3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

Глаукома

Повышение внутриглазного давления относится к наиболее распространенному заболеванию глаз, которое может привести к снижению зрения вплоть до слепоты.

Выделяют открытоугольную глаукому, связанную с нарушением дренажной системы глаза, и закрытоугольную, при которой происходит блокада угла передней камеры глаза корнем радужной оболочки. В данной ситуации можно использовать в лечении способность некоторых препаратов снижать внутриглазное давление.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы, диуретики, клонидин.

Клонидин и бета–блокаторы снижают продукцию внутриглазной жидкости и используются для cнижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме, обычно

ввиде глазных капель. Однако и при пероральном приеме эти препараты способны проникать в ткани глаза и оказывать лечебное действие. Диуретики также снижают внутриглазное давление и используются при лечении глаукомы. Особенно эффективен

вэтом отношении ацетазоламид уменьшающий секрецию внутриглазной жидкости, хотя он не обладает антигипертензивным эффектом.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, антагонисты кальция, бета–альфа–блокаторы, БРА, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

Комбинированная терапия

Следует учитывать, что бета–блокаторы в глазных каплях, применяемые при лечении глаукомы, хорошо всасываются через слизистую носа и желудочно–кишечного тракта, что может усилить побочные эффекты пероральных бета–блокаторов, антагонистов кальция типа верапамила, альфа2–агонистов.

Пожилой возраст

Среди людей старше 60 лет АГ встречается в 60–90% случаев. Доминирует первичная АГ, но если заболевание появилось после 60 лет, то возрастает доля атеросклеротической реноваскулярной гипертензии и первичного альдостеронизма. Следует отметить феномен «псевдогипертензии» у пожилых, обусловленный повышением жесткости сосудов.

Упожилых АДс является лучшим предиктором осложнений (ИБС, инсульт, терминальная почечная недостаточность, общая смертность), чем АДд (MRFIT).

Исследования показывают очевидную пользу и безопасность антигипертензивного лечения у пожилых (Syst–Eur, STOP). Абсолютная эффективность лечения в этой возрастной группе даже выше, чем у более молодых пациентов, поскольку исходно выше риск сердечно–сосудистых осложнений.

Упациентов старше 80 лет снижение АД уменьшило частоту инсультов, ИМ и СН, но не повлияло на смертность в исследовании INDIANA. Исследование HYVET было остановлено досрочно, т.к. лечение индапамидом (±периндоприл) существенно снизило общую смертность, смертность от инсульта, риск СН у пациентов старше 80 лет при целевом уровне АД 150/80 мм рт. ст.

Лечение пожилых нужно проводить с осторожностью, поскольку повышается риск ортостатической гипотензии, нарушений мышления и эмоциональной сферы, а также часто имеются другие заболевания. При избыточном снижении АД у пожилых могут развиться латентные и симптомные сердечно–сосудистые осложнения, вплоть до инсульта и ИМ. Начальные дозы препаратов составляют половину от дозы, рекомендованной для более молодых пациентов.

Тем не менее, цель антигипертензивного лечения заключается в снижении АД до уровня <140/90 мм рт. ст. у пациентов до 79 лет, а в более старшем возрасте целесообразно поддерживать АД на уровне 140–145 мм рт. ст. при хорошей переносимости

(ACCF/AHA, 2011).

61

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета–блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ.

По–видимому, эффективность антагонистов кальция, диуретиков и ИАПФ у пожилых примерно равна (STOP–2, ALLHAT). При изолированной систолической АГ эффективны диуретики и пролонгированные антагонисты кальция, например, нитрендипин

(SHEP, Syst–Eur).

Возможно, что тиазидовые диуретики и БРА эффективнее бета–блокаторов (LIFE, Messerli F.H. et al., 1998).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, периферические вазодилататоры, резерпин.

У пожилых возрастает риск ортостатических реакций, вызываемых вазодилататорами (альфа1–блокаторы, периферические вазодилататоры) и большими дозами диуретиков.

Осторожность требуется при назначении препаратов, которые могут нарушить познавательные функции (резерпин, альфа2–агонисты).

Хирургические внесердечные операции

Умеренная АГ не является независимым фактором риска периоперационных сер- дечно–сосудистых осложнений. В то же время АГ предрасполагает к развитию ИБС, которая должна быть выявлена до операции.

