3 курс / Фармакология / Фармакология крутая
.pdfкислота (очевидно, за счет стимуляции анаэробного гликолиза). Поглощение глюкозы усиливается также клетками жировой ткани. Имеются данные, что в небольшой степени метформин задерживает всасывание углеводов в кишечнике.
Эффекты:
1.Стимуляция гликолиза в периферических тканях, активация удаления ГЛ из крови
2.Ингибирование глюконеогенеза в печени
3.Замедление всасывания ГЛ из ЖКТ
4.Снижение уровня глюкагона в крови
5.Повышение связывания И с рецепторами (ослабление резистентности рецепторов к И)
6.T1/2 до 3 ч
7.Снижение массы тела
8.Увеличивает активность АМФ-зависимой протеинкиназы (АМРК).
9.АМРК активируется путем фосфорилирования (запасы энергии снижены)
10.Активированная АМРК стимулирует окисление ЖК, захват глюкозы
11.Снижается липогенез и глюконеогенез
12.Увеличение запаса гликогена в СМ, снижение скорости образования глюкозы в печени
13.Возрастание чувствительности тканей к инсулину
14.Снижение уровня глюкозы в крови
Побочка: диспепсия, гипогликемия отмечается очень редко, молочнокислый ацидоз (нельзя назначать при ХПН).
Средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину. Пиоглитазон, розиглитазон.
Механизм д-я и эффекты: взаимодействуют со специальными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину. Повышается захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.
Побочное д-е: Задержка жидкости, рост массы тела, головная боль, нарушения деятельности ЖКТ
Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы α- глюкозидазы). Акарбоза
Мех. Действия: ингибирование кишечного фермента α-глюкозидазы. Это задерживает всасывание большинства углеводов (кроме лактозы).
Эффекты: задержка всасывания углеводов (кроме лактозы)
Побочка: метеоризм (избыточное количество углеводов попадают в кишечнике и образуются газы), боли в животе, диарея, гепатотоксичность.
66. Препараты инсулина (классификация продолжительности действия, механизм действия, пути введения, побочные эффекты).
В качестве лекарственных средств применяют препараты инсулина человека и инсулин, получаемый из поджелудочных желез убойного скота (свиной и бычий инсулины).
Классификация по продолжительности д-я:
1.Препараты с быстрым развитием максимального эффекта (через 1-4 ч) и кратковременным действием (4-8 ч). Актрацид, инсулин Рапид
2.Препараты со средней скоростью развития максимального эффекта (через 6- 12 ч) и средней продолжительностью действия (18-24 ч). Инсулин Базал, Инсуман Базал
3.Препараты с медленным развитием максимального эффекта (через 12-18 ч) и длительным действием (24-40 ч). Ультратард НМ, Хумулин У-Л
Пути введения: Вводят препараты инсулина парентерально: обычно - подкожно и внутримышечно, реже - внутривенно (при приеме внутрь инсулин разрушается пищеварительными ферментами).
Препараты инсулина короткого действия начинают действовать быстро, особенно при внутривенной инъекции. Последний путь введения наиболее показан при лечении прекоматозного и коматозного состояний.
Мех. Д-я.: Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяснен. Считают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Пока молекула инсулина связана с рецептором, он пребывает в активированном состоянии и стимулирует процессы фосфорилирования. После разъединения комплекса рецептор «возвращается» в мембрану, а молекула инсулина разрушается лизосомами. Активированные инсулиновые рецепторы запускают процессы фосфорилирования, активируют некоторые ферменты углеводного обмена и усиливают синтез GLUT-4. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются β- субъединицы, которые обладают тирозинкиназной активностью.
Эффекты: Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию мышцами, жировой тканью (рис. 20.5). Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтазу). В печени и скелетных мышцах он снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани. Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена.
Побочка: гипогликемия, зуд, отек, воспалительные реакции в месте введения, резистентность (связана с уменьшением числа рецепторов, снижением их аффинитета
идругими причинами. Выработка к инсулину антител может быть причиной снижения
иутраты его эффективности), аллергия.
67. Противодиабетические средства, применяемые при сахарном диабете 2 типа (классификация, фармакологические эффекты, механизмы действия, показания к применению, побочные эффекты).
