3 курс / Фармакология / Фармакология крутая

ГАМКа-рецептор представляет собой ионный канал, через который внутрь клетки поступают ионы хлора. При связывании ГАМК с рецептором канал открывается. Ионы хлора накапливаются с внутренней стороны мембраны и вызывают гиперполяризацию нервных клеток, в результате развиваются процессы торможения в ЦНС

Строение ГАМКа-рецептора

Бензодиазепины :

1)связываются с бензодиазепиновыми рецепторами на поверхности

2)изменяется конформация всего ГАМКа-Р

3)повышается сродство ГАМК к ГАМКа-Р

4)происходит увеличение частоты открытия хлорных каналов

5)развивается процесс гиперполяризации (торможение)

Барбитураты:

1)связываются с барбитуратными рецепторами на поверхности

2)изменяется конформация всего ГАМКа-Р

3)повышается сродство ГАМК к ГАМКа-Р

4)происходит увеличение продолжительности открытия хлорных каналов

5)развивается процесс гиперполяризации (торможение)

Фармакологические эффекты бензодиазепинов в зависимости от дозы

Низкая доза

1.Анксиолитический (подавляет чувство страха) (механихм как у 2)

2.Седативный (угнетающее влияние на лимбическую систему и в меньшей степени на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга)

3.Снотворный

4.Миорелаксирующий (подавление полисимпатических спинальных рефл)

5.Противосудорожный (активация тормозных процессов мозга)

6.Амнестический

Высокая доза

Тип так

Механизм для блокаторов гистаминовых Н1-Р

Туберомаммилярное ядро гипоталламуса содержит в себе нейроны, в большом количестве содержащие гистамин, который связывается с рецепторами в таламусе В базальном переднем мозге и в коре головного мозга. Димидрол и Доксиламин блокируют

гистаминовые рецепторы и нарушают процесс активации коры гистамином

Разница между димидролом и доксиламином:

У доксиламина сродство к гистаминовым рецепторам ниже и соответсвенно ниже последействие Димидрол не применяется в качестве снотворного

Механизм действия мелатониновых препаратов

Мелатонин –> стимулирует мелатониновые рецепторы (МТ-Р) МТ-Р1 : облегчение засыпания МТ-Р2: восстановление циркадных ритмов

Применяются в основном при смене часовых поясов

Побочные эффекты:

1) последействие, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления

двигательных реакций, нарушения памяти

2) кумуляция препаратов при длительном использовании

 Диазепам

Кслассификаонная принадлежность: Снотворное средство. Усиливающие ГАМКергические процессы в головном мозге. Агонист бензодиазепиновых рецепторов

Фармакологическое действие -

− противосудорожное,

−анксиолитическое,

−миорелаксирующее,

−центральное,

−снотворное,

−Седативное.

Механизм действия:

Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМКА-рецепторном комплексе в лимбической системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК) , что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и торможение межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС.

Показания к применению:

−Эпилептический статус;

−Нарушение сна,

−моторное возбуждение различной этиологии в психиатрии и неврологии,

−абстинентный синдром вследствие хронического алкоголизма;

−Неврозы,

−пограничные состояния с элементами напряжения, тревоги, беспокойства, страха;

−Спастические состояния, связанные с поражением спинного или головного мозга,

−миозиты, артриты, бурситы с напряжением скелетных мышц;

−Столбняк

Противопоказания:

−Гиперчувствительность,

−острые заболевания печени и почек,

−выраженная печеночная недостаточность,

−тяжелая миастения,

−суицидальные наклонности,

−наркотическая или алкогольная зависимость (за исключением лечения острого абстинентного синдрома),

−выраженная дыхательная недостаточность,

−выраженная гиперкапния,

−церебральная и спинальная атаксия,

−острый приступ глаукомы,

−закрытоугольная глаукома,

−беременность (I триместр), кормление грудью, возраст до 30 дней.