Перед операцией необходимо добиться стойкого снижения АД, избегая развития ортостатической гипотензии. Операцию можно выполнять, если АДд<110 мм рт. ст. Рекомендуется подобрать гипотензивный препарат для внутривенного контроля АД в периоперационном периоде (эсмолол, нитропруссид натрия, нитроглицерин). Последний прием пероральных препаратов обычно осуществляют утром в день операции.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы.

Повышение АД во время операции вызывается операционным стрессом, сопровождающимся выраженной гиперкатехоламинемией. Поэтому применение бета– блокаторов представляется особенно оправданным (ACC/AHA, 2009). Более того, показано, что у пациентов с наличием сердечно–сосудистых факторов риска принимающих бета–блокаторы снижается риск сердечно–сосудистых осложнений и смертность.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты.

По данным мета–анализа рандомизированных исследований применение альфа2– агонистов снижает летальность и частоту ИМ после сосудистых операций, а также риск ишемии миокарда в интраоперационном периоде. Прекращение приема перорального клонидина может привести к развитию синдрома отмены, поэтому рекомендуют заменить препарат пластырем для поддержания уровня препарата в плазме.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

У пациенты с АГ чаще встречается интраоперационная гипотензия, которая ассоциируется с повышенным риском периоперационных сердечных и почечных осложнений. Во время приема ИАПФ или БРА частота гипотензивных реакций возрастает.

Диуретики могут вызвать гиповолемию, поэтому лучше эти препараты заменить заранее и перед операцией провести ортостатическую пробу. Периферические миотропные вазодилататоры гидралазин и миноксидил повышают напряжение сосудистой стенки и риск кровотечений из области сосудистых швов, а также снижают чувствительность к вазопрессорам. В двух исследованиях отмечено повышение риска хирургических кровотечений при использовании антагонистов кальция.

Послеоперационный период

После операции у 25% пациентов с АГ и у 5% пациентов с нормальным АД наблюдается повышение АДс >210 мм рт. ст. или на 50 мм рт. ст. и более. Повышенное АД может привести к кровотечению, усилению ишемии миокарда и СН. Основную роль в повышении АД играет симпатоадреналовая реакция. Среди других причин отмечают

62

боль, гипоксию, избыточное введение жидкости, недостаточный уровень анестезии, растяжение желудка, прием НПВП.

В связи с активизацией симпатоадреналовой системы препаратом выбора считают бета–блокаторы. Возможно применение инфузии никардипина или фенолдопама.

Для профилактики и лечения подъема АД требуется эффективная анестезия (эпидуральная) и хорошая оксигенация. Нужно также учитывать возможность выраженной артериальной гипотензии после устранения боли при назначении интенсивной гипотензивной терапии.

Диуретики не показаны в первые 24–48 ч после операции ввиду риска гиповолемии в период перераспределения крови. Выраженное снижение АД может наблюдаться при введении венозных вазодилататоров (нитроглицерин, нитропруссид натрия).

Глава 2 . Дислипидемии

При нарушениях липидного обмена в случае отсутствия эффекта от диеты и расширения физической активности, а также при наличии заболеваний, обусловленных атеросклерозом сосудов, рекомендуют назначать медикаментозные препараты (таб-

лица 2–1).

Сердечно–сосудистые заболевания

Аритмии

Атеросклероз коронарных сосудов и дислипидемии предрасполагают к возникновению ишемии миокарда и повышению риска аритмий.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.

В исследовании AVID у пациентов с ИБС и имплантированными кардиовертерами– дефибрилляторами при лечении статиноами наблюдалось достоверное снижение частоты фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии.

Упациентов, ранее принимавших статины при остром коронарном синдроме, риск ФП, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков, остановки сердца был ниже, по сравнению с пациентами, не принимавшими статины (GRACE).

Упациентов с ФП прием липидснижающих препаратов ассоциировался со снижением общей смертности на 23%, сердечно–сосудистой смертности – на 29%, ишемических инсультов – на 44% (AFFIRM).

По данным исследования JUPITER повышение С-реактивного белка >2 мг/л сопровождалось увеличение риска ФП, а прием розувастатина в дозе 20 мг/сут снизил риск

63

аритмии. В то же время, мета–анализ длительных и больших исследований статинов не показал снижение риска рецидивов ФП (Rahimi K., et al., 2011; SPARCL).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты.

Омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты по данным мета–анализа не снижали риск желудочковых тахиаритмий у пациентов с ИКД.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, фибраты.

Никотиновая кислота повышает риск предсердных аритмий и при тяжелых, часто рецидивирующих формах аритмии противопоказана. В одном из исследований гемифиброзил увеличил частоту ФП.

Комбинированная терапия

Сочетание статинов (особенно симвастатина в дозе >20 мг/сут) и амиодарона заметно повышает риск рабдомиолиза (FDA). Такой эффект объясняют подавлением активности цитохрома P450 3A4, участвующим в метаболизме статинов, амиодароном. Среди факторов, повышающих риск рабдомиолиза, отмечают возраст >65 лет, почечную недостаточность, гипотиреоз.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey дислипидемия выявлена в 58% случаев.

При ИБС лечение дислипидемии должно быть более агрессивным. Цель лечения заключается в достижении уровня холестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л (ESC/EAS, 2011).

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: статины.

По данным исследования 4S симвастатин при легкой или умеренной гиперхолестеринемии у больных со стенокардией или перенесенным ИМ снизил риск коронарной смерти и ИМ на 55%. Профилактическая эффективность правастатина при ИБС и гиперхолестеринемии была подтверждена в исследованиях PLAC I, REGRESS и LIPID.

Даже при нормальном уровне холестерина в крови в исследовании CARE правастатин снизил частоту несмертельного ИМ и смертность от ИБС на 24% у больных с перенесенным ИМ. В исследовании Heart Protection Study у пациентов с ИБС назначение 40 мг симвастатина снизило летальность и частоту сердечно–сосудистых осложнений независимо от уровня холестерина (даже при уровне общего холестерина <5 ммоль/л и холестерина ЛПНП <3 ммоль/л).

Атровастатин, назначенный пациентам с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардии, ИМ без подъема ST) в течение 4 мес, снизил частоту рецидивов ишемии миокарда, требующей госпитализации, в исследовании MIRACL. Однако по данным Кокрейновского мета–анализа нескольких исследований назначение статинов в первые 14 дней ИМ не снизило риска смерти, ИМ или инсульта (Cochrane Reviews, 2011).

Пока недостаточно данных о целесообразности интенсивной терапии статинами пациентов после ИМ (SEARCH, IDEAL).

После коронарного шунтирования интенсивная гиполипидемическая терапия высокими дозами аторвастатина (80 мг/сут) снизила риск сердечно–сосудистых событий и повторных реваскуляризаций по сравнению с низкими дозами (10 мг/сут) (TNT).

В исследовании UCSD Statin Study показан умеренный (–2,4–2,8 мм рт. ст.), но достоверный, антигипертензивный эффект статинов.

Добавление статинов к антагонистам кальция существенно снижает частоту коронарного спазма, индуцированного ацетилхолином, по сравнению с лечением одними антагонистами кальция.

Симвастатин в дозе 80 мг/сут снизил риск контраст–индуцированной нефропатии, при проведении чрескожного коронарного вмешательства, по сравнению с дозой 20 мг/сут.

64

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, фибраты, эзетимиб.

Эффективность остальных липиднормализующих препаратов для вторичной профилактики ИБС доказана не так убедительно, как у статинов.

В исследовании Coronary Drug Project никотиновая кислота снизила риск повторного ИМ. По данным трех ангиографических исследований (FATS, HATS, CLAS) никотиновая кислота в комбинации с другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза.

У пациентов с ИБС и низким уровнем холестерина ЛПВП гемифиброзил снизил частоту нефатального ИМ и коронарной смерти в исследовании VA–HIT. Однако этот позитивный эффект не был подтвержден в остальных крупных исследованиях фибратов

(Coronary Drug Project, BIP).

Особенности диагностики инфаркта миокарда

Статин–индуцированная миопатия повышает уровень КК. Поэтому для диагностики ИМ нужно ориентироваться на более специфичные маркеры некроза миокарда (креатинкиназа МВ, тропонины).

Комбинированная терапия

Холестирамин снижает всасывание жирорастворимого витамина К, что может привести к повышению риска кровотечений при сочетании с антикоагулянтами и дезагрегантами.

Пропранолол снижает биодоступность правастатина и ловастатина на 20%, возможно вследствие снижения печеночного кровотока, но не влияет на биодоступность флувастатина.

