3 курс / Фармакология / Диссертация_Шаталова_О_В_Сравнительная_клинико_экономическая_оценка

121

тромбоэмболиикомбинация(ТГВ,

нефатальнойи ТЭЛА)В.

качествевторичнойконеэффектнойкибылипр:общаявностиняты

смертность,сосуд

истыесобыос( коронарныйтрыйиясиндром,ишемический

инсульт,

ранзиторнаяишемическаяатакаилисистемнаяэмболия),также

общаяклиническаявыгода,состоящаяизпервичнойконе нойки

эффективностисочетаниибольшимкровотечен

ием.

Безопасность:вкач ствервичной/вторичнойконе нойки

безопасностибыли

приняты – комбинацияизмассивклизнаиыхческиимых

двойноеслепимитациейдвойной

, не уступающконтролюиссл, едование

котобылопросамымведенопервымцельюизученияэффективности

безопасностидабигатранавлеченииВТЭО

(Schulman S, et al., 2009).

Уровеньдоказательности:

IIA.

Дизайн:рандомизирдвойноеслепмн гоцентровованное

е

международноеисследование.

Количествопациентов:

2539.

Периоднаблюдения:месяцев6 .

Покприменениюазаниепрепарата:лечениеостроглубокихмбозаго

вени/илиТЭЛА.

Критоцэффективностинкрии:вкачпествервичнойконето нойки

эффективностипри

нятачастотарецидиваТГВ,нефатальнойТЭЛА.

Вкачествевторичнойконеэффектнойкибылипр:общаявностиняты

смертн,сосудибыстьос( коронарныйтрыйияыесиндром,ишемический

инсульт,транзиторнаяиш

емичеатакаилисистемнаякаяэмбо

лия).

Безопасность:вкач ствервичной/вторичнойконе нойки

безобылипрасностиняты

– комбинацияизмассивклизнаиыхческиимых

небольшихкровотечений.

122

RE-COVER

II

(Dabigatran Etexilate versus Warfarin for 6 m

Количествопациентов:

2568.

инсульт,транзиторнаяиш

емичеатакаилисистемнаякаяэмболия).

Безопасность:в

качпествервичной/вторичнойконе нойки

безобылипрасностиняты

– комбинацияизмассивклизнаиыхческиимых

123

Покприменениюазание

препарата:лечениеВТЭ

профилактикарецидиваВТЭ.

Критоцэффективностинкрии:вкачпествервичнойконечн

ойточки

эффективностипринятачастотарецидиваВТЭ,нефатальнойТЭЛА.

Вкачествевторичнойконеэффектнойкибылипр:общаявностиняты

смертн,сосудибыстьос( коронарныйтрыйияыесиндром,ишемический

инсульт,транзиторнаяиш

емическаяатакаилисистемнаяэмболия).

Ванализэффевключенотивности18632пациента.

Безопасность:вкач ствервичной/вторичнойконе нойки

безобылипрасностиняты

– комбинацияизмассивклизнаиыхческиимых

небольшихкровотечений.

Ванализбезопасн

остивключено18718пациентов

(таблица4.1)

.

Таблица4.1.

Данные РКИ,включенных

вмета -анализ

дабигатран

ривароксабан

апиксабан

Исследование

RE-COVER

RE-COVER

EINSTEIN

EINSTEIN

AMPLIFY

II

DVT

PE

Показание

ВТЭ

ТГВ

ТЭЛА

ВТЭ

Метод

Двойнслепое

Проспективноеоткрытоес

Двойное

активнымконтролем

слепое

Количество

2539

2568

3449

4932

5365

пациентов

Возраст,

M±m.,

54,9±16,0

56,1±16,4

57,7±7,3

57,0±16,0

(г)

СКФ<

30

22 (0,4)

15 (0,4)

6 (0,1)

29 (0,5)

мл/мин.,

n (%)

Возраст≥75,

n

529 (10)

440 (13)

843 (17)

768 (14)

(%)

Предшествующ

22

19

20

16

ееВТЭ(%)

Неспровоциров

35

62,0

64,5

89,8

анныеВТЭ(%)

ЧастотаТЭЛА

31

0,7

100

34

(%)

НФГ/НМГ

Да

Нет

Нет

Схтерапиима

150мгразавсутки2

15мграза2вдень21день,

10мграза2

в

далее20мгразвдень1

деньдней,7

далеепомг52

разавдень

Продолжитель

6

3, 6, 12

6

ностьмесяцев( )

TTR (%)

60

58

63

61

124

Оценкадостоверности

мета -

анализасостоитрассмо

трения

многих аспектов.Однимизкоторыхявляетсядоказательнаябаза.

