3 курс / Фармакология / Фармакология крутая

Механизм д-я и эффекты: тормозит способность щитовидной железы захватывать и накапливать йод (за счет конкуренции с ионизированным йодом за транспортную систему клеток фолликулов).

Показания к применению: легкие и средние формы токсического зоба Побочка: угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения,

апластическая анемия), струмогенный эффект (развитие зоба по принципу обратной отрицательной связи); обладает гепатотоксическим действием.

Антитиреоидные ср-ва, угнетающие синтез тиреоидных гормонов – Тиамазол

Мех. Д-я и фарм эффекты: блокирует пероксидазу и угнетает йодирование тирозина, в результате уменьшается синтез трийодтиронина и тироксина.

Показания к применению: диффузный токсический зоб.

Побочка: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы.

Вопрос 69. Препараты глюкокортикоидов (классификация по путям введения, фармакологические эффекты и механизмы их возникновения, показания к применению, побочные эффекты).

Классификация:

Аналоги естественных гормонов: гидрокортизон Синтетические производные гидрокортизона: преднизолон, метилпреднизолон

Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов: дексаметазон, триамцинолон

Глюкокортикоиды для местного применения: бетаметазон, клобетазон, метилпредлизолона ацепонат, мометазон Для ингаляционного применения: беклометазон, будесонид, флутиказон.

Механизм противовоспалительного действия ГКС

•Индукция синтеза липокортина → подавление активности фосфолипазы А2 →нет гидролиза фосфолипидов мембран поврежденных тканей → нарушение образования арахидоновой кислоты → выключение её превращения по циклоксигеназному и липоксигеназному путям →

выключение синтеза простагландинов и лейкотриенов Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом подавляется преимущественно развитие

внешних признаков воспаления (боль, ↑температуры, отёк, покраснение).

Противовоспалительное действие ГКС потенцируется их способностью тормозить экспрессию гена ЦОГ-2 → ↓синтеза простагландинов в очаге воспаления.

•Тормоз молекул межклеточной адгезии → нарушение проникновения нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления → ↑ нейтрофилов в крови. + ↓ лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы в крови (перемещаются из крови в лимфу) + подавление функций лейкоцитов (особенно тканевых макрофагов) → ограничение их способности реагировать на антигены и вырабатывать кинины и пирогенные вещества.

•Торможение транскрипции генов провоспалительных цитокинов, тормозят транскрипцию и усиливают деградацию генов рецепторов к IL-1,-2, тормоз транскрипции генов металлопротеаз (коллагеназы, эластазы), участвующих в ↑ проницаемости сосудистой стенки,

в процессе рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Механизм иммуносупрессивного действия ГКС связан с угнетением продукции интерлейкинов и пролиферации Т-лимфоцитов. Не оказывают влияние на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, несколько подавляют продукцию В-лимфоцитов.

Механизм противоаллергического действия ГКС связан с препятствие дегрануляции тучных клеток, из-за чего не происходит высвобождения ими медиаторов аллергии.

Механизм противошокового действия ГКС связан с ↓ синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока) + с ↓ экстранейронального захвата и ↑ прессорного действия катехоламинов.

Наиболее целесообразно введение всей суточной дозы ГКС в 8 ч утра, т.к. именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников, и при приёме всей суточной дозы в это время вероятность угнетения коры надпочечников наименьшая.

Побочные эффекты ГКС при длительном применении: ульцерогенное действие, кушингоидный синдром, стероидный диабет, остеопороз, атрофия мышц и кожи, задержка Na и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синдром отмены. При резкой отмене возможна острая недостаточность коры надпочечников.

Гидрокортизон применяется при острой надпочечниковой недостаточности, анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов. Противопоказан при системных инфекциях, при склонности к тромбозам, острой почечной недостаточности.

Синтетические производные кортизола используются преимущественно для оказания системного противовоспалительного и противошокового эффекта.