Аспирин, как и другие ингибиторы простагландина, ослабляет гиперемию, вызванную никотиновой кислотой вследствие вазодилатации.

В длительных клинических исследованиях не доказано снижение эффекта клопидогрела при лечении статинами (CHARISMA, CREDO).

Гемифиброзил, симвастатин и аторвастатин (но не питавастатин и правастатин) ингибируют фермент CYP3A4 и повышают риск гастроинтестинальных кровотечений на 88, 46 и 39% соответственно у пациентов, принимающих варфарин, по данным регистра Medicaid, включившего более 350000 пациентов.

Ишемический инсульт

Транзиторные ишемические атаки и ишемические инсульты чаще всего развиваются при атеросклеротическом поражении экстрацеребральных сосудов. В то же время связь дислипидемии и частоты сосудистых мозговых осложнений в настоящее время недостаточно изучена.

Сниженный уровень холестерина ЛПВП ассоциируется с повышенным риском ин-

сультов в исследовании Northern Manhattan Stroke Study.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.

По данным исследований CARE и LIPID правастатин снижал частоту негеморрагического фатального и нефатального инсульта у пациентов с ИБС при нормальном и повышенном уровне холестеринемии. В исследовании HPS показано, что симвастатин уменьшал риск инсульта независимо от исходного уровня холестерина ЛПНП. В то же время при отсутствии ИБС или высокого риска сосудистых заболеваний частота инсульта не понижалась.

У пациентов после транзиторной ишемической атаки или ишемического инсульта принимавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут снизился на 16% (2% абсолютно) риск фатального и нефатального инсульта, на 20% (3,5% абсолютно) сердечно–сосудистых событий, но общая смертность не изменилась (SPARCL).

Результаты ретроспективного наблюдения в течение 44 мес за 794 пациентами после первого инсульта показало снижение риска повторного инсульта на 39%, а смерт-

ности на 78% (Athenian Stroke Registry).

65

По данным мета–анализа исследований по вторичной профилактике летальность пациентов после ишемического инсульта при лечении статинами снизилась, однако это снижение произошло за счет уменьшения частоты фатальной ИБС, а не инсультов

(Cochrane Review, 2009).

Важно учитывать природу инсультов, т.к. лечение дислипидемии статинами после геморрагического инсульта не только не снижает риски катастроф, но может даже повысить последние.

Эксперты международных обществ при наличии дислипидемии у пациентов после транзиторной ишемической атаки или ишемического инсульта рекомендуют статины для снижения уровня холестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л (ESC/EAS, 2011). Статины показаны даже если нет дислипидемии, но предполагается атеросклеротическая природа острого нарушения мозгового кровообращения.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, фибраты, эзетимиб.

Профилактический эффект других липиднормализующих препаратов у пациентов после ишемического инсульта изучен недостаточно. Гемифиброзил снизил частоту инсультов у пациентов с ИБС и низким уровнем холестерина ЛПВП, но после коррекции других факторов риска результаты оказались недостоверными (VA–HIT). Прием ниацина ассоциировался со снижением частоты цереброваскулярных событий в Coronary Drug Project.

Добавление эзетимиба к симвастатину, несмотря на большее снижение уровня холестерина ЛПНП, не повлияло существенно на динамику толщины сонной артерии

(ENHANCE).

Сердечная недостаточность

Снижение холестерина с помощью статинов уменьшает на 9–45% риск развития СН у пациентов с ИБС, а также частоту госпитализации по поводу сердечной декомпенсации.

При СН снижается уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП по сравнению с пациентами без СН. Низкий уровень общего холестерина ассоциировался с худшим прогнозом.

Рандомизированные контролируемые исследования не подтвердили эффективность лечения статинами пациентов с тяжелой СН III–IV ФК (CORONA, GISSI–HF).

Другие заболевания и состояния

Заболевания печени

Большинство гиполипидемических препаратов может вызвать повреждение печени, поэтому требуется тщательно взвесить возможную пользу от снижения уровня липидов в крови при постоянном приеме гиполипидемических средств и опасность усугубления поражения печени.

Обструкция желчевыводящих путей, иногда сопровождающая диффузные заболевания печени, может привести к выраженной гиперхолестеринемии, резистентной к гиполипидемическим препаратам.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: секвестранты желчных кислот.

