3 курс / Фармакология / Диссертация_Шаталова_О_В_Сравнительная_клинико_экономическая_оценка

31

Наоснованииполученных

предиктоавт стрыровили

предсказательнуюмодель,вы

раженнуюввиденомограммырисунок( 1.6

),с

помкотмщьюорассчитатройжно

ьиндивидуар кумускльныйятивную

вероятностьрецидиваВТЭ.

Спомощьюэтихпеременных,быларазработана

номограмма,кот

оруюможноиспдрасчляьзоватьоцрискаенкита

рецидива.

Помимоэтогоможно

оценитькумулятивную

ероятностьрецидивауконкретного

пациента.

Intell

Syst

URL:

http://cemsiis.meduniwien.ac.at/en/kb/science-

research/software/clinical-software/recurrent-vte/#calc-params

(дата

обращения

01.11.2016).

Нарисунке 1.7. представленпримеррасчетаномоценкойгрискааммы

рецидива

показателям

Д-димера

650мкг/

лприпроксимальномТГВу

женщиныслева( )иумужчинысправа( )

.

Рис. 1П.7.

римеррасчрискарецидиватаВТЭОуженщиныслева( )му

(справа).

жчины

Электронная версия калькулятора Vienna prediction model for recurrent VTE. ПредиктивнаямодельHER DO

O2

(Rodger et al., 2008)

Венскаяпредиктивнаямодель

с

большойдолейвероятнпозволяетсти

прогнозироватьвероят

ностьрецидиваВТЭОтечение

12имес60

яцев.В

зависимостиотп

олученныхрезультатвозможно, решитьвопрос

длительности антикоагулянтнойтерапии

(Eichinger S, 2010).

Шкала «DASH» (Tosetto A., et al., 2012)

ШкаларазработанаDASH,груп

поймеждуэкспертовнародных

основанииметаанализапроспективных7 исследований

(Tosetto A., et al., 2012).

Учитываемыефакторыриска:уровень

Д-димера

черм1послезсяц

прекращениянтикоагулянттера,возрастпациеии,полпациентатаой

(мужчины)гормональнаятеркпровоцикпияфакторпеэпизвогоующийда

тромбозауженщРасчетный. рискрецидиваВТЭОтечениег1

одау

пациентовсоднимфактором

рискасоставляет3,1%ДИ(95%

2,3 - 3,9),сдвумя

-

6,4%ДИ4,8(95%

- 7,9),стремяиболее

- 12,3%ДИ9,9(95%

- 14,7).

Такимобразом,

прогностическиешкалы

- инструменты,позволяющие

произвестиколичественнуюоценкурискаразвитиярецидиваВТЭО

и позволят

идентифициргруппупациентов,которойпоказанапролонгированнаявать

эффективнаяантикоагулянтнаятерапия.

1.2.4. Критоценкбезопасностирии

антикоагулянтнойтерапии

при

Безопаснантиктерапииоопределяетсяагулянтнойстьне

желательными

Наиболеераспрострисоцианельннымио

-экономическизначимымисреди

которыхявляю

тсягеморрагичосложнескиения

(НапалковД.А., 2014

).

Результатыпроведенныхклиническихиссле

дованийпоказали,чточастота

большихкро,вотечезнафоикшихлеченияНМГий,явлсхожейдляется

отдельныхпредисоставляеттавителот0,8%до2,4%Данныеметай.

-анализов,

представленныевтаблице1.4.

,демонстдвукратноесничастожениеруюты

геморрагическихосложненийприназначенииНМГвсравненииНФГ.

ЧастотаразвитиякровотеченийприназначенииНМГ

/ НФГдлеченияВТЭО

Таблица1.4.

