирургического выключения гипоталамуса у плодов in utero (энцефалэктомия). На этой модели было продемонстрировано, что в конце пренатального периода энцефалэктомия приводит к снижению секреции как ЛГ клетками гипофиза, так и андрогенов семенниками, что и является показателем начала стимулирующей гипоталамической регуляции секреции гонадотропинов [Прошлякова и др., 1986; Ugrumov, Mitskevich, 1992]. Доказательства того, что ведущую роль в возникновении такой регуляции играет ГРГ, были в дальнейшем получены при использовании пассивной иммунизации плодов против ГРГ. При этом оказалось, что у крыс физиологическая инактивация ГРГ в крови путем его связывания со специфическими антителами в конце пренатального периода приводит к снижению уровня секреции гонадотропинов (рис. 71) [Daikoku et al., 1981].

Таким образом, гипоталамический контроль гонадотропной функции формируется у незрелорождающихся животных к концу пренатального периода в результате: а) начала синтеза ГРГ-нейронами, располо-

163

Рецепторы к ФСГ в семенниках в онтогенезе появляются несколько позже, чем рецепторы к ЛГ, что объясняет задержку опосредованного ими физиологического эффекта (см. табл. 1). У незрелорождающихся животных в раннем постнатальном периоде в отличие от взрослых экспрессия рецепторов к ФСГ в семенниках регулируется циркулирующим в крови ФСГ. Так, концентрация рецепторов к ФСГ в семенниках резко увеличивается у молодых животных после их гипофизэктомии [Warren et al., 1984; Huhtaniemi et al., 1989b; Tsutsui, 1991].

Вотличие от семенников в яичниках как у зрелорождающихся, так

иу незрелорождающихся млекопитающих (человек, крыса и др.) рецепторы к ЛГ и ФСГ появляются только после рождения, несмотря на то что эстрогены начинают синтезироваться еще в пренатальном периоде. При этом чувствительность яичников к ЛГ возникает несколько раньше, чем к ФСГ [George, Wilson, 1988; Huhtaniemi, Warren, 1990; Sokka, Huhtaniemi, 1990].

Регуляция no принципу обратной связи

Длинная обратная связь. Отрицательная обратная связь в регуляции секреции ЛГ половыми стероидами возникает у незрелорождающихся самцов (крыса) в конце пренатального периода (табл. 1 и рис. 73), а у зрелорождающихся — во второй трети внутриутробного развития. Об этом свидетельствуют повышение уровня ЛГ в крови после ингибирования рецепторов к тестостерону или синтеза тестостерона, а также снижение концентрации ЛГ и ФСГ в крови у интактных самцов, но не у самок. Аналогичная обратная связь регуляции секреции ФСГ обнаружена у самцов в раннем постнатальном периоде, причем до сих пор не было предпринято попыток выяснить, происходит ли ее формирование еще до рождения [Pakarinen, Huhtaniemi, 1989; Brooks, Thomas, 1995].

У незрелорождающихся самок половые стероиды вовлекаются в регуляцию секреции ЛГ и ФСГ по принципу отрицательной обратной связи в постнатальном периоде, т.е. позднее, чем у самцов. Доказательствами становления такой регуляции являются увеличение числа гонадотропинсодержащих клеток, повышение содержания в гонадотропоцитах мРНК а- и (3-субъединиц гонадотропинов, увеличение уровня ФСГ в крови у самок крыс в раннем постнатальном периоде в ответ на удаление у них яичников. Эффективность отрицательной обратной связи регуляции ЛГ и ФСГ эстрогенами резко повышается в препубертатном периоде благодаря снижению в раннем постнатальном периоде концентрации циркулирующего в крови а-фетопротеина - белка, специфически связывающего и инактивирующего эстрогены [Meijs-Roelofs, Kramer, 1979; Fink, Koch, 1981; Pakarinen, Huhtaniemi, 1989; Pakarinen et al., 1994].

У зрелорождающихся млекопитающих, так же как и у незрелорождающихся, отрицательная обратная связь регуляции секреции гонадотропинов, по-видимому, устанавливается у самцов раньше, чем у самок: соответственно во второй и третьей третях пренатального периода. Однако в основе этого предположения лежат только косвенные доказа-

165

Л Г, ответ 20-28-й день /•* через 24 ч

после Э

До 16-го дня

Э эффективны на высоком уровне

Э не эффективны

Рис. 74. Схематическое изображение формирования положительной обратной регуляции эстрогенами (Э) секреции гонадотропинов (ЛГ) у самок крыс [Andrews et al., 1981 ]

массированное выделение ГРГ из гипоталамических нейронов [Andrews et al., 1981].

РЕГУЛЯЦИЯ ТИРЕОТРОПНОЙ ФУНКЦИИ

Регуляция тиреотропной функции у взрослых млекопитающих

Прямая регуляция

Прямая регуляция тиреотропной функции является трехступенчатой: первая из них обеспечивает нейротрансмиттерный контроль секреции ТРГ-нейро- нами гипоталамуса, вторая - гипоталамический контроль тиреотропоцитов гипофиза и третья - гипофизарный контроль щитовидной железы (рис. 75).

Гипоталамические нейрогормоны. Основным гиноталамическим фактором, обеспечивающим регуляцию секреции ТТГ гипофиза, является ТРГ. Этот нейрогормон стимулирует секрецию ТТГ, причем его эффект потенцируется эстрогенами, способствующими увеличению концентрации ТРГ рецепторов на тиреотропоцитах. Наряду с ТРГ в регуляции секреции ТТГ принимает участие и другой гипоталамический нейрогормон - СС. В отличие от ТРГ СС оказывает ингибирующее влияние на секрецию ТТГ, действуя как непосредственно на тиреотропоциты, так и опосредованно, ингибируя секреторную активность ТРГ-продуцирующих нейронов гипоталамуса [Morley, 1981; Visser, 1985; Labrie, 1990].

Тиреотропин. Наиболее важным физиологическим эффектом ТТГ является стимуляция синтеза и выделения гормонов щитовидной железы (см. рис. 75). Кроме того, ТТГ усиливает пролиферацию клеток фолликулярного эпителия и васкуляризацию щитовидной железы [Konig, 1993]. Спектр действия ТТГ не ограничивается щитовидной железой. Так, например, ТТГ активирует расщепление жиров в жировой ткани [Labrie, 1990].

167