3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

троль АД и гликемии независимо друг от друга снижают риск развития или ухудшения нефропатии на 33%, а смертность на 18% (ADVANCE).

Согласно современным рекомендациям АД следует снижать до уровня <130/80 мм рт. ст. (JNC–7, EHS/ESC, 2007). При более жестком контроле АДс с целевым уровнем <130 мм рт. ст. по сравнению с целевым уровнем <140 мм рт. ст. в течение 2 лет реже развивалась гипертрофия ЛЖ (–37%) и почти в 2 раза был ниже риск сердечно– сосудистых событий (Cardio–Sis).

Однако в исследовании ACCORD агрессивное снижение АДс <120 мм рт. ст. не уменьшило риск сердечно–сосудистых событий, в то же время увеличились частота побочных эффектов препаратов (в 2,5 раза) и инсульта (на 41%). По данным исследования VADT повышение АДс >140 мм рт. ст., как и снижение АДд <70 мм рт. ст. в 1,5 раза увеличило риск сердечно–сосудистых событий.

На основании мета–анализа рандомизированных исследований у пациентов с АГ и диабетом 2 типа или предиабетом представляется целесообразным поддерживать АД в диапазоне 130–135/80–90 мм рт. ст. (Bangalore S., et al., 2011).

Возможно для эффективного снижения риска сосудистых событий требуется не только контролировать АД, но и стремиться снизить альбуминурию (анализ исследо-

ваний RENAAL и IDNT, 2011).

Учитывая достаточно высокую вероятность ортостатической гипотензии АД у пациентов с диабетом следует измерять также и в положении стоя.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

Отсутствие достоверных различий в снижении риска сердечно–сосудистых осложнений между амлодипином, хлорталидоном и лизиноприлом при диабете 2 типа показано в исследовании ALLHAT. Аналогичные результаты получены при сравнении ирбесартана и амлодипина (IDNT). Таким образом и для пациентов с АГ и диабетом определяющую роль играет снижение АД, а не выбор препарата.

По данным мета–анализа 22 клинических исследований ИАПФ и БРА снизили риск развития диабета на 33 и 43% соответственно (Elliott W.J., Meyer P.M., 2007). Прием валсартана пациентами с АГ и предиабетом уменьшил на 14% риск развития диабета 2 типа, но не повлиял на риск сердечно–сосудистых осложнений (NAVIGATOR).

ИАПФ и БРА замедляют прогрессирование диабетической нефропатии с микроальбуминурией даже при отсутствии АГ (RENAAL, IDNT, CSG trial of Captopril). Необходимо титровать ИАПФ и БРА до умеренных и высоких доз, добиваясь снижения альбуминурии (ROAD, IRMA 2). По данным исследования ROADMAP олмесартан замедлял появление микроальбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа, особенно у пациентов с повышенным АД.

Кандесартан у пациентов с диабетом 2 типа и нетяжелой ретинопатией может улучшить состояние ретинопатии (DIRECT–Protect 2).

По данным исследования ACCOMPLISH беназеприл в комбинации с амлодипином снизил риск сердечно–сосудистых событий по сравнению с сочетанным приемом гидрохлортиазида. В исследовании ASCOT среди пациентов, принимавших амлодипин с периндоприлом, риск сосудистых событий и диабета был достоверно ниже, чем у пациентов, употреблявших атенолол и тиазидовый диуретик.

ИАПФ повышают чувствительность к инсулину, что способствует снижению дозы инсулина или пероральных антигипергликемических препаратов. В небольших исследованиях телмисартан уменьшил резистентность к инсулину.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, антагонисты кальция типа верапамила, бета–блокаторы, диуретики, периферические вазодилататоры, резерпин.

Данные в отношении бета–блокаторов достаточно противоречивы. В исследовании UKPDS 39 атенолол и каптоприл в равной степени снижали риск макро– и микрососудистых осложнений, а также не было различий по частоте гипогликемии. Несмотря на способность повышать гликемию и риск развития диабета 2 типа бета–блокаторы и тиазидовые диуретики предупреждали сердечно–сосудистые осложнения у пациентов

51

с диабетом 2 типа даже лучше, чем у пациентов без этого заболевания (UKPDS, SHEP).

В то же время по результатам исследования CAPPP каптоприл лучше предупреждал сердечно–сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, инсульт, внезапная смерть), чем бета–блокаторы и/или диуретики. В исследовании LIFE лосартан в большей степени снизил общую и сердечно–сосудистую смертность, риск инсульта чем атенолол.

У пациентов, принимавших карведилол, был ниже уровень HBA1c и частота появления микроальбуминурии, а также выше чувствительность к инсулину по сравнению с пациентами, употреблявшими метопролол (GEMINI).

Неселективные бета–блокаторы снижают выработку инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы, уменьшают чувствительность к инсулину и увеличивают риск кетоацидоза. Селективные бета1–блокаторы менее опасны, чем неселективные, однако с повышением дозы селективность снижается. При склонности к гипогликемическим реакциям бета–блокаторы могут маскировать симпатические проявления гипогликемии (исключая потливость). При диабетической вегетативной нейропатии эффект бета– блокаторов может отсутствовать.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, антагонисты кальция типа нифедипина, моксонидин.

Альфа2–агонисты нередко вызывают сухость рта, которая является одним из признаков гипергликемии. Аналогичное свойство выявлено у моксонидина, который вызывает сухость рта у 25–30% пациентов через 1 мес, и у 4–10% после 6 мес приема.