Преднизолон – синтетическое производное кортизола, широко применяемый ГКС средней продолжительности действия, хорошо проникает через кожу и слизистые оболочки. Превосходит гидрокортизон по ГКС-активности, оказывает выраженное системное (преимущественно катаболическое) дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном оказывает менее выраженное минералкортикоидное действие.

Наиболее мощным противовоспалительным действием обладают фторированные производные ГКС. Дексаметазон – фторированное производное гидрокортизона длительного системного действия. Превосходит его по противовоспалительной активности (поэтому рекомендуется его принимать кратковременно), мало влияет на минеральный обмен.

Относительные противопоказания: туберкулёз, вирусные инфекции кожи и глаз, гипертония, остеопороз, психозы, глаукома в анамнезе, вакцинация животными вакцинами.

Побочные эффекты при длительном применении: ↑ восприимчивости к инфекциям, синдром Кушинга, задержка воды и натрия (обострение гипертонии), потеря калия, ↑хрупкости костей, ↑ аппетита и массы тела, задержка роста у детей.

Бетаметазон – синтетический фторсодержащий глюкокортикоид длительного действия для местного применения. Выпускается в виде кремов и мазей. Плохо всасывается через кожу, поэтому вызывает в основном местный эффект и имеет ↓ риск системных эффектов. Показания: воспалительные заболевания кожи.

Беклометазон – ГКС для ингаляционного применения при бронхиальной астме и для интраназального ринита при вазомоторных ринитах. Побочные эффекты: охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель, чихание, парадоксальный бронхоспазм, кандидоз полости рта и верхних дыхательных путей.

Вопрос 70. Преднизолон (фармакологические эффекты и механизм их возникновения, показания к применению, побочные эффекты).

Преднизолон – синтетическое производное кортизола, широко применяемый глюкокортикоид средней продолжительности действия, хорошо проникает через кожу и слизистые оболочки. Превосходит гидрокортизон по ГКС-активности, оказывает выраженное системное (преимущественно катаболическое) дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном оказывает менее выраженное минералкортикоидное действие.

Механизм противовоспалительного действия ГКС

•Индукция синтеза липокортина → подавление активности фосфолипазы А2 →нет гидролиза фосфолипидов мембран поврежденных тканей → нарушение образования арахидоновой кислоты → выключение её превращения по циклоксигеназному и липоксигеназному путям →

выключение синтеза простагландинов и лейкотриенов Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом подавляется преимущественно развитие

внешних признаков воспаления (боль, ↑температуры, отёк, покраснение).

Противовоспалительное действие ГКС потенцируется их способностью тормозить экспрессию гена ЦОГ-2 → ↓синтеза простагландинов в очаге воспаления.

•Тормоз молекул межклеточной адгезии → нарушение проникновения нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления → ↑ нейтрофилов в крови. + ↓ лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы в крови (перемещаются из крови в лимфу) + подавление функций лейкоцитов (особенно тканевых макрофагов) → ограничение их способности реагировать на антигены и вырабатывать кинины и пирогенные вещества.

•Торможение транскрипции генов провоспалительных цитокинов, тормозят транскрипцию и усиливают деградацию генов рецепторов к IL-1,-2, тормоз транскрипции генов металлопротеаз (коллагеназы, эластазы), участвующих в ↑ проницаемости сосудистой стенки,

в процессе рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Механизм иммуносупрессивного действия ГКС связан с угнетением продукции интерлейкинов и пролиферации Т-лимфоцитов. Не оказывают влияние на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, несколько подавляют продукцию В-лимфоцитов.

Механизм противоаллергического действия ГКС связан с препятствие дегрануляции тучных клеток, из-за чего не происходит высвобождения ими медиаторов аллергии.

Механизм противошокового действия ГКС связан с ↓ синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока) + с ↓ экстранейронального захвата и ↑ прессорного действия катехоламинов.

Наиболее целесообразно введение всей суточной дозы ГКС в 8 ч утра, т.к. именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников, и при приёме всей суточной дозы в это время вероятность угнетения коры надпочечников наименьшая.

