3 курс / Фармакология / Фармакология крутая

кишечника. В организме превращается в дофамин и другие метаболиты. Это происходит под влиянием ДОФА-декарбоксилазы, КОМТ и МАО. В итоге в ЦНС поступает около 1% от введенной дозы леводопы. Метаболиты и незначительные количества неизмененной леводопы выделяются

почками.

Механизм действия:

Предшественник дофамина-леводопа:

−Проходит через ГЭБ через определенные ионные каналы

−Является аналогом L-ДОФА.

−На периферии частично превращается в дофамин из-за фермента ДОФА-декарбоксилазы, поэтому леводопу комбинируют с карбидопой (блокирует превращение леводопы в ДА, но через ГЭБ не проходит)

1)в дофаминергических нейронах ГМ из L-тирозина образуется L-ДОФА (леводопа является аналогом L-ДОФА и пополняет ее запасы) , а затем и сам дофамин, который упаковывается в везикулы и выделяется

2)далее у выделевшегося дофамина 2 пути:

а) происходит обратный захват дофамина

Б) взаимодействует с D2 рецептором на мембране холинергического нейрона

3)следующим этапом является торможение выделения ацетилхолина этим самым холинергическим нейроном

4)так как сам ацетилхолин является возбуждающим медиатором, он действует на ГАМКергический нейрон и стимулирует выделение ГАМК, а она уже вызывает торможение мотонейронов СМ. А так как выделение ацетилхолина снижается, не происходит стимуляции ГАМК-ергического нейрона и снижается выделение тормозного медиатора ГАМК.

Так же на холинергический нейрон влияет глутамат, который выделяется глутаматергическим нейроном в коре ГМ . Он связывается с NMDAрецептором на поверхности мембраны и стимулирует высвобождение ацетилхолина, влияющего на ГАМК-ергический нейрон, которое уже приводит к усилению тормозного влияния на мотонейроны

В норме эти две системы находятся в балансе и обеспечивают нормальную жизнедеятельность

При БП истощаются запасы дофамина и соответсвенно снижаются его влияния на холиергический нейрон, а вот влияние глутамата наоборот усиливается, что приводит к торможению мотонейронов спинного мозга.

А леводопа поплняет запасы дофамина и как следствие восстанавливает баланс

Лекарственные средства, применяемые для усиления основного действия и уменьшения побочных эффектов:

1)Леводопа + Карбидопа ( см пункт 2)

2)Леводопа + Бенсеразид ( повышают количество леводопы, поступающей в ЦНС.)

3)Леводопа + Энтакапон ( Для повышения эффективности леводопы, устранения или уменьшения ее побочных эффектов)

4)Леводопа + Домперидон ( для уменьшения тошноты и рвоты )

5)Леводопа + Клозапин ( препятствует развитию психозов )

Довольно часто наблюдаются побочные эффекты: нарушение аппетита, тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, сердечные аритмии, психические расстройства, двигательные нарушения (у ряда больных возникают хореиформные движения).

26. Опиоидные анальгетики (классификация, фармакологические эффекты, механизм болеутоляющего действия, показания к применению, побочные эффекты). Антагонисты опиоидных анальгетиков.

I. Средства преимущественно центрального действия

А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

1.Агонисты Морфин, Промедол, Фентанил, Суфентанил

2.Агонисты-антагонисты и частичные агонисты Пентазоцин, Налбуфин, Буторфанол, Бупренорфин Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

1.Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные парааминофенола)

Парацетамол

2.Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

Амитриптилин, Имизин, Азота заксиь, Кетамин, Карбамазепин, Натрия вальпроат, Дифенин, Ламотриджин, Габапентин

II. Средства преимущественно периферического действия

Фармакологические эффекты:

1)анальгетический

2)снотворный

3)противокашлевый

4)изменяют настроение (эйфория)

5)вызывают лекарственную зависимость

6)снижение моторики ЖКТ

7)угнетение дыхания

8)брадикардия

9)миоз

Механизм болеутоляющего действия на примере морфина

Для начала разберем механизм формирования боли

1)в месте повреждения возникает воспаление и выделяются брадикин, простагландины, АДФ, К, все эти вещества являются сенситизаторами ноцицепторов

2)болевой импульс по первичному аффернету поступает в спинной мозг

3)двумя важными медиаторами боли являются субстанция Р и Глутамат, которые выделяются в нейроназ СМ

4)дальше импульс попадая на интернейрон, устремляется в головной мозг

5)через таламус достигает лимбической системы, где окончательно формируется ощущение боли (эмоциональная составляющая)

Также в организме сущетсвует антиноцицептивная система

Состоит из: большого ядра шва, голубого пятна, околоводопроводного серого вещества

Из большого ядра шва идет 2 проекции в спинной мозг:

▫Энкефалический нейрон ( выделяет энкефалин)

▫Серотонинергический (выделяет серотонин)

Из голубого ядра одна проекция: норадреналин

Воздействие на интернейрон: торможение ( точно хз как, видимо гиперполяризация)

Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Тем не менее есть все основания считать, что он складывается из следующих основных компонентов:

угнетения процесса межнейронной передачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути

−активация ноцицепторов, является активацией Na-каналов (деполяризация)

−Действие на опиоидные рецепторы болеутоляющих(морфина) приводит к активации К каналов, К начинает выкачиваться из клетки, происходит процесс реполяризации, который ведет к закрытию натриевых каналов и устранению процесса деполяризации

−2 путьдействие на опиоидны рецепторы нейроннов спинного мозга

Так как для выброса вещества из клетки необходимо поступление Са в клетку, то выброс ГЛУ И субстанции Р невозможно, потому что влияние Морфина на опиоидные рецепторы стимулирует выход К из клетки. Заряд сбрасывается, наступает процесс реполяризации, про котором открытие Са каналов невозможно

Получается Морфин закрывает Са каналы и как следствие невозможности полноценного выделения медиаторов боли

−3 путь - тормозит интернейрон

−4 путь действует на ОСВ и стимулирует влияние эндогенной антиноцицептивной системы

При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном веществе и некоторых других отделах ствола мозга за счет угнетения ингибирующих ГАМК-ергических нейронов происходит активация нисходящей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (супраспинальное действие). Нисходящие тормозные влияния на уровне спинного мозга осуществляются при участии серотонина и норадреналина

2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но также с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект плацебо при некоторых болях достигает 35-40%

Показания к применению:

−Стойкие боли, связанные с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и тд.

−Для премедикации перед хирургическими вмешательствами

−Для нейролептоанальгезии (фентанил)

−Местное обезболивание

−Боли при коликах

−Иногда при сильном кашле

−Отдышка, связанная с недостаточностью левого желудочка

Побочные эффекты:

−Тошнота

−Рвота

−Брадикардия

−Запор и др.

ТРАМАДОЛ

Классификационная принадлежность: — анальгетики со смешанным механизмом действия/ центральный неселективный агонист μ-, δ- и κ-рецепторов.

Механизм:

Активирует опиатные рецепторы (мю-, дельта- и каппа-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы, в головном и спинном мозге, а также в ЖКТ; способствует открытию калиевых и кальциевых каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение нервного импульса. Замедляет разрушение катехоламинов и стабилизирует их содержание в ЦНС. Анальгезирующий эффект обусловлен снижением активности ноцицептивной и увеличением — антиноцицептивной систем организма. Угнетает кору мозга, оказывает седативное действие, угнетает кашлевой и дыхательный центры, возбуждает пусковую зону рвотного центра, ядра глазодвигательного нерва; вызывает спазм гладких мышц сфинктеров.

Трамадол по активности уступает морфину. Анальгетическое действие практически не сопровождается угнетением дыхания, снижением моторики ЖКТ, повышением тонуса мочевыводящих путей. В сравнении с морфином препарат обладает незначительным наркогенным потенциалом (меньше риск лекарственной зависимости), не входит в перечень наркотиков.

Препарат применяют при послеоперационных болях и других болевых синдромах (при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, травмах). Назначают парентерально, внутрь и ректально.

Противопоказания

−Гиперчувствительность;

−состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением ЦНС (отравление алкоголем, снотворными ЛС, наркотическими анальгетиками и другими психоактивными ЛС);

−риск суицида,

−склонность к злоупотреблению психоактивными веществами,

−одновременный прием ингибиторов МАО (и период в течение 2 нед после их отмены),

−тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность,

−беременность (I триместр), кормление грудью (в случае длительного применения),

−детский возраст до 1 года (для парентерального введения) и до 14 лет (для приема внутрь).

27.Неопиоидные анальгетики центрального действия (классификация, механизмы болеутоляющего действия, показания к применению).

Классификация

Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

1.Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные парааминофенола)

Парацетамол

2.Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

Амитриптилин, Имизин, Азота заксиь, Кетамин, Карбамазепин, Натрия вальпроат, Дифенин, Ламотриджин, Габапентин

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3-го типа (ЦОГ-3) в ЦНС, где и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата

противовоспалительного действия.

При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита - N-ацетил-п-бензохинонимина (схема)

При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24-48 ч после отравления).

Лечение острых отравлений парацетамолом включает:

−промывание желудка, применение активированного угля,

−а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации).

−Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

Амитриптилин и имизин: механизм - угнетение нейронального захвата серотонина и норадреналина в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга

Азота закись: эффект проявляется в субнаркотических концентрациях и может быть использован для купирования сильных болей в течение нескольких часов

 Парацетамол

Классификационная принадлежность: Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные парааминофенола)

Механизм действия:

Парацетамол ингибирует ЦОГ преимущественно в мозге, что приводит к снижению синтеза ПГ в ЦНС. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие у него противовоспалительного эффекта и обусловливает отсутствие отрицательного влияния у парацетамола на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую оболочку ЖКТ.

Эффекты:

−Обезболивающий.

−Жаропонижающий.

Показания к применению:

−Головная боль

−Миалгия

−Невралгия

−Артралгия

−Боли в послеоперационном периоде

−Боли при злокачевенных образоаниях

−Для снижения температуры при лихорадке

Побочные эффекты: возможны аллергические реакции

Противопоказания: Гиперчувствительность, выраженные нарушения функции печени и/или почек, анемия, алкоголизм, беременность (I триместр).

28. Морфин (фармакологические эффекты и механизм их возникновения, показания к применению, побочные эффекты). Острое отравление морфином и его лечение. Осложнения, возникающие при длительном применении морфина,

Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепторов, расположенных как в ЦНС, так и в периферических тканях

Эффекты, вызываемые возбуждением центральных опиоидных рецепторов

●Анальгезия.

●Эйфория — возникновение приятных ощущений и немотивированного состояния свободы от тревог и проблем. При этом возникает чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и др. Это становится причиной развития лекарственной зависимости — непреодолимого желания повторного приема морфина (морфинизм). У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочувствие (дисфория).

●Седативный эффект — состояние покоя, сонливость, нарушение способности к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.

●Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра (к эффекту быстро развивается привыкание).

●Угнетение дыхания связано в основном со снижением чувствительности дыхательного центра к двуокиси углерода и зависит от дозы. Дыхание становится редким и глубоким при введении даже терапевтических доз морфина. При приеме в токсических дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до полной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича дыхательного центра). Для восстановления дыхания используют антагонисты опиоидных рецепторов — налоксон и налтрексон.

●Миоз (сужение зрачков) — характерный диагностический признак приема морфина, возникает в результате возбуждения центра гла336 Часть II. Частная фармакология зодвигательного нерва. Привыкание в отношении миоза развивается медленно.

●Брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих нервов.

●Тошнота и рвота (усиливающиеся при движении) развиваются за счет стимуляции рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра, расположенной на дне IV желудочка мозга. Непосредственно рвотный центр морфин угнетает.

●Влияние на продукцию гормонов. Повышение продукции пролактина, антидиуретического гормона (вазопрессина), гормона роста, что связано со стимуляцией центров в гипоталамусе. Усиление выделения вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Снижается секреция гонадотропных гормонов, адренокортикотропного гормона, а также тестостерона и гидрокортизона.

●Снижение температуры тела ниже нормы (не зависимо от исходного уровня). Эффект связан с угнетением центра теплорегуляции в гипоталамусе и снижением теплопродукции. Гипотермия отчетливо проявляется при применении больших доз морфина.

●Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышцсгибателей и дыхательных мышц). Эффект реализуется на уровне спинного мозга.

●Лекарственная зависимость (психическая и физическая) развивается при повторных приемах морфина. Желание повторного приема морфина сначала связано с вызываемой морфином эйфорией. Затем развивается физическая зависимость, проявляющаяся абстинентным синдромом. Явления абстиненции возникают при отмене морфина: сначала слезотечение, насморк, потливость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине и др. Эти явления исчезают при приеме морфина.

Эффекты, вызываемые возбуждением периферических опиоидных рецепторов

●Стимуляция выделения гистамина приводит к расширению сосудов кожи и конъюнктивы глаз, крапивнице. У больных бронхиальной астмой морфин может вызвать бронхоспазм (повышение тонуса бронхов связано с действием на опиоидные рецепторы бронхиальных мышц).

●Снижение пропульсивной моторики желудка и кишечника, повышение тонуса сфинктеров кишечника, уменьшение секреции поджелудочной железы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики) 337 Одди и желчных протоков) нарушают продвижение содержимого по кишечнику и приводят к развитию обстипации (запора). Вследствие повышения тонуса гладких мышц желчевыводящих путей могут возникнуть спастические боли (колики).

●Повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вызвать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров уретры может вызвать задержку мочеиспускания.