Мета-анализ

Число

Частотабольших

ОР (95% ДИ)

p-критерий

пациен

кровотечений, %

тов

НМГ

НФГ

Lensing

A

et

al.,

1086

0,8

2,8

0,68

(0,31-0,85)

p<0,005

19941

Siragusa

S

et

al.,

1684

2,2

4,7

0,42

(0,2-0,9)

p=0,01

19962

Dolovich

L

et

al.,

4447

1,5

2,6

0,63

(0,37-1,05)

p=0,08

20003

Van Den Belt A et

4754

1,3

2,1

0,60

(0,39-0,93)

p<0,005

al., 20004

Quinlan

D

et

al.,

1951

1,3

2,1

0,67

(0,36-1,27)

p<0,005

20045

В мета-анализе Erkens Р et al., 2010 такжесравниваласьэффективность

безопасностьНМГиНФГвлеченииВТЭО. мета

-анализбыловключ

ено23

клиническихисследования

(n=9587)Тромботичесослож. возуненияиклиие

3,6%пациентовполучавшихНМГ, 5,3%

- в группе НФГотношение( шансов

(ОШ)=0,70;

95%ДИ0,57

-0,85)ВгруппеНМГ.отмеченоуменьшразмерание

тромбау53%

,вгруппеНФГ

- у45%ОШ=0,69;(

95%ДИ0,59

-0,81)Приоценке.

безопасноснаблюдалисьбольшиекровотчащееченияупациефо тове

фармакотерапииНФГ(1,9%)по

сравнениюсНМГ(1,1%)ОШ

(

=0,58; 95%ДИ

0,40-0,83)Смертностьсоставила. 4,3%группеНМГ5,8%вгруппеНФГ

(ОШ =0,77; 95%ДИ0,63

-0,93).

Враметаках

-анализа Erkens Р et

al.дополнитбылпровельдено

сравнительныйсубгрупповойанал

изэффективностибезопасностиНМГНФГ

упациентовсТГВРКИ(9,

n=4451)Врезультбылопок. статистическитезано

значимоеснижениетромботическгеморрагичосложнупациенх скихний

тов,

получНМГтаблица( вших1.5.

).

Таблица1.5.

Результатысубгрупп

овогоанализаэффективностибезопасн

остиНМГНФГу

пациентовсТГВ

Конеточкиные

НМГ, %

НФГ, %

ОШ (95%ДИ)*

РецидивВТЭО

3,6

6,3

0,57 (0,44-0,75)

Большиекровотечения

1,0

2,1

0,50 (0,29-0,85)

Смертность

3,3

5,3

НазначенНФГвфиксдоиерованных

захявляетсяболееэффективным

безоп,чемназсНФГнсачениепослеымдующимбозыпр ром

езультатам

активировачастичноготромбопластиновоговремениного(

АЧТВ),начальном

этапелеченияТГВ

(Erkens Р, Prins М., 2010).

Мета-анализ Hoffmann P et al., (2012) выявил,чторискбольших

кровотеченийзначительновышеприназначенииэноксапарина

натрия в

сравнедругимиантикоагулянтамипациентов(

n=11873)соскоростью

35

клубочковойфильтр

ацииСКФ) (

меньшемл/60мин(6,5%

vs 3,93%,

соответственно;

ОР = 1,67;ДИ1,1295%

-2,5р=0Сравнение,009); безопасности.

эноксапаринаупациентовСКФ<30мл/ СКФ>30мл/мин(

n=15337)

показалоувелрискатяжчение

елыхкров2,25отеченийразвгруппебольныхс

СКФ < 30мл/мин(4,72%

vs 1,81%,соответственно;

OP=3,25; 95%ДИ2,13

-4,97;

р<0,001)ДляпациентовсСКФ<60.мл/минсравненминСКФ>60мл/

(n=19303)отмеченоувелрисбчениекрольшихав1,95отеченийраз( ,53%

vs

2,55%,соответственно; 95%ОР

=1,95;ДИ1,6695%

-2,29;р<0,001).

Аналогичные

результаты былиопубликов

аныSardar

P. et al., (2014).

Эффективбезопасностьфо дапаринуксавлеченииТГВТЭЛАна

начальномэтапебылаизученавдвухкрупрандомизированных

клинических

исследованияхMATISSEMATISSEDVTPE

(Büller H.R., et al., 2004; 2003).

СравненфондапаринуксаНМГНФГебольныхВТЭнепокакихзало

-либо

значимыхпреимуществфондапаринукса.

Вкрупномисследовании

RE-LY (Connolly S.J., et al., куда2009),вошло

более18тысбольных,частотабольшихкровотечупациентов,прин й

мавших

варфарин,составила3,36%годмалых16,37%вгод;жизнеугрожающие

кровсоставилитечения1,80%годжелудочно

-кишечные1,02%вгоддругие

крупныекровсоставилитече1,76%годнияутричерепныекровоизлияния

–

0,74%вгод.Вмультицентровом

исследовании

ACTIV ветвь

«W»

большие

кровотечения

регисчастотойтрировались

2,2%вгодмалые

– 11,4%вгод

(Connolly S., et al., 2008).

