3 курс / Фармакология / Диссертация_Шаталова_О_В_Сравнительная_клинико_экономическая_оценка

161

рекомендацииподиагностике,

лечениюпрофилактикевенозных

тромбоэмболическихосложнений, 2015;

ACCP (CHEST), 2012; ESC, 2014).

Несмотрянато,чтоантикоагулянтна

ятерапияявляетсяосновойлече

ния

больныхТГВ,целькоторогопредотвторныхомбозоващение,

тромбоэмболий,смертельныхисходов,атакжеосложнений

– ПТФС иХТЭЛГ

,

частотапр

имененияоптимальныхрежимовантикоагу

лянтнойтерапиивреальной

клиническойпрактикепо

-прежнемуостаетсянизкой(Cohen A., 2012;

Mahé

I,

2015).

Результпроводимыхфармакты

оэпидемиолисследимеютогическихваний

важзначениеейшеедлясист

емыздравоохранения

(ФлетчерР.,

1998;с. 347

ПетровВ.И.,

НедогодаС.В.Сабанов, А.В., 20

05;ПетровВ.И., 2006

; Strom B.L., et

al., 2013).

Основнызадачафармакоэпидемиологическихиссле

дованийявляются:

•

мониторингпримененияЛСврегионах

РФ;

•

планированиезакупок

ссоответствующи выделениемфинансовых

средств;

•

планированиеобразовательныхпрограмм

для врачей;

•

проведениемероприятий

,направлен

ных насн ижениепобочных

эффектовлекарственнойтерапии.

Поскнамопроведенияментлькуодномоментногоретроспективного

фармакоэпидемиисследв 2012году,НОАКванлогриваро( ,чесяксабаного

дабигатр,апикс)былиодобаупбанрпоеныавлениемконтзапродуктлю

ами

илекарствами(FDA,США)дляпрофилактикилеченияТГВТЭЛА,новРФ

ещенебылиразрешеныкпримеподапоказаниюномуению,сцельюизучения

существующихмоделей« »применеорвыхальныхнтикияпослеагулянтов

регистрациинатерриторииРосс йско

йФедерацв 2015годуинициировано

162

Порезультатам

ретроспективного

фармакоэпидемиологисследованияческогобылиоцененыстереотипы

фармакотерапииТГВ,проанализированыструктура

назначения и потребления

лекарственных средствприТГВ,данасистемноценкаэффективностия

безопаснантиктерапииовстиагулянтнойлеч

енииТГВрегиональномуровне.

Припроведениичастотногоаналустановлено,за

чтокакдо,такипосле

регистрации НОАКнатерриторииРФпоказаниюТГВ,срединазначаемых

антикоагулянтдействияпрямогподавболслучаевяющемьшинстве

применялсяНФГ

(рисунок7.1)

,которыйявляенеочастьюсяъемлемойтерапии,

таккакегобыстроеначалодейст,возможностьиянутрив

енногои

ли

подкожноговведенияпозв ротнеобходимойсроляютдостичьки

концентрацгипокоагуляциидляобеспеченэффект. вной

клопидогрел'

16%'

АСК'

49%'

дабигатран'этексилат'

21%'

ривароксабан'

19%'

2015'г.'

59%'

2012'г.'

варфарин'

74,50%'

НМГ'

8,50%'

6,50%'

НФГ'

77,50%'

84,50%'

0%'

10%'

20%'

30%'

40%'

50%'

60%'

70%'

80%'

90%'

Рис. 7.1. Частотаназначенийлек средстврственных,

влияющнагемостазпрТГВи(%)х гг.2012/2015

Несмотрянато,что

в 2004годурезультатыкрупногомета

-анализа(14

рандомизированныхисследованТГВрандомизир12 сследйованийных

ТЭЛА)подтве

рдилиналичиеопределенныхНМГимуществпередНФГпо

влияниюнасмертность,количестворецидивовВТЭОкр вотечений(

Quinlan DJ,

et alчастота.,назначения2004),НМГостаетсякрайненизкой

- 6,5% (2012г.