Побочные эффекты ГКС при длительном применении: ульцерогенное действие, кушингоидный синдром, стероидный диабет, остеопороз, атрофия мышц и кожи, задержка Na и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синдром отмены. При резкой отмене возможна острая недостаточность коры надпочечников.

Вопрос 71. Беклометазон (фармакологические эффекты, механизм действия при бронхиальной астме, показания к применению, побочные эффекты).

Беклометазон – средство, применяемое при бронхиальной астме, относится к группе препаратов глюкокортикоидов. Применяется ингаляционно для профилактики приступов бронхоспазма, эффективен только при регулярном применении. Обладает выраженным противовоспалительным, противоаллергическим, и противоотёчным действием. ↓ эозинофильную инфильтрацию лёгочной ткани, ↓ гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитикам.

Глюкокортикоиды стимулируют продукцию липокортинов, которые являются естественными ингибиторами фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению продукции в тучных клетках фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов и простагландинов. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют синтез ЦОГ-2, что тоже приводит к уменьшению синтеза простагландинов в очаге воспаления. ГКС подавляют синтез молекул межклеточной адгезии, что затрудняет проникновение моноцитов и лейкоцитов в очаг воспаления. Всё это приводит к уменьшению воспалительной реакции, препятствует развитию гиперреактивности бронхов и возникновению бронхоспазмов.

Побочное действие: дисфония (изменение и охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко – парадоксальный бронхоспазм. При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки.

72. Противовоспалительные средства (классификация, фармакологические эффекты и механизмы действия, показания к применению, побочные эффекты).

Классификация противовоспалительных средств

1)Стероидные противовоспалительные средства:

•глюкокортикоиды.

2)Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС):

•неселективные ингибиторы ЦОГ необратимого действия:

1.салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин);

•неселективные ингибиторы ЦОГ обратимого действия: 1.пиразолидины: фенилбутазон (бутадион);

2.производные уксусной кислоты: индометацин; диклофенак (вольтарен); кеторолак (кетанов);

3.пропионаты: ибупрофен (нурофен); кетопрофен (кетонал); напроксен;

4.оксикамы: пироксикам; мелоксикам;

5.фенаматы: мефенамовая кислота; мефенаминовая кислота;

•селективные ингибиторы ЦОГ-2:

1.коксибы: целекоксиб (целебрекс);

•преимущественные ингибиторы ЦОГ-2:

1.сульфонанилиды: нимесулид.

3) Противоревматоидные средства:

• препараты золота: ауранофин;

•4-аминохинолины: хлорохин (делагил); гидроксихлорохин (плаквенил);

•ингибиторы провоспалительных цитокинов:

1. антагонисты рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1): анакинра;

2.ингибиторы фактора некроза опухолей (ФНО-α): этанерцепт; инфликсимаб;

•другие препараты: метотрексат; лефлуномид; пеницилламин; азатиоприн; сульфасалазин.

Стероидные противовоспалительные средства

•Эффекты и механизм д-я: Глюкокортикоиды (ГК) вызывают многочисленные эффекты в различных органах и тканях организма Противовоспалительное действие ГК в значительной степени обусловлено их влиянием на многие стадии и патогенетические механизмы воспаления — снижение проницаемости сосудов, экссудации, инфильтрации, активности фагоцитов.

•Основные механизмы действия ГК — угнетение активности фосфолипазы А2, что приводит к снижению продукции провоспалительных медиаторов — простагландинов и лейкотриенов. Наряду с этим, для глюкокортикоидов характерно угнетение синтеза провоспалительных факторов (ИЛ-1, ФНО-α; ЦОГ-2) и стимуляция синтеза противовоспалительных факторов.

Метаболическое действие

•Уменьшение захвата и утилизации Гл+увеличение

•глюконеогенеза – гипергликемия

•Усиление катаболизма белка, ослабление анаболических процессов

•Перераспределение жира

Регулирующее действие

•Уменьшение вазодилатации, снижение экстравазации плазмы

•При «остром» воспалении: снижение «привлечения»лейкоцитов и их активности

•При «хроническом» воспалении: уменьшение активности

•Мононуклеарных клеток, снижение ангиогенеза

•Уменьшение продукции простаноидов (за счет подавления экспрессии ЦОГ 2)

•Ослабление образования ИЛ 1, ИЛ 2, ИЛ 3, ИЛ 4, ИЛ 5,ИЛ 6, ИЛ 8, ФНО альфа фактора адгезии клеток и т.д.