Частота развитиягемморагичосложннафоприемаварфаринанийских

поданныммета

-анализа Palareti G, (1997),впе

рвыемесяца3 терапиисоставляет

околоа3%,втечениегода12%Поданным.

Linkins,

(2003),опасность

возникновениявнутричерепныхкровс ставляеттечений1,48%годна

протяжениипе

рвыхтрехмесяцидалуменьшаетсявдо0,65%вгод.

Наиболеечастона

терапииАВКотмечаютсятак

называемые клинически

значимые кровотечения,которыенаблюсчастотойдоаются

30% при

терапевтическихзначенияхМНО

(МореваО.В., 2015

).

36

ЦелевыезначенияМНО,

определяющоптимальное

соотнриск/попришениельзаназначенииАВК,

былиопредел

еныв

исследованияхRidker P.M.,

KearonС. Былоetпоказаноalпреимущество.

стандартной терапииварфариномМНО( 2,0

-3,0)переднизкодозовойтерапией

(МНО1,5

-2,0)иплацебо(Ridker P.M., et al

., 2003; Kearon C., et al., 2003).

Наоснованиире

зультатовприведенныхисследований,современные

отечественныеизарубрекомендациижныеполеченпацсТГВюентов

определяютцелевоезначениеМНОприемеварфарина2,0

-3,0,которое

позволяетсущественноснизирискрецидиваромбозаьдальнейшем,та

кже

избежать

ыточнойгипокоагуляциисразвж знтиеугрожающихм

кровРоссийс( течеклиреникйческиеомендацииподиагност,л чен юке

профилактикевено

зныхтромбоэмболическихосложнений, 2015; ACCP (Chest),

2012; ESC, 2014).

Приэтомкритическив

ажнонетолькодобиватьсяскорейшегодостижения

целевыхзначенийМНОначалеподозы,биподдерживатьраэтизначения

напротяжениивсегопериодаприемаварфаринаЯвелов( И.С., 2015).

Однимизкритерэффективностиб зопасноститерапииАВКявл

яется

показатвремнахожденияМНОльвтерапевтическомдиапазоне2,0

-3,0 (Time

in TherapeuticкотоопркакыйеделяпроцRange,вр етсянтTTR),

емени,втечение

которогоубольногосохрацелевоезначениеяетсяМ.НижнийуровеньО,

обеспечивающэффектийвное

лечение,составляет60

-65%времени.Росс( йские

клиническиерекомендацииподиагностпрофилактике, чен венозныхю

тромбоэмболическихосложнений, 2015;ЗатейщиковД.А.Исаева, М.Ю., 2012)

Результатызарубежныхисследованийпоказывают,чтоприлечени

иАВК

показательTTRвсреднемсоста60%,втовремяляеткаквостальные40%имеет

местогипо

- илигиперкоагуляция(Johnson E.G. et al., 2011

; Sandén P et al., 2017).

ИсследованиеFangпроведенMупацие. сetТЭЛА,показалоalное,.тов,

чторисксмерти

впервыйгодпослеперенесенноготромбоэмболического

событияувеличивался3,8разпризначенииTTR 40

-49%Вслучесли, .данный

37

показательбылменьше40%,

отмечалосьдостоверноеувеличение

частотылетальныхисходовраз8(Fang M.C., 2013

; Rose AJ, et al., 2011).

Мета-анализErkensвключившсебяP.клинM40. иetйческихal.,

исследованийсприменениемАВКдлеченияВТЭОу26064пациентов,выявил,

чтоTTRвпервыймесяцлечениясоставило54%,вторпотретиймесяцго

-

55,6%,спо412

- 75% (Erkens P.M. et al., 2012).

Недавнозавершенныемногоцентрклиническиисследованияп вые

лечениюВТЭОтакжевыявилинизкиезначенияTTR:исследованииEINSTEIN

-

DVTзначениеTTRсоставило57,7%,исследованииEINSTEIN

-PE - 62,7%,в

исследованииRECOVER

- 60%,висследованииRECOVER II

- 57% (EINSTEIN-

DVT Investigators, 2010; EINSTEIN-PE Investigators, 2012; RE-COVER Study

Group, 2009; RE-COVER II Trial Investigators, 2014).