)и

8,5%г.)Опубликованн.(2015результатаналиисследованияичы ского

Raquel

163

Morillo в 2016готенденцияхдув

леченииВТЭОвЕвропейскихстранах

противоречатполуч

еннымвнашемфармакоэпидемиологическомисследовании

даннымпочастотеназначенияНМГ.УменьшениечастотыназначНМГприния

ТГВ с98%до90% (P <0,01)

обуслвперочервувеличениеленоуючастотыдь

назначенияНОАК(

с0,5%в2010годудо13,4%в2014году

,р

<0,001).

Врезультатерасширенияпоказаний

дляНОАКвкачествепрофилактики

леченияТГВТЭЛА

вавгусте2013года

дляКсарелтоМНН(

- ривароксабан), ас

февраля2014года

– дляПрадаксыМНН(

- дабигатранаэтексил) т

, стало

возможнымназначение

данных ЛС вкачесальтвеернативы

стандартной терапии

ВТЭО.

Всеперечисленнинактивациейпрепаратобладаютпрямойыфакторов

свертыв,выпускаютсянияблетформеилированнойкапсулах( ),

назначаютсявфикстандартнойированнойдозе,чтоимесьмает

жное

значение,нетребуютрутинноголабораторногомониторинга.

назначеданныхЛСвообщебылоий,то2015годучастотаназ

начения

ривароксабанаувеличиласьдо19%дабигатрана(38/200),до21% (42/200).

Учитываято,что

селектингфактораивныйбиторXa

- ривароксабанможет

бытьназначенпривенозномтромбозекакспервогоднялечения,такчерез2

-3

дняфармпакотерапиире

нтеральнымиантико,всезначениягуляданноготами

препаратавыпсоответствиилнеинструкциейыпоприменению.

Врчотдаваличищепредпочтениеселективномуконкурентному

прямому

ингибитору тромбина – дабигатрану.Вер,этообуслоятновпервленоую

очередьтем,чтоданныйпрепарназнстрапчаетсяослего

5-дневного

парентеральноговведенияНФГилиНМГ,чтодляклинемаловажноицистов.

СредиАВКпрепаратомвыбораост етсярфарин.Частотаназначения

последнегов2012годусоставила75,5 % (

151/200) случаев.

164

фармакодинамики,также

необходимостьюлабораторного

мониторингасцельюизб

ежатьретромбозаичрезмернойгип

окоагуляции.Однако,

несмотрянапоявлеНОАК,частотаназначенияиеварфаринаостаедостсяаточно

выисостакой

вляет59% (

59/20в2015году.)

Длительноепримененсущественноварфаринаснижаетрискрецидива

ТГВиВТЭОРоссийсклинические( ре омендац

ииподиагност,лечениюке

профилактикевенозныхтромбоэмболическихосложнений, 2015;

ACCP (CHEST),

2012; ESC, 2014)Порезультатамданногоиссл. ч дованияпациентовтвертьс

ТГВ,неполучавшихтерапиюпероральнымиантикоагулянтами,находиласьв

группе овышенногорискаразвитияретрп осложнениймбозазднихввиде

посттрболезни(мботической

Van Dongen C.J. et al., 2005).

Прианализе

объема потреблендляпрепаратовразлгруппичных

стационарныхпациентов(DDD/100к

/дней),котопроцажаыйболент

ьных

ежедневнополучающих1препаратаDDDвовремявсепериодагспитализации,

былоустан,чтпотрвлеблениено

НФГиНМГв2012г.составило71,9

DDD/100

к/дней и20,4

DDD/100к

/дней и соответствовалочастотеихназначения(91%).

В

2015годутмечается

тенденцкувеличениюя

процента

больныхежедневно

получающих1препаратаDDDвовремявсепериодагспитализации

,составляя

дляНФГ74,1

DDD/100к

/дней,дляНМГ35,9

DDD/100к

/дней.

ОбъемпотребленияАВК

- варфарина2012годусоставил36,93 DDD/100

к-дней,ав2015году4 ,9

DDD/100к -дней.Этосвидетельствуетотом,чтообъем

потребления значительноменьшечастегназначенияты(74,5%

в2012г.и59%

в г.2015

)Выявленный. фактсвидетельствуетотом,чтоназначенные

среднесуточныедозыварфарина(4,9

3±1,02мг)былименьше1 DDD (1

DDD=7,5мг)Таким. образнедоназначемстаточАВКдлеченияяВТЭОоеие

сопровождалихежедневнымпотреблениемменьшизахсь

хусловной

единицыпотребления.