•Снижение концентрации компонентов комплемента в плазме

•Уменьшение выделения гистамина из ТК и базофилов

•Ослабление продукции иммуноглобулинов (в т.ч. IgG)

•Усиление синтеза противовоспалительных факторов: ИЛ 10, ИЛ 1 растворимого рецептора и аннексина 1

Показания к применению: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нейродермит, экзема.

Побочка: (снижение иммунитета, остеопороз, гипергликемия, изъязвление слизистой оболочки желудка, нарушение минерального и белкового обменов, психические нарушения, перераспределение жировой ткани, глаукома, катаракта, задержка физического и психического развития у детей и др)

НПВС

Эффекты и мех.д-я:

●противовоспалительный (угнетение синтеза простагландинов за счет ингибирования ЦОГ); ●снижают повышенную температуру тела (антипиретическое действие) – снижение в

ЦНС уровня ПГ, обладающих пирогенным д-ем, увеличение теплоотдачи); ●анальгетический (угнетение синтеза простагландинов, приводящее к снижению чувствительности ноцицепторов к брадикинину)

•Спазмалитическая активность (метамизол)

•Антиагрегантная активность (ацетилсалициловая к-та)

Показания к применению: ревматические заболевания, воспаление суставов неревматической природы (например, подагра), воспаление внесуставных тканей, головная, зубная, мышечная боль,лихорадка.

В кач-ве антиагреганта (ацетилсалициловая к-та)

Побочка: геморрагический синдром, повышение риска ишемического инсульта и ИМ (↓ЦОГ), поражение слизистой ЖКТ, бронхоспазм (аспириновая астма). Нарушение родовой деят-ти, нарушение ф-ции почек и печени, нарушения ЦНС

Неселективные ингибиторы ЦОГ необратимого действия:

Ацетилсалициловая кислота – неселективный ингибитор ЦОГ необратимого д-я, антиагрегант

Мех. Д-я и эффекты: блокирует обе изоформы ЦОГ, обладая незначительно большим сродством к ЦОГ-1. При воспалении в результате инактивации ЦОГ-2 нарушается

синтез простагландинов, что вызывает противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий эффекты.

•Противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено ингибированием активности ЦОГ-2, что приводит к уменьшению продукции медиаторов воспаления — Пг D2, Е2 и I2.

•Анальгетическое действие связано с уменьшением синтеза ПгЕ2,

что предотвращает сенсибилизацию болевых рецепторов к брадикинину, гистамину и другим химическим веществам, синтезируемым или выделяемым в очаге воспаления.

•Жаропонижающее действие также обусловлено нарушением продукции эйкозаноида ПгЕ2, который при воспалении стимулирует терморегуляторный центр в передних отделах гипоталамуса. Ацетилсалициловая кислота и другие НПВС снижают фебрильную температуру тела за счет повышения теплоотдачи

врезультате усиленного потоотделения и расширения периферических сосудов, при этом нормальная температура тела не снижается.

•Наряду с этим, в малых дозах ацетилсалициловая кислота обладает антиагрегантным действием. Проагрегант тромбоксан А2 (ТХА2) продуцируется в тромбоцитах и повышает их агрегационный потенциал.

Сдругой стороны, ПгI2 (простациклин), синтезируемый эндотелиоцитами сосудов, препятствует агрегации. В малых дозах (80–325 мг/сут), аспирин необратимо связывает ЦОГ-1 в тромбоцитах, нарушая таким образом синтез ТХА2. Новый фермент тромбоциты синтезировать

не способны, так как не имеют клеточного ядра. Поэтому эти клетки на протяжении всей своей жизни (3–7 дней) не способны продуцировать тромбоксан, что снижает способность к агрегации.