Показания к применению:

1)боли связанные с тяжелыми травмами

2)злокачественные образования

3)инфаркт миокарда

4)в анестезиологии для подготовки к операции, а также при послеоперационных болях

5)при коликах (почечной, кишечной) применяют со спазмолитиками, т.к. морфин повышает тонус гладкой мускулатуры

6)острый отек легких

Побочные эффекты морфина:

1)тошнота,

2)рвота,

3)спазм гладких мышц,

3)обстипация, 4)брадикардия, 5)артериальная гипотония, 6)урежение дыхания;

7)при повторном применении — привыкание, лекарственная зависимость

Острое отравление морфином:

При остром отравлении морфином развиваются коматозное состояние, редкое поверхностное дыхание, брадикардия, резко суживаются зрачки (диагностический признак интоксикации

опиоидами), однако при асфиксии зрачки расширяются. Тяжелое отравление приводит к

смертельному исходу вследствие остановки дыхания.

Основные мероприятия

−промывают желудок 0,05% раствором калия перманганата, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью активированного угля, адсорбирующего морфин,

−затем назначают солевое слабительное)

−на восстановление дыхания (вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опиоидных рецепторов — налоксон).

−При глубоком угнетении дыхания проводят искусственную вентиляцию легких

Осложнения при длительном применении морфина

Как уже отмечалось, развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая)

Резкое прекращение введения препарата вызывает явление абстиненции.

Проявления: страх, тревога, бессонница, длительное беспокойство, агрессивность, нарушаются многие физиологические функции, иногда возникает коллапс, в ятжелых случаях смерть

Постепенно хроническое отравление нарастает: снижается умственная и физическая работоспособность, снижается чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и тд.

29. Антипсихотические средства (классификация, фармакологические эффекты и механизмы их возникновения, показания к применению, побочные эффекты).

А. «Типичные» антипсихотические средства

Производные фенотиазина

Аминазин Трифтазин Фторфеназин

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен

Производные бутирофенона

Галоперидол

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензамиды

Сульпирид

Производные бензодиазепина Клозапин

Фармакологические эффекты:

1)антипсихотический (блок постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов лимбической системы, проявляющийся антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками)

2)седативный (влияние на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга)

3)развитие лекарственного паркинсонизма (подавление нигростриальной передачи и снижение тормозной функции черной субстанции в отношении неостриатума, в результате чего изменяется участие последнего в регуляции двигательной активности)

4)гипнотический эффект (аминазин)

5)незначительная гипотермия (влияние на центр теплорегуляции)-аминазин

6)противорвотный эффект (блок D2-рецепторов пусковой зоны рвотного центра,находящегося на дне 4 желудочка)- аминазин

7)снижение АД (механизм связан с угнетением центров гипоталамуса, с α-адреноблокирующими и спазмолитическими свойствами аминазина, подавлением компенсаторных сосудосуживающих

рефлексов, а также со снижением силы сердечных сокращений. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия.)-аминазин

8)способность потенцировать действие ряда нейротропных препаратов - средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков.(Усиление их эффектов частично связано с угнетением аминазином биотрансформации препаратов.)--аминазин

9)миореаксирующий (Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на базальные ядра. Непосредственно на спинной мозг препарат не действует.)

Побочные эффекты:

−Общая вялость

−Апатия

−Сонливость

−Сухость в полости рта

−Дискомфорт в области сердца, подложечной области

−Гипотензия

−Ортостатический коллапс

−Застойная желтуха

−Экстрапирамидные расстройства

−Поздняя дискинезия

−Злокачественный нейролептический синдром

−Диспепсические нарушения-потеря аппетита,тошнота

−Раздражение кожи и слизистых оболочек

−Дерматиты

−Лейкопения, агранулоцитоз (развиваются редко)

Показания к применению:

−Психозы

−Эффективны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом

−как противорвотные средства и при стойкой икоте (производные фенотиазина и бутирофенона)

−для потенцирования действия средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков.

 Галоперидол

Классификационное место: «Типичные» антипсихотические средства/ Производные бутирофенона

Блокирует постсинаптические дофаминергические рецепторы, расположенные в мезолимбической системе (антипсихотическое действие), гипоталамусе (гипотермический эффект и галакторея), триггерной зоне рвотного центра, экстрапирамидной системе; угнетает центральные альфаадренергические рецепторы. Тормозит высвобождение медиаторов, снижая проницаемость пресинаптических мембран, нарушает обратный нейрональный захват и депонирование.

Устраняет стойкие изменения личности, бред, галлюцинации, мании, усиливает интерес к окружающему. Влияет на вегетативные функции (снижает тонус полых органов, моторику и секрецию ЖКТ, устраняет спазмы сосудов) при заболеваниях, сопровождающихся возбуждением, беспокойством, страхом смерти. Длительный прием сопровождается изменением эндокринного статуса, в передней доле гипофиза увеличивается продукция пролактина и снижается — гонадотропных гормонов.

Применение вещества Галоперидол

−Психомоторное возбуждение различного генеза (маниакальное состояние, олигофрения, психопатия, шизофрения, хронический алкоголизм),

−бред и галлюцинации (параноидальные состояния, острый психоз),