Побочные эффекты:

−Со стороны нервной системы и органов чувств: вялость, сонливость, повышенная утомляемость; атаксия, притупление эмоций, нечеткость зрения, диплопия, нистагм, тремор, снижение быстроты реакций и концентрации внимания, ухудшение кратковременной памяти, дизартрия, смазанная речь; спутанность сознания, депрессия, обморок, головная боль,

головокружение; парадоксальные реакции (острое возбуждение, тревога, галлюцинации, кошмарные сновидения, приступы ярости, неадекватное поведение); антероградная амнезия.

−Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): брадикардия,

нейтропения.

−Со стороны органов ЖКТ: нарушение слюноотделения (сухость во рту или гиперсаливация), тошнота, запор.

−Прочие: аллергические реакции (крапивница, сыпь), недержание мочи, задержка мочеиспускания, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха.

−При парентеральном введении: реакции в месте введения (тромбоз, флебит, формирование инфильтратов); при быстром в/в введении — гипотензия, сердечно-сосудистый коллапс, нарушение функции внешнего дыхания, икота.

 Золпидем

Классификационная принадлежность: небензодиазепиновый агонист бензодиазепиновых рецепторов

Механизм действия:

Селективный агонист омега1-подтипа бензодиазепиновых рецепторов макромолекулярного ГАМКА- рецепторного комплекса. Взаимодействует с центральными альфа1-рецепторами, локализующимися преимущественно в мозжечке, некоторых областях коры (IV слой чувствительно-двигательных зон коры), черной субстанции, нижнем холмике, обонятельной луковице, вентральной части таламического комплекса, мосте и бледном шаре в ЦНС. Повышает чувствительность ГАМКрецепторов к медиатору (ГАМК) , что приводит к повышению частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора, гиперполяризации синаптической мембраны, усилению тормозного влияния ГАМК и угнетению нейрональной активности в различных отделах ЦНС.

Полагают, что селективное связывание золпидема с омега1-рецепторами обусловливает проявление снотворного действия, тогда как противосудорожный, миорелаксирующий и анксиолитический эффекты (связанные, по-видимому, с преимущественным воздействием на омега2- и омега5- рецепторы) практически отсутствуют.

Показания к применению:

Нарушения сна: затрудненное засыпание, раннее и ночные пробуждения.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детский возраст (до 15 лет) (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Побочные эффекты:

− Возможно аллергическая

−Гипотензия

−Возбуждение

−Галлюцинации

−Атаксия

−Диспепсические явления

−Сонливость

−При длительном приеме лек зависимость.

 Дифенгирамин (димедрол)

Классификационное место: снотворное средство/ Антагонист гистаминовых Н1-рецепторов, проникающий в ЦНС

Механизм действия:

Туберомаммилярное ядро гипоталламуса содержит в себе нейроны, в большом количестве содержащие гистамин, который связывается с рецепторами в таламусе в базальном переднем мозге и в коре головного мозга. Димидрол блокирует гистаминовые рецепторы и нарушают процесс активации коры гистамином.

Эффекты:

−Уменьшает или предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры, повышение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию.

−понижает АД.

−Вызывает местную анестезию (при приеме внутрь возникает кратковременное ощущение онемения слизистых оболочек полости рта),

−оказывает спазмолитическое действие, блокирует холинорецепторы вегетативных ганглиев (понижает АД).

−Блокирует H3-гистаминовые рецепторы мозга и угнетает центральные холинергические структуры.

−Оказывает седативное, снотворное (более выражены при повторных приемах) и противорвотное действие.

−При парентеральном введении пациентам с дефицитом ОЦК усугубляет гипотензию.

−У больных с локальными повреждениями мозга или эпилепсией активирует (даже в низких дозах) судорожные разряды на ЭЭГ и может провоцировать эпилептический приступ.

−В большей степени эффективен при бронхоспазме, вызванном либераторами гистамина (тубокурарин, морфин, сомбревин).

−Дифенгидрамин подавляет кашлевый рефлекс путем непосредственного действия на кашлевый центр в продолговатом мозге.

−При нанесении на кожу в виде геля оказывает дерматотропное и охлаждающее действие.