Методологическоекач

ество РКИможетзначительносмещатьоценкипоказателей

эффективностибезопасности,такжесущественновлиятьнадостоверность

полученныхрезул

ьтатов.Именнопоэт,выполнениеметау

-анализасопряжено

анализомрискавознсистематкношивенияческой

бки.

Методологическоекачеис тволедованийанализировалосьпослед

ующим

критериям:

3.

«ослепление»

всехучастниковисследования

;

4.

характеристпопуляцпол(,в икаи

озраст,степеньтяжестизаболе

вания,

стадияз аболевания) во всех включенныхисследованиях

(сопоставимость);

МетодологическоекачествоРКИ

EINSTEIN расцененокакнизкое,что

ослабляетдо

стоверностьполученныхрезультатов

,посколькувданном

исследованиинепредусмотреноослеп,в лиссличиедований

RE-

COVER, RE-COVER II и AMPLIFY.

ВовсехРКИподробноописанапроцеранд. ураомизации

Приизученииэффективностибезопасностилекар

ственныхпрепаратов

использовалсяанализ

«понамле»рениюПчить.

оэтомусистематическаяошибка

выбыванияошибкаиз

-занеполданныхобисходеотымал

овероятны.

Анализисходныхарактеристикпоказал

отсутствиестатистиче

ски

значимыхразли

чийпотемосновн

ымхарактери стикампациентов,котм рыегут

влиятьнаэффектвмешательства

.Такимобр,х рактеристзомпопуляцикаи

сопоставима.

125

Приоценке

одногоизаспектов

мета-анализапредставление«

результатов»вовсех

РКИ опубликованы данные поэффективности

безопасности применовыхенияпероральныхантикоагулянтовпри

ТГВ/ТЭЛА/ .ТЭО

РезультатыРКИ

EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, RE-COVER, RE-COVER II

и AMPLIFY представлены вформеабсолют

ныхиотносичас, тельныхот

относительногориска,отношенияшансов,разностиабсол

ютныхрисков,их95%

доверительногоинтервалаДИ().

Посравнесостантерапиедартнойиюэноксап( /варф),НОАКарин

былиод эффективнынаковопредотвращениирецс мптоматическихдива

ВТЭООР(=0,93;ДИ0,7795%

- 1,12;р=0,44),рис. .2.

Примечание:НОАК

-новыепероральныеантикоагулянты;АВК

- антагонистывитаминаК;

ВТЭО-венозныетромбоэмболическиеосложнения

.

Аналогичныерезультатыполуччастотыприоценразвитияке

повторноготромбозаОР(=0,82;ДИ0,6395%

- 1,08;р

=0,16,рис. а4.3),

также

частоты развитияТГВфатальная± илинефатальнаяТЭЛА

(ОР=1,06; 95%

ДИ

0,81 - 1,4р=0рис.,66,;4.4).

Приколичесанализелетальвенотвсехпричинно,разлмстичия

практиченет.Полученныеданныескиопост

авимыОР(=0,93;ДИ 95%

0,76-1,13,

р=0,46;рис. .5

).

Главнпервичнойк нечной

точкойбезопасностивсехРКИбыла

Нафоненазначен

ийНОАКр(

ивароксаб,дабигатрапикс)рискн абан

развитмассивногокровяд течстовеуменрьшаетсяияавнениино

стандартнойтерапией(

ОР=

0,54;ДИ0,4295%

- 0,69; р<0, 00001,рис. 4.6).

Частотаразвития

всехкровотечнафонеприНОАКтакженийма

достоверноменьше(

ОР= 0,70;ДИ0,5195%

- 0,95; р=0,02,рис. 4.7).

Примечание:НОАК

-новыепероральныеантикоагулянты;АВК

- антагонистывитаминаК;

ВТЭО-венозныетромбоэмболическиеосложнения

.

Такимобразом,НОАКривароксапиксабан( ,дабига)достовернотран

болеебезопаснаяальтернатива

стандартной терапииВТЭО.

128

В первомварианантелиз

чувствительности

(таблица4.2.)