Классификация:
1. Средства, стимулирующие высвобождение свободного инсулина. Производные сульфонилмочевины (хлорпропамид и др.), инкретиномиметики (вилдаглиптилин)
2. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани. Бигуаниды (Метформин)
3.Средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину. Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон)
4.Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы α- глюкозидазы). Акарбоза
Производные сульфонилмочевины
Хлорпропамид – средство, стимулирующее высвобождение свободного инсулина, производное сульфонилмочевины 1 поколения.
Мех. Д-я:
Эффекты:
•Увеличение высвобождения инсулина из В-клеток
•Снижение уровня глюкагона в крови
•Усиление действия инсулина на ткани мишени
•Рост массы тела
•восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе;
•увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях;
•повышают чувствительность рецепторов к инсулину.
Побочные д-я: гипогликемия, непереносимость этилового спирта в связи с нарушением его метаболизма (возникают выраженное покраснение кожи лица и другие симптомы). Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка - угнетение кроветворения.
Глибенкламид – средство, стимулирующее высвобождение свободного инсулина, производное сульфонилмочевины 2 поколения.
Мех. Д-я: Главный компонент — стимуляция выделения эндогенного инсулина β- клетками островкового аппарата. Эти вещества взаимодействуют со специфическим местом связывания (белок 140 кДа) в стенках АТФ-зависимых калиевых каналов β- клеток поджелудочной железы (см. рис. 31.4). В результате калиевые каналы
блокируются, и мембраны β-клеток приходят в состояние деполяризации. Это приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов — ионы кальция входят в цитоплазму β-клеток и усиливают экзоцитоз эндогенного инсулина.
Эффекты:
•Увеличение высвобождения инсулина из В-клеток
•Снижение уровня глюкагона в крови
•Усиление действия инсулина на ткани мишени
•Рост массы тела
•восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе;
•увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях;
•повышают чувствительность рецепторов к инсулину.
Побочка: гипогликемия, гиперинсулинемия, повышение массы тела, резистентность, гепатотоксичность.
Вилдаглиптин – ср-во, применяемое при СД2, инкретиномиметик, ингибитор дипептидилпептидазы-4.
Инкретины — стимуляторы инкреции эндогенного инсулина, включают 2 подгруппы
— агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) и
ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).
Мех. Д-я: подавляют энзиматическое расщепление эндогенных инкретинов, повышая их концентрацию в плазме крови в среднем в 2–3 раза. Тем самым ингибиторы ДПП-4 усиливают гипогликемизирующее действие эндогенных инкретинов.
Инкретины выделяются тонким кишечником в ответ на прием пищи и потенцируют стимулированную глюкозой секрецию инсулина. Энзиматический протеолиз инкретинов осуществляется сериновой пептидазой ДПП-4 (дипептидилпептидаза-4) путем отщепления аминокислоты аланина. Рецепторы к ГПП-1 расположены в мембранах β-клеток поджелудочной железы (см. рис. 31.4). Их стимуляция приводит к активации аденилатциклазы (с последующей активацией протеинкиназы А) и фосфолипазы С (с последующей активацией протеинкиназы С). Активированные протеинкиназы блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы. Это приводит к деполяризации мембран и повышению числа свободных ионов кальция в β-клетках, стимуляции синтеза и инкреции эндогенного инсулина.
Показания к применению: СД2, применяют как в качестве средств монотерапии, так и в комбинации с бигуанидом метформином.
Побочка: тошнота, рвота, понос.
Бигуаниды
Метформин - средство, угнетающее глюконеогенез и способствующее поступлению глюкозы в ткани. Бигуанид.
Мех. Д-я: Механизм его действия не совсем ясен. Основным считается способность метформина подавлять глюконеогенез в печени. Полагают также, что он способствует поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается молочная
кислота (очевидно, за счет стимуляции анаэробного гликолиза). Поглощение глюкозы усиливается также клетками жировой ткани. Имеются данные, что в небольшой степени метформин задерживает всасывание углеводов в кишечнике.
Эффекты:
1.Стимуляция гликолиза в периферических тканях, активация удаления ГЛ из крови
2.Ингибирование глюконеогенеза в печени
3.Замедление всасывания ГЛ из ЖКТ
4.Снижение уровня глюкагона в крови
5.Повышение связывания И с рецепторами (ослабление резистентности рецепторов к И)
6.T1/2 до 3 ч
7.Снижение массы тела
8.Увеличивает активность АМФ-зависимой протеинкиназы (АМРК).