Рис. 7.2 . Объёмпотребления

DDD/ 100 к-дней (всегменте DU-90%) лекарственных

препаратов

для ечения ТГВ (2012/2015гг.

)

Отмендчавизменениинцтсяструктурыколязакупаемыхчества

антикоагулянтовпрямодействия.В2015.структурепотребленпоявилисья

НОАК – ривароксабандабигатран.Объемпотребл

енриявароксабанасоставил

23,3 DDD/100к

-дней,что

соотвечасназначтсоте(19%),вутоесможноетнияь

сделатьвыводназначенииадеквдозыпрепаратайно.Несмотрягонато,

чточастотаназндабигатраначения

достатвысочнока

21%,потребление

данногопрепарата9,01к DDD/100

-дней.Вероясвязано,этот,емчто

дабигатранназ спервогоачаетсялечения,какминимумчерездней5

терпапиире

нтерантикоагулянтамильными

согласноинструкциипо

медицприменнскому

ению.

Сравнительныйали

зобъемапотребления

DDD антикоагулянтовза2012

2015гг.показалтенденцвувеличениикачественногоюкол чественного

уровняпримеданнойгруппылекарственныхениясредств.

Наоснполучванииданных,сенныхгментDU90%объемапотребления

лекарственных

средссоотвспискуЖНВЛПетствунамомпроведениянт

166

фармакоэпидемиологического

исследования какв201такив2015гг.,

ипредста вленвосновномпатогенетическими

лекарственнымисредствами

.

Срнедфармакотпризнатьпиииостатковследунизкийепроц

ент

назначенияАВК,вчастностиварфаринаназначениесреднесуточныхдозменьше

1 DDD.

Такимобразом,заанализирупериодвремотмечаетсямыйни

положительнаятенденциявструктурепотребленияантикоагулянтных

лекарствсредств.ПослегистрациинныхНОАК

натерриторииРоссийской

Федерации(2013

-2015гг.),данныепрепаратыактивусловияхназвначаются

стациосогласноинстарапоприменениюукции.

ЭффтерапииктиНФГзавотдниситьозы

испособавведения(ACCP

,

2012)Приподкожном.введенииНФГоказыва

етсвоетерапдействиетическое

дозе 20 000 – 30 000МЕвсуткибольшеРоссийские( клинические

рекомендацииподиагностпрофилактике,леченивенозныхю

тромбоэмболическихосложнений, 2015; ACCP (

CHEST), 2012; Kearon C. et al.,

2006; Prandoni P. et al., 2004).

Привыполнениифармакоэпидемиологическогоисследованияотчетливо

прослеживаетсяположиттенде(2015г.к)льнаяцияазначениюадекватных

лечебныхдоз

у 62%пациентовпротив32

% в2012г.

Согласно даннымSmith S. et

al., 2010, приназначении

низкойдозыНФГ

,рискрецидиватромбоза

значительно

выше,сравнениипациентами,которымназнача

ются рекомендованные

лечебныедозыНФГ(Smith S. et al., 2010).

ПосколькуНФГможетвызыватьгеморрагичосложн,приегоескиения

применениидляобеспечения

езопасностииэффективностинеобходим

тщательныйабораторныймониторинг.Несмотряна,что

определениеанти

-Xa

активности

болееточнохарактеризуетконцг пантвкрови, инаацию

167

Достижение

целевыхзначений

АЧТВв

первые24часаотпоступления

позволяумегоспитальнуюньшитьсмертностьвтечение3

0дней

(Smith S. et al., 2010).

В фармакоэпидемиологическом исследованиивыявлено,что

лабораторный

мониторинг АЧТВ осуществлялся лишьу 36% (

2012г.

)

иу 51,6 % (2015г.)

пациентов,получавши

хНФГ , чтонесоответствуетсовременнымоссийским

зарубежнымрекомендациямРоссийсклинические( омендациипо

диагностике,леч

енипрофилактикеювенозныхтромбоэмболических

осложнений, 2015;

ACCP (CHEST), 2012; ESC, 2014).

Односвведениемременно

лечебныхдозпарентеральныхантикоагулянтов

(НФГилиНМГ)

должныбытьназначены

АВК,препавыборас которыхатомеди

являетсяварфарин.Длительностьсовместногоприеманепрямых

антикоагулянтовсоставляетменееднРоссийские.5 (клинические

рекомендацииподиагностпрофилактике,леченивенозныхю

тромбоэмболическихосло

жнений, 2015).