проводилсяцензурированием

(исключением)

результатов РКИ EINSTEIN DVT

и EINSTEIN PE,посколькувэтихработахрисквознсисткновения

ематической

ошибкибылвысоким,что,своюочередь

,снижаетдостоверностьполученных

результатов.

Результатыпервоймодели

подтвердили,чтоНОАК

(апиксабан,дабигатран)

снижаютчастоствозникновениятумбклизнаациическиимых

кровсравненииотечений

состандартнойтерапиеэноксап( /варф) арин

(ОР=0,55; 95% ДИ0,43 - 0,71; p<0,00001).

Втораямопределдельустойчвелнэффектаичиныпредставленавостия

результатамиингибиторовХа

– фактораапиксабан( ,ривароксабан).

Результатвтороймоделипоказал,чтоингибиторыХа

– фактораапиксабан( ,

ривароксабан),нетребующиепредвназначерительногопарентеральныхия

антикоагулянтов,связанысоснижрискаецТГВ(мдива

ОР=0,67; 95%ДИ

0,47 - 0,95; р= 0,02).

АнализчувствительностиэффективностибезопасностиНОАК

Таблица4.2.

Конеточкиные

апиксабан,д

абигатранАВК/

апиксабан,ривароксабанАВК/

ВТЭО

ОР0,90;ДИ0,7495%

-1,22

ОР0,87;ДИ0,7095%

-1,09

р=0, 68

р= 0,23

ТГВ

ОР0,92;ДИ0,5495%

-1,55

ОР0,

67;ДИ95%0,

47-0,95

р= 0,75

р= 0,02

ТЭЛА

ОР1,01;ДИ0,7095%

-1,44

ОР

1,09;

95%ДИ0,

80-1,49

р= 0,97

р= 0,57

Массивные

ОР0,56;ДИ0,3095%

-1,03

ОР0,

45;

95%ДИ0,

33-0,62

кровотечения

р= 0,06

p<0,00001

Кровотечения

ОР0,55;ДИ0,4395%

-0,71

ОР0,74;ДИ0,4695%

-1,20

p<0,00001

р=0,22

Летальность

ОР0,89;ДИ0,6795%

-1,19

ОР0,91;ДИ0,7295%

-1,14

р= 0,43

р= 0,40

Помимоэтого,былип дтвержденыданныепобезопасностиотношение

снижениячастотымассивныхкровотеченийОР=0,(

45; ДИ95%0,

33 - 0,62;

p<0,00001.)

129

Такимоб,результатом

метаанализапятиРКИ(

EINSTEIN DVT,

EINSTEIN PE, RE-COVER,

RE-COVERII, AMPLIFY),включа

ющийвобщей

сложности18853пациентапоказал,чтоНОАКриварокс( ,дабиг, абантран

апикс)посрасбанвнению

о стандартной терапиейэноксапарин( варфарин/ )

венозныхтро

мбоэмбсоппоэффективностилийставимы.

Анализбезопасности,всвоюочеред

ь,свидеостатистическиельствует

значснижениирискамом

развития кровотечений (достоверноеуменьшение

частотыамыхтяжёлых

– внутримозговыхжелудочно

-кишечных) вслучае

примененияНОАКривароксабана( ,дабапиксгатр)поавнениюбнана

со

стандартерапиейнойэноксап( /варфарин).

Дляпроведенияанализ

аполучеданнбылав ныхпопуляциябрана

пациентов,завершившихисследовасогласпротоколу(ние

per

protocol, PP),к

которотнвсерандомизиросилисьйсубъекты,завершившиеучастиеанные

исследовсоответствиипротоколомании,включаяменее80%

применения

исследуемыхпреипрепаратовсравненияратовсоотпротоколометствии.

Исследованиезавегрривароксабанауппешили

32

пациента,в

контрольнойгруппеив дабигпе30опатранациентов:

Ø страта1

- высокрискакроговотечений(

n=15);

Ø страта2

- низрискаогоровотечений(

n=17).

Вгруппестандартной:рапии

Ø страта3

- высокрискакроговотечений(

n=15);

Ø страта4

- низрискаогоровотечений(

n=15).

Вгруппедабигатрана:

Ø страта5

- высокрискакроговотечений(

n=17);

Ø страта6

- низкого рискакровотечений(

n=13).

Оснопричвыведенияныеисследованияныз:

7.

нежепродолжатьиебольнучаоговисслтиедовании

– 3

пациента;

4.

отказследоватьтребованиямпротоко

лаисследования – 2пациента ;