Показания к применению:

−Крапивница,

−поллиноз,

−вазомоторный ринит,

−зудящие дерматозы,

−острый иридоциклит,

3) мезокортикальная (эмоции)

В основе терапии болезни Паркинсона:

1)восполнение дефицита дофамина

2)восполнение функций дофамина

3)воздействие на другие звенья (например: на холинергическую систему)

Классификация:

I. Вещества, активирующие дофаминергические влияния

1.Предшественник дофамина Леводопа

2.Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики)

Бромокриптин Ропинирол

3. Ингибиторы моноаминоксидазы В Селегилин

II. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

Мидантан

III. Вещества, угнетающие холинергические влияния

Циклодол

Механизм действия веществ, активирующие ДА влияния

Для начала разберем механизм действия дофамина. Вся суть возникновения БП в истощении запасов дофамина в ЦНС.

1)в дофаминергических нейронах ГМ из L-тирозина образуется L-ДОФА, а затем и сам дофамин, который упаковывается в везикулы и выделяется

2)далее у выделевшегося дофамина 2 пути:

а) происходит обратный захват дофамина

Б) взаимодействует с D2 рецептором на мембране холинергического нейрона

3)следующим этапом является торможение выделения ацетилхолина этим самым холинергическим нейроном

4)так как сам ацетилхолин является возбуждающим медиатором, он действует на ГАМКергический нейрон и стимулирует выделение ГАМК, а она уже вызывает торможение мотонейронов СМ. А так как выделение ацетилхолина снижается, не происходит стимуляции ГАМК-ергического нейрона и снижается выделение тормозного медиатора ГАМК.

Так же на холинергический нейрон влияет глутамат, который выделяется глутаматергическим нейроном в коре ГМ . Он связывается с NMDAрецептором на поверхности мембраны и стимулирует высвобождение ацетилхолина, влияющего на ГАМК-ергический нейрон, которое уже приводит к усилению тормозного влияния на мотонейроны

В норме эти две системы находятся в балансе и обеспечивают нормальную жизнедеятельность

При БП истощаются запасы дофамина и соответсвенно снижаются его влияния на холиергический нейрон, а вот влияние глутамата наоборот усиливается, что приводит к торможению мотонейронов спинного мозга.

Разберетесь в схеме и вообще шикарно, она несложная*

Предшественник дофамина-леводопа:

−Проходит через ГЭБ через определенные ионные каналы

−Является аналогом L-ДОФА.

−На периферии частично превращается в дофамин из-за фермента ДОФА-декарбоксилазы, поэтому леводопу комбинируют с карбидопой (блокирует превращение леводопы в ДА, но через ГЭБ не проходит)

−Дальше все как выше указала

Агонисты дофаминовых рецепторов: активируют дофаминовые рецепторы

Бромокриптин также действует на серотониновые рецепторы, это может привести к фиброзу клапанов сердца

Ингибиторы МАО-В:

Препятствуют разрушению ДА Комбинируют с леводопой для уменьшения дозы последней

М-холиноблокаторы центрального действия

Блокатор центральных Мхр и препятствует действию АцХ на ГАМКергические нейроны

Побочные эффекты

Предшественники дофамина

нарушение аппетита, тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, сердечные аритмии, психические расстройства, двигательные нарушения (у ряда больных возникают хореиформные движения).

Стимуляторы дофаминовых рецепторов

на начальных стадиях лечения: тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия.

При длительном применении возможны психические нарушения, дискинезия, непереносимость этилового спирта, запор и др

Вещества, устраняющие глутаматергические влияния

бессонница, галлюцинации, ортостатическая гипотензия, диспепсические расстройства, головная боль.