Показания к применению: Средние дозы ацетилсалициловой кислоты (500–1500 мг/сут) используют для жаропонижающего и непродолжительного анальгетического действия; высокие дозы (обычно более 3000 мг/сут) могут оказывать противовоспалительный эффект, малые дозы (80–325 мг/сут) — антиагрегантный эффект.

Побочка:

•Поражение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки

•Снижение агрегации тромбоцитов

•Нарушения функции почек

•Повышение тонуса бронхов

•Снижение сократительной активности миометрия и сперматогенеза

•Гематотоксичность

•Реакции гиперчувствительности

•Ослабление активности хондроицитов

•Синдром Рея – острая энцефалопатия и жировая дитрофия печени, возникающие у детей на фоне вирусной инфекции – для ацетилсалициловой к-ты.

Неселективные ингибиторы ЦОГ обратимого действия:

Диклофенак-натрий – неселективный ингибитор ЦОГ необратимого д-я, производное уксусной к-ты Мех. д-я: Помимо обратимого ингибирования ЦОГ, препарат ингибирует фосфолипазу

А и С, а также угнетает пролиферацию нейтрофилов.

Показания к применению: анкилозирующего спондилита, подагры, ревматических заболеваний. Кроме того, диклофенак применяют при послеоперационных болях, а также в офтальмологии в виде глазных капель для лечения воспалительных заболеваний глаз

Побочка: ульцерогенное действие, анемию, лейкопению, головную боль, головокружение.

Ибупрофен – неселективный ингибитор ЦОГ необратимого д-я, пропионат

Мех. Д-я и эффекты: Ибупрофен обратимо ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обладает противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действиями, при этом анальгетическая активность выражена в значительной степени.

Показания к применению: ревматоидный артрит и остеоартрите, так как он обладает способностью накапливаться в синовиальной жидкости.

Побочка:

•Поражение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки

•Снижение агрегации тромбоцитов

•Нарушения функции почек

•Повышение тонуса бронхов

•Снижение сократительной активности миометрия и сперматогенеза

•Гематотоксичность

•Реакции гиперчувствительности

•Ослабление активности хондроицитов

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб – селективный ингибитор ЦОГ-2, коксиб.

Мех. Д-я и эффекты: Селективное угнетение активности ЦОГ-2 приводит к развитию трех основных терапевтических эффектов НПВС без влияния на слизистую оболочку желудка, агрегацию тромбоцитов и почечный кровоток.

Показания к применению: остео- и ревматоидноый артриты

Побочка: боль в животе, диарею, аллергические реакции. При использовании селективных блокаторов ЦОГ-2 повышается риск развития тромбоэмболических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта головного мозга, гипертензии.

Противоревматоидные средства – Метотрексат, хлорохин, Лефлуномид, Ананкинра и др

Эту группу препаратов называют также болезнь-модифицирующие противоревматические средства.

При постановке диагноза ревматоидного артрита рекомендовано немедленное начало терапии препаратами данной группы в комбинации с НПВС и малыми дозами ГК курсом не менее 3 мес

Показания к применению: ревматоидный артрит и другие аутоиммунные нарушениях для замедления течения, индукции ремиссии и предотвращения дальнейшего разрушения суставов и других тканей, вовлеченных в заболевание.

Лефлуномид — пролекарство, превращающееся в печени в активный метаболит.

Механизм действия заключается в ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы — фермента, необходимого для синтеза пиримидинов, что угнетает пролиферацию лимфоцитов. Терапевтический эффект заключается не только в противовоспалительном и анальгетическом действиях, но и в уменьшении разрушения тканей суставов в результате угнетения

активности остеокластов. Применяют при ревматоидном артрите в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Побочные действия — головная боль, диарея, тошнота, снижение масы тела, аллергические реакции, алопеция.

Препарат противопоказан беременным, так как обладает тератогенным действием.

Хлорохин при ревматоидном артрите применяют в комбинации с метотрексатом. Механизм действия обусловлен ингибированием фосфолипазы А2, стабилизацией мембраны клеток, иммуномодулирующим действием и антиоксидантной активностью.