Длительноепримененсущественноварфаринаснижаетрискрецидива

ТГВиВТЭОРоссийсклинические( ре омендацииподиагност, чен юке

профилактикевеноз

ныхтромбоэмболическихосложнений, 2015;

ACCP (CHEST),

2012; ESC, 2014).

Насегодняшнийде

ньизвестрядгенемунтических

таций(CYP2C9,

VKORC1),которыеизменяютповышают(

илиснижают)чувствительность

пациенварфаринук ,что

затрудняеттитрпованиедд

ержание

терапевтической дозы.Отечественными

исследовбылоустановтелями

лено,чт

носительствоалл елейCYP2C9*2иCYP2C*3со

пряженососнижениемскорости

элиминацииварф

арина,

приэтомнеобходимо

назначболеенизкойние

поддерживающейдозы,такка

кчастот агеморрагическихослож

ненийнафоне

терапиивэтойпопуляциибыладостоверно

выше,чемупациентов,у

которыхэти

аллелиотсутствовалиСычев( Д.А.др., 2010).

Результатыпроведенн

огоSandersonг.

S et al. (2005

)мета -анализакрупных9

исследований(2775

пациентов)демонстрировалиснижениерискакровотеченийу

168

больных,котп рымдбиралиозу

варфарина

наоснове

фармакогенетическоготестированияпоCYP2C9,посравнениюбольными

котдоварфрымза

аринаподбираласьтрадиционно(Sanderson S., Emery

J.,

Higgins ОднакоJ.в,болеепоздних2005)рабылопоказаноотах. ,что

фармакогенетическподозировходварфимепреитюнамуществй

передстандартсхемойегоназной

ачения(Stergiopoulos K

. et al., 2014).

Внашемисследовании,прианализемедиц нской

докум,всентации

назначенияварфаринапроводилисьбез

фармакогенетическогоисследования

.

Стартоваядозаварфаринаназначсогласноинструкцииласьпо

медицинскомуприменениюлекарственногопрепаратаВарфаринНикомед.

Необходотмет,чтов 2015ги.вмоть90

% случаев(106/118)стартоваядоза

варфаринасост

авиламг5одноквсуткипра64%отивслучаевно(97/200)2012

г.с,последу ющейкоррекциейвзависмостиотпоказателейМНО.

Дляповышения

эффективноститерварфариномпиинеобходимтщательныйлабораторный

мониторинг МНОРоссийсклинические( ре омендацииподиагност,

ке

лечениюпрофилактикевенозныхтромбо

эмбосложненийлических, 2015).

В связи сосложностямиприподозыварфаринаборе

убольшого

количествапациентов

уровеньМНО

нест,чабиленстыми

зменениямикакв

стороуме,такнивсторонуьшенияувеличения.

Былоустан,чтовлено

недостконтрользаточный

антикоагулянтнойтерапиейприувелод чению

риска ОНМК – чем еньшевремениупациентаМНОна

ходитсявпределах

целевыхзначений(2,0

–3,0), темболь

шев роятност ьразвунегоинсультатия

(Morgan C.L. et al., 2009).

Особоезнач ние

имеетповышениерискакровотече

нийнафонеприема

АВKДаже.приправильномподборе

дозыиподдержанииМНОврамкахцелевых

значенийгеморрагичосложнпри ескиения

терапииАВK

наблюдаются

приблизительновразачаще2 ,чемвгруппеплацебо(Hart R.G. et al., 2007)

.

Несмотрянато,чтолаборатомониторингМНОпроводилсяный100%

случаях (в2015г.)

,нахождениеМНОвтерапевтическомдиапазоне

(2,0 – 3,0)

наблюдалось

лишьу 40,7%пациентов

,получавшварфар(48/118)Втоихн .

169

время,как

56,8%пациентов(67/118),

принимавшварфарин,недостиглих

целевойгипокоагуляции

(МНО<2,0)

.

