3 курс / Фармакология / Диссертация_Шаталова_О_В_Сравнительная_клинико_экономическая_оценка

Антикотерапиягулянтная

позволяреследующиешитьзадачи:

Всоответствиирекомендациям

и ACCP (CHEST), 2012, 2016) влечении

ТГВвыделяюттриосновныхпериода:

•

начальнаятерапияинициальная( ) «

initial therapy» - первые5

-7дней;

•

долгосрочнаятерапиядлительная( )

«long-term» - отдней7до3

месяцев;

•

продленнаятерапияпролонгированная( ) «

extended» - болм3 е.сяцев

ОсновнаяцельначальногоэтапафармакотерапииТГВзаключаетсяв

остановкепроцессатромбообразования,предотвращенииразвитиялегочной

эмбиволиизможнлетальнисхода,в госстановлениипроходимостиго

пораженвенозсегменных

товипредупрежденразвитияраннегорецидиива

венозноготро

мбоза (Kearon C., et al., 2012; Agnelli G., Becattini C., 2015).

Задачапериодадлительнойтерапии

– созданиеоптимальныхусловийдля

эндогеннолизсгусткаилиорга/реканалонизациитром зации

ботических

массвосстанпрос,атакжесудвлениеметапредупреждениеразвития

раннегорецидиватромботическогопроцесса.

Пролонгированнаятерапия

направленапрофилактикувозникновеотдаленрецидниыхвовя

(Nishioka J,

Goodin S., 2007; Laux V, et al., 2009; Wittkowsky AK., 2010).

Стандартнаясхемаантикоагулянтнойтерапии

(рисунок1.2.)

представлена

антикоагулянтамипрямогодействия

- нефракционированным гепарином (НФГ)

илин зкомолекулярнымгепариномНМГ()илифондапаринуксом,также

антикоагулянтаминепрямогодействия

– антагонистамивитам

инаК(

АВК).

Рис. 1.2.

Стандартная схема нтикоагулянттерапиилеченТГВойя

Напротяжениимногихдеся андартилетийантиктерапииоагулянтнойм

венозноготромбявлялосьинициальноезаназначениегепариновс

последующим

переходомнадлительныйприемАВКсозданиемперидвойной

антикоагуляциивтечениесрока,необхдляподдозыварфаринабораимого

достиженияцелевыхпоказателейМНО.Такойподходфармакотерапиине

лишеннедост,аименн:паткрентералов

ьноеввНФГдение/НМГ;

необходимостьодновременназначедвухантикоагулянтов,чтоияогоп вышает

вероятностьразвитияг

еморрагическихосложнений;необходимостьрегулярного

лабораторногомонит

орингапризначенииАВК;многочисленные

взаимодействияварфар

инасдругимилекарственнымипр

епаратами,с

продуктамипитания.

С2013годавРФ

длеченияпрофилВТЭОстдоступныаликтики

НОАК:ривароксабанКсарелто( ),дабигПр( ) трандаксапиксабанЭликв(

ис).

Это,всвоюочередьрасшириловозможнантикоагулсти

янтнойтерапии.

СогланалитическомуснообзоруGlobalData

(GlobalData,Электронный[ ресурс] //

Режимдоступа: http://wwwдатаобращения.pharmaetrack01.11.16).com/ (

,вовсем

миревыборантикоагулятерапиидостаточнораз тной

ообразенипредставлен

НОАК,

ФГ,НМГ,АВКидругимиЛСтаблица( 1.3.)

.

ПривыборетактикилечениябольныхсТГВнеобходимоучитывать

локализациюпроксим( /дист),характерльвентромбозногоый за

(пристеночный/окклюзионный/фло

тирующий),факторырискаегоразвития

(спровоцир ованный/идиопатический)тяжестьсопутствующей

тологии

диагност,лечениюке

ипрофилактикевенозныхтромбоэмболических

осложнений, 2015

).