Секвестранты желчных кислот используются при холестатическом синдроме (внутрипеченочном, внепеченочном) с целью адсорбции желчных кислот из кишечника.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты, статины, эзетимиб.

Статины, фибраты и никотиновая кислота в редких случаях могут повысить уровень трансаминаз. Пока недостаточно ясно соответствует ли гипертрансаминаземия истинной гепатотоксичности (лекарственному гепатиту) или нет.

66

При назначении статинов риск повреждения печени очень мал, поэтому мониторинг трансаминаз в настоящее время не рекомендуется (FDA, 13.03.2012).

Статины вызывают дозозависимое повышение уровня трансаминаз (например, увеличение дозы аторвастатина с 10 до 80 мг/сут повышает риск гипертрансаминаземии в 6 раз – с 0,2% до 1,2%). После уменьшения дозы или отмены препарата гипертрансаминаземия, как правило, проходит. Если уровень трансаминаз повышен не более чем в 3 раза, то при отсутствии других симптомов печеночной дисфункции прекращать прием препарата не нужно. Если же гиперферментемия превышает 3– кратный уровень в двух и более анализах, что происходит в 1–1,5% случаев, то следует уменьшить дозу препарата, а при сохранении проблемы препарат рекомендут отменить.

По мнению некоторых специалистов назначение другого статина часто не приводит к гиперферментемии. В случае активного заболевания печени и холестаза прием статинов противопоказан.

Риск развития острой печеночной недостаточности или гепатита, обусловленных статинами, очень низкий и близок к уровню рисков при лечении другими медикаментами. В рандомизированном исследовании назначение правастатина в высокой дозе пациентам с компенсированной хронической болезнью печени (гепатит С, неалкогольный стеатогепатит) не повысило риска удвоения уровня аланиновой трансаминазы.

В то же время, в ряде исследований статины уменьшали риск стеатоза и выявлена тенденция к снижению выраженности воспаления при неалкогольной жировой болезни печени. Среди пациентов с немного повышенным уровнем транаминаз (менее чем в 3 раза от верхней границы нормы), связанным обычно с неалкогольной жировой болезнью печени, статины могут улучшить печеночные тесты и снижают сердечно– сосудистую заболеваемость даже в большей степени, чем у пациентов без лаборатор-

ных изменений (GREACE, 2010).

Прием статинов может усилить устойчивый вирусологический ответ на противовирусную терапию у пациентов с гепатитом С и диабетом (Veterans Affairs Medical SAS Datasets and Decision Support System).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, фибраты.

Гепатотоксичность никотиновой кислоты значительно повышается в дозе >3 г/сут (терапевтическая доза 2–6 г/сут) и обычно развивается через 1–4 нед лечения.

Фибраты повышают литогенность желчи (снижается концентрация желчных кислот и повышается концентрация холестерина) и риск камнеобразования в желчевыводящих путях.

Коррекция дозы при печеночной недостаточности

При печеночной недостаточности В–С класса по Чайлду) следует уменьшить дозу статинов и фибратов. Эзетимиб противопоказан при печеночной недостаточности (>7 баллов по шкале Чайлда).

Подагра

Отмечается частое сочетание гиперурикемии и нарушения липидного обмена. Гипертриглицеридемия встречается у 75–80% пациентов с подагрой, а с другой стороны, гиперурикемия регистрируется у 82% пациентов с гипертриглицеридемией.

Более 50% пациентов с подагрой погибает от сердечно–сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Концентрация мочевой кислоты в плазме является независимым фактором риска сердечно–сосудистых событий у пациентов с ИБС (GREACE).

У пациентов с ИБС при уровне мочевой кислоты в плазме >433 мкмоль/л общая смертность в течение 2–3 лет была выше в 5 раз (3,4% против 17,1%), по сравнению с уровнем <303 мкмоль/л (Bickel C., et al., 2002). При этом гиперурикемия и подагра являются независимыми фактором риска смертности.

Заметим, что мочевая кислота сильный антиоксидант и повышение ее уровня может быть компенсаторным процессом.

67

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины, фибраты.

Фибраты снижают уровень мочевой кислоты в крови на 30% за счет урикозурического действия. Однако фибраты также повышают выделение аллопуринола, поэтому при комбинации этих средств гипоурикемическое действие препарата будет выражено меньше.