9.АМРК активируется путем фосфорилирования (запасы энергии снижены)
10.Активированная АМРК стимулирует окисление ЖК, захват глюкозы
11.Снижается липогенез и глюконеогенез
12.Увеличение запаса гликогена в СМ, снижение скорости образования глюкозы в печени
13.Возрастание чувствительности тканей к инсулину
14.Снижение уровня глюкозы в крови
Побочка: диспепсия, гипогликемия отмечается очень редко, молочнокислый ацидоз (нельзя назначать при ХПН).
Средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину. Пиоглитазон, розиглитазон.
Механизм д-я и эффекты: взаимодействуют со специальными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину. Повышается захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.
Побочное д-е: Задержка жидкости, рост массы тела, головная боль, нарушения деятельности ЖКТ
Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы α- глюкозидазы). Акарбоза
Мех. Действия: ингибирование кишечного фермента α-глюкозидазы. Это задерживает всасывание большинства углеводов (кроме лактозы).
Эффекты: задержка всасывания углеводов (кроме лактозы)
Побочка: метеоризм (избыточное количество углеводов попадают в кишечнике и образуются газы), боли в животе, диарея, гепатотоксичность.
68. Средства, применяемые при гипотиреозе и антитиреоидные средства (классификация механизмы действия, показания к применению, побочные эффекты).
Средства, применяемые при гипотиреозе:
•препараты гормонов щитовидной железы (Лиотиронин, Левотироксин натрия);
•препараты нерадиоактивного неорганического йода (Калия йодид);
•комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного йода (Йодтирокс).
Препараты гормонов ЩЖ на примере Лиотиронина.
Лиотиронин — синтетический аналог трийодтиронина (Т3), восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофункции.
Мех д-я: в. Регуляция экспрессия генов - в цитоплазме тироксин превращается в трийодтиронин. В результате стимуляции внутриклеточных рецепторов активируется транскрипция матричной РНК и усиливается синтез белка. Трийодтиронин в 3–5 раз активнее тироксина.
Эффекты:
•↑ деления и дифференцировки клеток
•↑ синтеза белка (физиологические дозы), ↑ распада белка (большие дозы)
•↑ обмена веществ (↑липолиза и гликогенолиза)
•↑ массы тела
•↑ синтеза Na, K NA-АТФазы →↑потребления АТФ и кислорода
•↑ температуры тела
•↑ активности катехоламиновой системы
Показания к применению:
•Гипотиреоз (в т.ч. миксидема, кретинизм, мискседематозная кома)
•Эутиреоидный зоб
•Профилактика рецидива зоба
•Профилактика рецидива рака ЩЖ (после оперативного лечения).
Побочка:
•Повышенная возбудимость
•Бессонница
•Раздражительность
•Тремор
•Потливость
•↓ массы тела
•Тахикардия
•Аритмия
•↑ температуры
•дисменорея
Препараты нерадиоактивного неорганического йода
Калия йодид Мех. Д-я и эффекты: угнетение продукции ТТГ аденогипофизом. фармакологические
эффекты зависят от применяемых доз и содержания йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свойство может быть использовано при гипотиреозе. При исходно нормальном
содержании йода в организме препарат по принципу обратной отрицательной связи угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом (эффект Wolff –Chaikoff ). Это свойство может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Накапливаясь в щитовидной железе, калия йодид
защищает ее от действия радиации, препятствуя накоплению радиоактивного йода.
Показания к применению: гипотиреоз, профилактика эндемического зоба Побочка: аллергические реакции, тахикардия и бессонница.
Антитиреоидные средства
●разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (131I); ●нарушающие захват йода (калия перхлорат); ●угнетающие синтез тиреоидных гормонов (тиамазол);
●угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом (препараты йода); ●уменьшающие симптомы тиреотоксикоза (бета-адреноблокаторы)
Антитиреоидные ср-ва, разрушающие клетки фолликулов ЩЖ
Мех. Д-я: Радиоактивный йод захватывается щитовидной железой и включается в тироглобулин. Изотоп излучает γ-лучи и β-частицы; при этом β-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов.
Эффекты: некроз фолликулярного эпителия → фиброз ЩЖ Показания к применению: гипертиреоз, рак ЩЖ, в т.ч. с метастазами. Побочка: гипотиреоз, гематотоксичность.
Антитиреоидные средства, нарушающие захват йода – Прехлорат калия