Оптимальнаяпродолжительностьантикоагутерапиипоспервогоянтной

эпизоданеспровоцированной

венознойтромбоэмболиипо

-прежнему

определенаизависит

от риска развития повторэпизодоввенозныых

х

тромбоэмболическихосложнений(Heit J.A., et al., 2000;

Schulman S, et al., 2006;

возможнойпере

оценкойсроковтерапии,продолжительностькоторойбудет

зависетьотрисразвитиякровотечения

иналичияобратимыхфакторовриска

диагностпрофилактике,леченивенозныхютромбоэмболич

еских

осложнений, 2015

).

Основнаяцельпродленнойтерапиидомесяцев6

– профилактика

возможныхрецидивовВТЭО(

Kearon C. et al., ACCP (CHEST), 2012)

25

Опубликованноеисследование

Prandoni P. et al., (2016 г. ) «Optimal

impact of

the novel

anticoagulants» даетосн

ованиеполагать,чтоНОАК

(ривароксабан)минидозможетназльхнеопределенноачатьсяыхдолго

пациентамсв

ысокимрискарецидиватромбоза.

ОтечественныеРоссийс( клиничре иеомендацииподиагностские,

ке

лечениюпрофилактикевенозныхтромбоэмболич

ескихосложнений, 2015)

зарубежныегайдлайны(JCS, 2010;

ACCP (CHEST), 2012, 2016; ESC, 2014; NICE,

2014; ASCO, 2015) регламентируютпродолжительностьэффе

ктивнойтерапиидо

6месяцевзависимостиотпровоцирующегофактора

— спровоцированные

преходящим хирургичесилинехируфакторомри,гическимска

неспровоцированныеВТЭО, нафонетекущегозлокачественногопроцесса.

Приспровоцтромбрецидивасксущественнованномзевышепациентов

нехирургическимфакторомриска.

1.2.3. Критоценкэ рии

ффективности антикоагулянтнойтерапии

при

тромбозе глубокихвен

Антикотерапияпривенозгулятромбозахэтонптнаяыхстоянное

балансмеждуриразвитрованскомтромботическгеморрагическихя

осложненийРоссийсклинические( ре омендацииподиагн

остике,лечению

профилактикевенозныхтромбоэмболическихосложнений, 2015;

ACCP (Chest),

2012; ESC, 2014).

Эффективностьантикоагулянтерапииопределяетсясоотношениемй

веробразятноститрразвитиямбаваниягеморрагическихосложн

ений.

Поданным

Heit J.A., et al.,

2015,втечпетрехниервыхм послесяцев

26

По даннымисследованияBoutitie

F., et

al.,

2011,частотарецидивов

максимальнаявпервыедва

-тримесяцапослетменыантикоагулянтнойтерапии.

Затемчастотарецидивовсн достигаетжаетсяменее3%вгоддляпациентовсо

спровоцированнымиВТЭО5

-10%вгоддляпациентовс

неспровоцированными

ВТЭО.

ДанныеобсервационногоисследованияMartinez C.

et al., 2014, сопоставимы

спредыдущимирезультатами.В

первыемесяцев6 частотарецидивовсоставляет

11случаевна100пациенто

-лет.Впоследующие

три годач

астотауменьшаетсяи

практинеизменяетсячески

етвертподесятыйгнаблюденияого,составляя

дваслучна100паяциенто

-лет.

ПоданнымCushmanчастотарецидивовMчерездваetгодапослеal. (2004),

первогоэпизвенознойтромбоэмболиидасоставила7,7%год(95%ДИ4,5

-

10,9).

В обзореG. Agnelli, 201

3г., приведены своддапоноцныефакторове

рискарецидивитромбпроцесса.тическогования

Независпредикторамимыми

рецидивавенозныхтромбявляются: ,зрастмужскойовпол,изменеуровниея

Д - димерачерезодинмесяцпослетменыантикоагулянтно

йтерапии,

антифосфолипидныйсиндром,

наследственнаятромбофилия

.Этиданные

подтверждаютрядавторов

(Baglin T, et al., 2003; McRae S, et al., 2006; Palareti G,

et al., 2006; Geldhof, V, 2014; Huang, W., et al., 2016).