Врезультатахотечественныхисследованийтакжевыявленизкоекрай е

значениеTTR.

ВисследованииХрусловаМ.В.др.целью, которогобыло

наблюдениезапациентамисТГВ,принимавшимиАВКтечение3

есяцев,

отмечесредзначениеTTRееоХрусловМ.В.идр43%., По2014)данным( .

КалР.Е.идр.среднеенизначение, TTRупациентов,при

нимварфаринвших

втечением6

есяцев,составило54%КалининР.Е.др.,( Только2015).

исследованиеСуковатыхБ..др.показалодостмижениенимально

приемлзначенияTTRСмого66% (

уковатыхБ.С.идр., 2014).

Наличиенепредсказуемогоантикоагулянтного

ответанафонеприема

варфарина,подтвеобходимостьюрждаемоголаборатконтролярного

низначенкимиTTRвклиническихямиисследованиях,представляетсобой

основнуюпроблемудлительнтерапиивследствиеозможногойразвития

геморрагичосложн( ескихний

КропачеваЕ.С., 2009; ACCP

(Chest), 2012;

Nicolaides A. et al., 2006).

Варфариметерапевтическийузк ндиапазонфармакологической

акти,врезультатеностичегокровоскосповыштаетсяечениядажепринным

приемевтерапевтическихдозах.Несмотряна

наличиесхемназначения

препарата,частотаразвитияегопередозировки,какбессимптомной,так

38

осложненнойразвитиемкро отечений

периодпо боразыстаетсявысокой

(Gorter J.W., 1999; Copland M. et al.,2001).

СогладаннымисследованияноWhite R.H. e

t вalпервый.месяц, леч

ения

рискгеморрагичосложннафотерапАВКскнийвышераза3хи.В

течениетрехмесяцевпослеразтромитияколичествобольшихзакровотечений

составило2,4%,чтопривелокповтгоспитализациирнойпациентов(White R.H.,

1999).

ВпроспективннаблюдательмногисследованиицентровомISCOATом

былопоказано,чтосредняячастотаразвитиякровотечупациентов, ий

получавшихАВК,составилапациенто7,6%

-лет.Часткровотечта

енийу

пациенстарше70летоватистическибылавы

ше(10,5%пациенто

-лет;ОР1,75;

р<0,001)Частотаразвитиякро. зависимостиотеченийзначенийМНО

предстаследующемав вид:группенизкойинтенсивн

остью

антикоагулянтнойтерапииМНО(<2)

- 7,7%пациенто

-лет;призначен

ияхМНО

2,0-2,9 - 4,8%па

циенто-лет;призначенияхМНО3,0

-4,4,

4,5-6,9и≥7

соответственносоставила9,5%,200%п 40,5%циенто

-летОР(дляМНОбольше

4,5 - 7,91;р<0,0001)Ряднаблюдательных(Palaretiисследований, G. et al., 1997).

посвященбезопасностиназ ых

аченияварфарина

,выявил,чторискбольших

кровсоставилтечений1,35случаевна100пациенто

-лет,изкоторыхнадолю

внутричекровоизлиянийп ишлосьепных0,23

-0,7случаевна100пациенто

-лет

(Go A.S. et al., 2003; Poli D. et al., 2009).

Ретроспективноенаблюдениезапа

циентами,принимавшимиАВКболее1

года,проведенноеKhanвыявило,чточастF.возникновениявсехetтаal.,

кровсоставилатеченийслучаев10на100пациенто

-лет,втомчислебольших

кровотечений - 5,2случаевнапациенто100

-лет.Результатыданного

исследованияотр

азилисостояниепроблемыбезопасноститерапииАВКв

реакльиничепрактикеой,посконаблюдениезайпациентамиьку

осуществлялосьусловияхант

икоагулянтнойклиники(Khan F., Datta Y.H., 2015).

Безопаснантиктерапииоагулянтнойстьпациент

овсВТЭОизучаласьв

несколькихклиническихисследованиях,обобщаярезультатыкоторыхбыло

39

выявлено,чточастотавозникновения

геморрагичосложнескихний

варьиротд0о16,7%вала (Levine M.N., 2001).