АнализИБпоказал,чтопроводившаясяррекциядозыварфарина

зависимостиотрезультатов

МНОсоставивсеголишь21%,чегоучаевявно

былонедостаточно.ПринахождеМНОвнец злевыхнииачений,необходимо

корректироватьдо

зуварфсогалринаасногоритма

дозированияРоссийские(

клиническиерекомендацииподиагностпрофилактике, чен ю

венозных

тромбоэмболическосложнен, 2015).ийх

Адекватныйлаборатмониторисдостижениемрныйцелевыхз гачений,

по-прежнемуостаетсяоднойизактуальныхпроблемназначения

АВК -

варфарина.

Необходимоконтрбез антикпаснлятьтерапиио,стивагулянтной

частностипероральнымантикоагулянтом

- варфарином,невызывасомн. етний

Приемварфасопповышеннымринаяженрискомгеморрагичосложнескихний

вследствиеузкого

«терапевтического окна» ,непредсказуемойфармакокинетики

фармакодинамики,взаимодействия

лекарственныпреипаратародуктами

питан,индичувствительностиявидуальной,котоопрбольшойыееделяют

разбросвподдерживобеспечивающихдозахпрепар, тадекватный

уровеньгипокоагуляциидажепри(нахождМНОвпределахнии

терапевтическогодиа

пазона)Сычёв(Д.А.,2010;

Mahan C.,2012; Scaglione F., 2013;

Ansell J. et al., 2004).

ЕжегоднобольшиекровотечнафонеприантагонистовениямавитаминаК

составляютот0,2%до5,2%,средикоторыхфатальныекровсоставляютчения

0,07-0,7%Малыекровотеч.

ениявклиническойпраквстгорречикеаздоются

чаще:около15%,принимающихварфарин,испыхотябыодинывалиэпизод

небольшогокров (теченияд

Krauth D. et al., 1987; Levine M. et al., 2001).

Од,внашемако

исследовании впервичноймедицинскойдокум

ентациине

былозарегистниодногослучаярированоазвитиякровотечений,чтм жно

объяснитьнежеланврачейфиксиринфемобсложненияхрмациювать

лекарственнойрапиив

истболезнирии

.

170

Вто жевремябылавыявлена

группациентовс овышенным

рискомра

звитиякров, отсеченийоставилирую7%пациентовсозначением

МНОпередвыпискойизстационаравыше3,0

в2012г.и2,5%пациентов2015г.

Поданмнымогочисленныхисследований,у

величеМНОвыше3,0неие

даетдополнпреимуществэффектительных ности

лечения,приэтомв2,5раза

возрарискразвивнутричерепноготаетиякрово,ад злиянияапазонеМНОот

4,0до6,0этотрискувеличивается16раз(

Palareti G., Leali N., Coccheri S., 1997;

Gorter J.W., 1999).

РегистрацияНОАКопределиловозможностьдал

ьнейшего

усовершенствованияантитромботической

ерапии.Втечениипоследнихпятилет

резковозросинтерескантикоагулянтнойтерапии.Постпр янноводятся

симпозиумы,сем

инары,конференции,съезды,посвященныепроблеме

примененияНОАКа

зличнпатологй

ии.Повышенныйинтерескпроблеме

примененияНОАКврачвсбисключенияхзйспециальнос,образовательныей

проектыспособствоваувеличениюкачественногоко уровнячественного

примеданнойгруппылекарственныхениясредств2015г.

Системалекарстве

нногообеспечениянеявляет

сяизолирова,отдельноной

существующейструктуро

,анахподвлицелоготсяяниемкомплекса

динамическихфакторов,обусловленных

работой

системыздравоохранения

обществаигосударствацелом

.

Вцелом,

системалекарственного

обеспечения,реализуемаяна

данный

моментв

РФ,вкл ючаетосновных4 этапа,ккото

рымотносятсярегистрацияЛП

получениесоответст

вующегоразрешениянапроизвод

ство,проилизводство

импортеп,ихраратспров

странениепотребление

.

В2015г.объеммир

овогофарм

ацевтического рынкапрогнозируетсяна

уровне1,07трлндолл.К2020г.среднегодовойтемпроста(CAGR

- Compound

Annnual Growth Rate)составит4

–7%. СогласпрогIMSнок2020зуг. Health,

объеммировогофарм

ацевтическогорынкадос1,4игрлнет

долл. (

IMS Health,

[Электронныйресурс]Режим//доступа:

http://www.imshealth.com/ru_RU /дата(

обращения: 01.11.16)

.