Поданным

Heit JA, et al., 2000,св озрчасторецидиваувеличиваетсямта

(ОР= 1,ДИ17;,1195%

- 1,24).

Мета-анализ15исследований(9РКИпроспективных6 )

, опубликованный

вжурнале Lancet (2006) McRae S, et al., подтверждает,чторискрецидиваВТЭОу

мужчинвыше,чемпосленщин

рекращенияантикоагулянтнойтерапии.

Суммарнаяоценка

ОР рецидиваВТЭумужчинпосравнениюженщинами

составила1,6ДИ1,2(95%

- 2,0). Относительныйриск

рецидиваумужчинРКИ

былнижеОР(

= 1,3;ДИ1,095%

- 1,8),чемвпроспективныхОР(

= 2,1;Д 95% И

1,5 – 2,9).

27

Ви сследовKyrleисоавт. нии

(2010)рискрецидиваВТЭна

протяжениилет6 слетменыоральныхнтикоагулянтовбылзначительно

вышеумужчин,чемженщр(<0,001)рисунок(

.4.).

2032—2039.)

Отрицатерезульныйтат

Д-димера

практическиисключаеттромбоз,

положительныйрезульможетбытьвызванкакаттромбозом,такидругими

возможнымипричинами

. Schutte T, иколлегив2016.опубликовалирезультаты

когортногоретроиспектиследо( вногоания

n=759)возможныхпричин

повышензначенияД ого

-димера.Былопоказано,чтонаиболеечастойпричиной

повышенныхзначенийД

-димераявляютсявено

зныетромбозыионкологияв(

89%случаев).

Вклиническихисследованиях(Palareti et al., 1997; Kevorkian et al., 1998)

былоуста,чтунекоторыхвленобольных,ужеполучавшихлечениеповоду

ВТЭ,уров

ень Д-димерапослетмены

оральныхнтикоагулянтовп

овышается.

Далее Palaretiиегок дллеги

оказалисвязьмеждууровнемД

-димера риском

рецидиваВТЭ(Palareti G, et al.,

2003). Былоподтверждено,что

уровень Д-димера,

превышающий≥0,5мкг/млчерм1лечензсяцанти,коагулянтамивляется

независимымп

редикторомрецидиваТГВ

(рисунок1.5)

.

Рис. 1.5. Предикторнзначимостьтестая

Д-димерприоценкериска

ПрогностическаяценностьтестаД

-димевотношенииразвития

повторногоТГВизучаласьвисследованииPROLONG

(Palareti G, et al., 2006)

Былопоказ

ано,чторискрецидиваповышаупациентов,получавшихтсяАВК

течениемесяцев3 послеперэпиогодиопатзда

ическтро,укотмбгоозарых

уровеньД

-димененормализовалсятечпемесяцаниервогоантикоагулянтной

терапии.Врамкахэтогосследованиябылаподтвержденанеобходимость

увеличениядл

ительностиантикоагулянтнойтерапии.Втожевремясредилиц,

завершившихприемпрепарата,повышенуровеньый

Д-димераповышал

опасностьвозникнповттровениярных

мботических событийв2,27раз(95%ДИ

1,15 - 4,46).

Verhovsekиколлегив 2008годувыполнилиMсистематический. обзор

прогностизнауровнячимостиескойД

-димера.Полученные

свидетельствуютотом,что

черм1езс

яц послетмены

антикоагулянтной

терапииуровен

ьД

-димера ниженг/мл500отрицательный(« »

Д-димер)

ассоциирован

ежегоднымрискомВТЭО3,5% (95%

ДИ2,7

- 4,3),авыше500

нг/мл(«положительный»

Д-димер)сежегоднымриском8,9% (95%

ДИ5,8 - 11,9).

29

Следуотметить,что

«о трицательный»

Д-димернеознача

ет

нулевогорискарецидиваВТЭО.

Поданнымсистематического

бзопубликованного, ра 2010.