Лечение дислипидемии аторвастатином ассоциируeтся со снижением урикемии (GREACE). По–видимому, симвастатин не обладает таким эффектом.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, эзетимиб.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота.

Никотиновая кислота в дозе >3 г/сут повышает урикемию, а в 5% случаев может вызвать вторичную подагру.

Хроническая болезнь почек

У пациентов даже при нетяжелой ХБП часто (64%) выявляется дислипидемия, проявляющаяся преимущественно повышением уровня триглицеридов и снижением холестерина ЛПВП. Особенно выражены нарушения липидного обмена при наличии диабета или нефротического синдрома.

Изменения липидного обмена способствуют развитию атеросклероза и ИБС, являющейся основной причиной смерти пациентов с ХБП.

Повышение уровня холестерина ЛПНП и апоВ–белка, входящего в состав ЛПНП, коррелирует с быстрым прогрессированием почечной недостаточности.

По данным мета–анализа контролируемых исследований лечение статинами ассоциировалось со снижением риска сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП 2–3 стадий (PPP, HPS), в отличие от противоречивых результатов на 4–5 стадиях (4D, AURORA vs SHARP). Кроме того, лечение дислипидемии уменьшает протеинурию и замедляет скорость снижения СКФ у пациентов с ХБП.

Цель лечения дислипидемии при наличии ХБП, которая рассматривается как большой фактор риска сердечно–сосудистых событий, заключается в достижении уровня

<1,8 ммоль/л (ESC/EAS, 2011).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.

Статины были эффективны для вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов с перенесенным ИМ и уровнем холестерина <6,21 ммоль/л при нетяжелой почечной недостаточности (CARE). По данным анализа трех рандомизированных исследований (PPP) правастатин достоверно уменьшал риск коронарных событий на 22%, а общую смертность на 14%. Важно отметить, что статины снижали годовую смертность у пациентов после ИМ на 2–4 стадиях хронической болезни почек

(регистр SWEDEHEART).

По данным мета–анализа общая и сердечно–сосудистая смертность при лечении статинами пациентов с хронической болезнью почек, не требующей диализа, снижа-

лась на 19% и 20% соответственно (Cochrane Database, 2009).

Активная гиполипидемическая терапия статинами безопасна и более эффективна у пациентов с ИБС и СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (TNT). Большие сердечно–сосудистые события были на 32–35% реже при лечении аторвастатином в дозе 80 мг/сут против 10 мг/сут.

У пациентов с ИБС лечение аторвастатином одинаково снижало риск сердечно– сосудистых событий как при наличии хронической болезни почек, так и без таковой

(ALLIANCE).

Данные по первичной профилактике сердечно–сосудистых событий противоречивы. У пациентов на гемодиализе назначение розувастатина и аторвастатина не снизило риск сердечно–сосудистой смертности, нефатальных ИМ и инсультов (AURORA, 4D). С другой стороны, по данным исследования SHARP комбинация 20 мг симвастатина и 10 мг эзетимиба снизила риск сосудистых событий (геморрагического инсульта, реваскуляризаций) на 17%, обусловленных атеросклерозом у пациентов с хронической болез-

68

нью почек 3–4 стадий, при этом не удалось установить независимый вклад эзетимиба. Аналогичные результаты ранее были показаны в исследованиях TNT и Pravastatin Pooling Project.

Возможно, что влияние статинов на почки отличается. По данным двух исследований PLANET аторвастатин в дозе 80 мг снизил протеинурию на 20% и не влиял на СКФ, в то время как розувастатин в дозах 10 и 40 мг не влиял на протеинурию, а в дозе 40 мг даже снижал СКФ на 8 мл/мин/1,73 м2 ежегодно.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, эзетимиб.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: фибраты.

Прием фибратов, возможно за исключением гемифиброзила, приводит к повышению уровня креатинина плазмы на 12–17%, вероятно связанного с нарушением синтеза вазодилатирующих простагландинов и снижением СКФ. В течение 3 мес возрастает частота госпитализаций и консультаций нефрологов. Отдаленные последствия данного феномена недостаточно изучены.

Пациентам с хронической болезнью почек при очень высоком уровне триглицеридов в плазме (≥5,65 ммоль/л) показано лечение фибратами для снижения риска последствий гипертриглицеридемии, если не удается устранить причину дислипидемии (K/DOQI, 2003). Если же повышение триглицеридов небольшое, то вначале рекомендуют изменить образ жизни и принимать статины.