24. Противоэпилептические средства (классификация по механизму действия)

I. Средства, блокирующие натриевые каналы

Дифенин Ламотриджин Топирамат

Карбамазепин Натрия вальпроат

II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа

Этосуксимид Триметин Натрия вальпроат

III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему

1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМКА-

Рецепторам

Бензодиазепины Фенобарбитал

(диазепам, лоразепам, клоназепам) Топирамат

2.Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации

Натрия вальпроат

3.Средства, препятствующие инактивации ГАМК

Вигабатрин

4.Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК

Тиагабин

IV. Средства, понижающие активность глутаматергической системы

1.Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний

Ламотриджин

2.Средства, блокирующие глутаматные (АМPА) рецепторы

Топирамат

 Натрия вальпроат

Классификационная принадлежность: относится к группе средств, блокирующие натриевые каналы и к группе средств, активирующие ГАМК-ергическую систему

Механизм действия:

Ингибирует ГАМК-трансферазу, тормозит биотрансформацию ГАМК (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в ЦНС. Стимулирует центральные ГАМКергические процессы (в т.ч. тормозные стресс-лимитирующие) понижает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга. Кроме того он блокирует натриевые каналы и в небольшой степени - кальциевые канали Т-типа

Применение: Эпилепсия

−генерализованные припадки (большие судорожные, полиморфные и др.), малые формы (монотерапия), локальные и частичные припадки (моторные, психомоторные и др.);

−судорожный синдром при органических заболеваниях ЦНС;

−расстройства поведения, связанные с эпилепсией; фебрильные судороги и нервные тики у детей.

Противопоказания

−Гиперчувствительность,

−нарушения функции печени и/или поджелудочной железы,

−гепатит (острый, хронический, лекарственный и др., в т.ч. в семейном анамнезе),

−геморрагический диатез.

Побочные эффекты: тошнота, атаксия, сонливость ( наблюдаются относительнл редко и выражены в небольшой степени)

 Карбамазепин

Классификационная принадлежность:противоэпилептиеское средство. Блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов:

Эффекты:

−Выраженный противоэпилептический эффект оказывает

−нормотимическое (улучшение настроения) и антидепрессивное действия.

−Выраженная анальгетическая активность.

−Противосудорожное действие препарата связано с блокадой потенциалозависимых натриевых каналов мембран нервных клеток.

−уменьшает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, типичную для эпилептогенной активности. Не исключено, что препарат может оказывать эффект пресинаптически, препятствуя высвобождению медиатора за счет блокады пресинаптических натриевых каналов.

Применение:

Карбамазепин — препарат выбора для предупреждения парциальных судорог и больших судорожных припадков. Его применяют для ослабления нейропатической боли, в частности при невралгии тройничного нерва (препарат выбора), а также для профилактики маниакальнодепрессивных состояний.

Побочные эффекты:

−потерю аппетита,

−тошноту,

−головную боль,

−сонливость,

−атаксию,

−нарушение аккомодации,

−диплопию (двоение в глазах),

−нарушения сердечного ритма,

−гипонатриемию, гипокальциемию,

−гепатит,

−аллергические реакции,

−лейкопению,

−тромбоцитопению,

−агранулоцитоз (требуется контроль картины крови).

−Отмечают риск тератогенного воздействия. Применение препарата при беременности возможно только по жизненным показаниям.

−Поскольку карбамазепин угнетает психомоторные реакции, его не следует назначать лицам, деятельность которых требует повышенного внимания (например, водителям автотранспорта).

−Карбамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего снижает в крови концентрацию некоторых ЛВ, в том числе противоэпилептических препаратов (клоназепама, ламотриджина, этосуксимида и др.).

25.Леводопа (фармакокинетика, механизм действия, лекарственные средства, применяемые для усиления основного действия и уменьшения побочных эффектов)

Леводопа (L-ДОФА, леводофа) является предшественником дофамина. Проникает через гематоэнцефалический барьер и затем в нейроны, где леводопа превращается в дофамин. Накапливаясь в базальных ганглиях, дофамин устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма. Особенно выраженно влияет леводопа на гипокинезию, менее - на ригидность, еще меньше - на тремор.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается быстро. Всасывание происходит с помощью переносчика, через который всасываются и белки пищи (в какой-то степени конкурируют между собой за всасывание, поэтому одновременное принятие пищи с леводопой снижает всасывание леводопы) Однако значительная его часть (70-90%) метаболизируется в слизистой оболочке