Iorio A. et

al., относительныйрискрецидиваВТЭО,

спровоцированногопреходящими

нехирургическимифакторриска,сосвтмиечениеавляетми

первого да3,7ДИ0,9(95%

- 15,5),ав

течениедвухлетОРсоставляет3,0 (95%

ДИ1,1 - 8,1).

Boutitie F.et al.в г2011.опубликовалирезультатымета

-анализаРКИ7.

Согласнополучеданным,рискрецидиванымВТЭзначительновышеу

пациентовстромбозомпроксимальных

глубокихвеннижних

конечностей иу

больныхТЭЛАпосравнениютаковымулицтродистальныхбозомглубоких

вен.ОРрецид

иваприспровоциртромб0,55ованномзе(95%

ДИ 0,41 - 0,74).

Наследственная тромбофилия являетсянесомненнымфакторомрискадля

развитияпервичногоэпизоВТЭО. д,отношениинакоповторныхсобытийее

значениенедоказано. Baglin T

.

et al. (2003)

опубликовалирезультаты

проспективногоисследованчастотырецидВТЭОпритромбофилическихявов

состояниях:частотарецидивовнесвязана

наличиемилиотсутствием

наследственнойтромбофилииОР(

= 1,50;ДИ0,8295%

- 2,77;р=

0,187)Ряд .

исслдедованиймонстрируютповышеннуючастотувозникновениярецидива

ВТЭОуносителейм

утацииЛейдена

(Miles, 2001; Ho, 2006). Но,втожевр мя

другиенео

бнаружидостоверныхразличийают

(De

Stefano, 2001;

Eichinger ,

2002).НасегоддеотсутняшнийьРКИпосравнениютвуютэффективности

безопасностииспользованияантикоагутерапиизличнойдлительностиянтной

убольныхс

верифициртромбофилванной

ией.

Наличиеостатвенознойбструкциичной

–

одинизфакторовриска

повторноготромбо.Проведенныепб азованоспектиявны

еисследования

использованием различныхкритери,обозначающихнеполнуюреканализациюв

продем,чтналичиео еполнстрирвенознойвалий

бструкциидостоверно

повышшансразвиетповторногоие

ромбсо:тическогобытияОР= 2,4 (

95%

1.2.3.1. Прогностическиешкалыв

ероятностирецидива

Прогнозрискарецидивамеетрование

решающеезн

ачениедляпринятия

решенийотносдлительноантиктерапии.Вагулянтнойсти

настоящее

время,наоснованиианализарезультатмногочисленныхпр спективных

исследованийбылопредложенонескомоделейоцеькояинтегральнойки

вероятностир ецидивавенозноготромб. за

The Vienna Prediction Model «Венская предиктивная модель» (Eichinger S., et

al., 2010).

Предсказательнаямодельввиденомогбазеп аммыоспективного

когортногоисследования

(n=929) больныхснеспровоцированнымВТЭ.

Наблюдениепродолжалосьвсреднем43,3меся.РецидивыВТЭотмеченыу176

(18,9%)больных:ТГВ

– у100пациентов,ЛЭ

– у76чел,вточислевекмслучая3

закончилисьлетально.У160больныхрецидивВТЭразвилсяспонтанно,у 16

пациентов – послехирургическойопер

ацииилтравмы.Такимобразом,

кумулятивнаявероятностьрецидивапоКапл ну

–Мейеручерез2,илет105

составила13,8%,31соотве8%24,6%.Приэтомвственноечп годаниервого

частотарецид

ивовбыланаибольшей(8,9

%),снижаясьвпослего. дыующие

Примногофактанализемодель( пр рномпорцирисковКокса) нальных

независимымипред рецидивактораскаВТЭоказались:мужскойпол(

ОР=

1,90;ДИ95%

1,31–2,75),проксимальныйТГВОР(противдистальногоТГВ

= 2,08;

95%ДИ

1,16–3,74), ТЭЛА (ОРпротивдистальн

огоТГВ = 2,60; 95%ДИ

1,49–4,53),

повышенуровеД ньый

-димераОР(дляудвоения

= 1,27; 1,08–1,51).