При повышении уровня креатинина более 30% от исходного целесообразно прекратить лечение фибратами.

Дозы препаратов при почечной недостаточности

При почечной недостаточности нет необходимости изменять дозу правастатина, аторвастатина, холестирамина, эзетимиба. При лечении статинами и фибратами повышается риск тяжелой миопатии.

Диабет

Пациенты с диабетом имеют повышенный в 2–4 раза риск развития ИБС, цереброваскулярных заболеваний и атеросклероза периферических артерий, по сравнению с людьми без диабета. Этот феномен ассоциируется с частыми нарушениями липидного обмена.

У пациентов с диабетом 2 типа дислипидемия выявляется в 45% случаев, что превышает частоту нарушений липидного обмена среди населения. Диабетическая дислипидемия характеризуется повышением в плазме уровня триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПНП, а также снижением холестерина ЛПВП.

По данным крупного европейского исследования среди пациентов с диабетом 1 типа повышение уровня холестерина ЛПНП выявляется у 45% мужчин и женщин, а гипертриглицеридемия у 12% мужчин и 8% женщин (EURODIAB IDDM Complications Study).

69

Статины назначаются всем пациентом с диабетом после 40 лет для достижения целевого уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л, а при наличии ИБС менее 1,8 ммоль/л (таб-

лица 2–5).

Фибраты рекомендуются дополнительно к статинам у пациентов с гипертриглицеридемией >2,3 ммоль/л и ХС ЛПВП <0,88 ммоль/л (ACCORD, FIELD). Для лечения гипертриглицеридемии важное значение имеют физические нагрузки и диета с ограничением углеводов до 50% суточного числа калорий, фруктозы до 50–100 г/сут (AHA, 2011).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: секвестранты желчных кислот.

Секвестрант желчных кислот колесевелам не только снижает уровень холестерина плазмы но и применяется в качестве дополнительного средства для снижения гликемии у пациентов с диабетом 2 типа. Кроме того, секвестранты желчных кислот могут вызвать повышение уровня триглицеридов в плазме крови, поэтому требуется мониторинг триглицеридемии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты, фибраты, эзетимиб.

Вслучае высокой гипертриглицеридемии применяют фибраты. Последние рекомендуют также при невысокой триглицеридемии в случае холестерина ЛПВП <1,0 ммоль/л и холестерина ЛПНП в диапазоне 2,6–3,3 ммоль/л (ADA, 2011).

Фибраты в большей степени снижают уровень триглицеридов и повышают уровень холестерина ЛПВП, чем статины. Кроме того, фибраты могут повысить толерантность

кглюкозе и снизить потребность в антигипергликемических препаратах. В исследовании DAIS у пациентов с диабетом 2 типа и легкой дислипидемией показано уменьшение атеросклеротической бляшки после лечения фенофибратом в течение трех лет.

Висследовании FIELD применение фенофибрата в дозу 200 мг/сут у пациентов с диабетом 2 типа привело к снижению риска ретинопатии, требующей лазерной фотокоагуляции, и ампутации нижних конечностей.

По данным анализа небольших подгрупп пациентов можно предположить, что фибраты могут быть эффективны для первичной (Helsinki Heart Study) и вторичной (VA– HIT) профилактики ИБС.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, статины.

По данным исследования 4S при легком или умеренном повышении холестерина у больных с ИБС лечение дислипидемии с помощью симвастатина снизило риск коронарной смерти и ИМ на 9%, а в подгруппе больных с диабетом снижение риска составило 25%. При нормальном уровне холестерина правастатин у больных с ИБС снизил риск коронарной смерти, нефатального ИМ и реваскуляризации примерно в равной степени у пациентов с диабетом и без него (CARE). Аналогичные данные были получены и в исследовании LIPID.

В исследовании Heart Protection Study у пациентов с диабетом без ИБС назначение 40 мг симвастатина уменьшило смертность и частоту сердечно–сосудистых осложнений независимо от уровня холестерина (даже при уровне общего холестерина <5 ммоль/л и холестерина ЛПНП <3 ммоль/л). Аналогичные данные по первичной профилактике были показаны на небольшой группе пациентов с диабетом в исследовании

AFCAPS/TexCAPS.

70