Мета-анализ Kearon C. (2004) посвященныйдлительной

рапииВТЭО,

показал,чточастотабольшихкровотеченийнафоненазначенияварфарина

составляла2,74%годсредикоторыхнадолювнутричерепныхкровоизлияний

приходилось0,65%вгод.Дальнейшийанализпоказал,чтоожидаемаячастота

большихкровотечений,св

язанныхсдлительнымприемоварфарина,с ставляет

0,5%вгодупациентовбез

предраспфактоимплагающихжреов4%вышать

вгодприналичиимногочисленныхфакторовриска

(Kearon C., et al. (CHEST)

2012).

Поданным

Hart R.G. et al. (2005), рисквозникно

вениявнутричерепных

кровокритическизлияний

зависитотзначенийМНО:диапа3,5чезоний

-4,0

достовевероятностьувеличивает4раза,при6МНОбольше4

- в8,8раз.

УвеличениеМНОнаединицу1 повышаетрисквнутрич

ерепного кровоизлияния

2раза(

Hylek EM, et al., 1998)Суммарныйриск.

внутричерепныхкровотечений,

поданнымрядаавто,варотьируетовдо0,1

3,7%вгод(

Levine M., et al.

(CHEST), 2001).

Опубликовгоду2014метанный

-анализпятиисследований

эффективностибезопасностиприменени

яНОАКприВТЭОсучастиемпочти

25тысячп

ациентов,показалснижение

ОРкрупныхкровотеченийна40%

(ОР

0,60;ДИ0,4195%

-0,88)иснижениеболее60%рискафатальныхкровотеч

ений

(ОР0,36,ДИ0,195%

-0,87)нафонетерапииНОАКпо

сравнению состандартной

терапиейАВК(van der Hulle T, et al., 2014).

В2016году

Di Nisio M et al.опубликовали результатыиссл,цельюдования

которогобылоидентифицироватьфактрисб кровотеченийрыльшиху

пациентов,получавшихривароксабанилистандартнуюантикоагулянтную

терапиюэноксапарин( /АВК)длеченияВТЭО,включенныхисследования

III

фазы EINSTEIN-DVTиEINSTEIN

-PE. Выполненмногофакторныйанализриска

геморрагичосложннафо тикоагулянескихний

тнойтерапии.

40

Применениеривароксабана

первыеденьфармакоте21

рапии

ассоциируетсяменьшимрискобольшихкровотечений(

ОР 0,43;ДИ0,2395%

-

0,80)Наличиеактивного. онкологическогопр принадлежностьцесса

неграсоиднсоциироваповышеннымейрискомбольшихкровотечений

.

Такжеотм ч

аласьобрзависимостная

тьмеждурискомкровотечения

концгемнтрацией

оглобинафункциейпочек.Одновременпримененоеи

антитромбоцитарныхпрепаратов/илиНПВСудваивалорискгеморрагических

осложнений.А показалализстатистическизначимсвязимеждубольшимий

кровотечениямиво

зра,стадиямиомпочнечнойдостаточностивесом.

Назначениеривароксабамг20суткинеделиотзачала

терапии, приводкменьшемугеморрагичскулоосложнвсравнениискихний

сстандартной

терапией(

ОР=0,60;ДИ0,3795%

-1,00). Частотабольших

кровотеченийувеличиваласьнана45%каждыелетжизни10.Уровень

гемоглобинарисккровотеченийхар обрктеризависимостьютн. валсяй

Отмечаласьсхожаятендпогенпринадлежностидерця=0,0663)ой( .

Пациентыобополовимелиодинакох

выйрисккровоте,еслизначенийя

гемоглобинапревышалимг/дл12.Вср севропеоидамивнен, ск

кровповтеченийразабыл4чтивышеупр

дставителейнеграсы.оидной

Дляоценкирискагеморрагичосложннафоантикоагескихний

улянтной

те,рапиизработаныпрогностичешкалы.Ценноданныхшкалскиеть

заключаевопределениитимальногосоотняриск/ отшенияльза

назначенияантикоагулянтыхпрепаратовконкретной

клиническойситуации

повышениибе

зопасноститерапии(

Jacques Donzé, MD, et al., 2012; Sandén P et al.,

2016).