Имеются противоречивые сведения относительно эффективности дигидропиридиновых антагонистов кальция у пациентов с диабетом. По данным исследования Syst– Eur нитрендипин при систолической АГ и диабете 2 типа снизил общую летальность (– 55%), летальность от сердечно–сосудистых заболеваний (–76%), частоту сердечно– сосудистых осложнений (–69%), включая фатальные и нефатальные инсульты (–73%), и этот эффект был достоверно более выражен, чем у пациентов без диабета. Особенно благоприятное действие препарата было выявлено у пожилых пациентов. В исследовании HOT фелодипин также уменьшил риск сердечно–сосудистых осложнений при снижении АДд <80 мм рт. ст.

С другой стороны, в исследованиях ABCD и FACET при лечении пациентов с АГ и диабетом 2 типа с помощью нисолдипина и амлодипина выявлено повышение частоты сердечно–сосудистых осложнений (риска смертельного и несмертельного ИМ, инсульта) по сравнению с пациентами получавшими ИАПФ. Полагают, что такие результаты обусловлены скорее кардиопротективным эффектом ИАПФ, чем побочным действием антагонистов кальция. По данным исследования MIDAS в подгруппе пациентов с нарушением углеводного обмена (HbA1c >6,6%) при лечении исрадипином было отмечено трехкратное повышение риска сердечно–сосудистых осложнений, по сравнению с получавшими гидрохлортиазид.

В исследовании AGENT азелнидипин улучшил толерантность к глюкозе и повысил чувствительность к инсулину пациентов с АГ без диабета по сравнению с амлодипином.

Профилактика ИБС

У пациентов с диабетом 2 типа старше 40 лет с другими факторами риска, включая АГ рекомендуют аспирин в дозе 75–162 мг/сут для первичной профилактики ИБС (ADA, 2008).

Профилактика диабета 2 типа

При лечении ИАПФ и БРА диабет 2 типа развивался реже, чем у принимавших бе-

та–блокаторы, тиазидовые диуретики (INSIGHT, CAPPP, LIFE, SCOPE, ALLHAT) или антагонисты кальция (ALLHAT, VALUE).

У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сердечно–сосудистыми заболеваниями или факторами риска последних валсартан снизил риск развития диабета на 14%, но не повлиял на риск сердечно–сосудистых событий (NAVIGATOR). В то

52

же время, телмисартан не уменьшил риск развития диабета 2 типа у пациентов с предиабетом в течение 4–5 лет наблюдения (TRANSCEND).

По–видимому, вазодилатирующие бета–блокаторы – карведилол и небиволол не повышают риска диабета 2 типа.

Диабетическая нефропатия

Повышенное АД способствует повреждению почек и хороший контроль АД обязателен для больных с имеющейся или еще неразвившейся нефропатией. Снижение АД

до уровня 130/80 мм рт. ст. эффективно предупреждает появление нефропатии и замедляет ее развитие (UKPDS).

Здесь рассмотрено, не зависящее от контроля АД, влияние антигипертензивных препаратов на прогрессирование нефропатии у больных диабетом.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

У больных диабетом ИАПФ (диабет 1–2 типа) и БРА (диабет 2 типа) замедляют прогрессирование нефропатии в большей степени, чем другие антигипертензивные препараты, поскольку обладают нефропротективным эффектом независимым от степени снижения АД (GISEN, HOPE, RENAAL). Лечение ИАПФ/БРА начинают при появлении микроальбуминурии.

Комбинация ИАПФ и БРА, по–видимому, в большей степени снижает протеинурию, чем каждый препарат в отдельности. БРА обладают большим нефропротективным эффектом, чем амлодипин (IDNT) и атенолол (LIFE) у пациентов с диабетом 2 типа.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, никардипин).

Некоторые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, никардипин) снижают протеинурию при нефропатии, однако нет исследований доказывающих уменьшение скорости развития нефропатии. Комбинация ИАПФ и антагонистов кальция, по–видимому, не более эффективна, чем монотерапия этими препаратами (BENEDICT).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, антагонисты кальция типа нифедипина, бета–блокаторы, бета–альфа– блокаторы, диуретики, периферические вазодилататоры, резерпин.

При удовлетворительном контроле гликемии не нужно опасаться бета–блокаторов, как показано в исследовании больных с диабетом 2 типа и АГ, где применяли атенолол в сопоставлении с каптоприлом (UKPDS).

При необходимости назначения диуретиков тиазиды применяют при СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2, а в случае более низких показателей – назначают петлевые препараты

(ADA, 2009).

Диабет с гипогликемическими реакциями

Результаты последних исследований показали, что интенсивный контроль гликемии (<6 ммоль/л натощак) с помощью инсулина и пероральных антигипергликемических препаратов снижает частоту неблагоприятных исходов и микроангиопатии, однако при этом возрастает частота гипогликемических реакций (гликемия <2,8–3,3 ммоль/л).

В этом случае опасность представляют средства, повышающие частоту этих осложнений и маскирующие первые проявления гипогликемии (сердцебиение, слабость, чувство голода, тревогу). В последнем случае, если пациент не успеет своевременно принять легкоусвояемые углеводы, развиваются неврологические симптомы (нарушение сознания, судороги).

Основными направлениями профилактики гипогликемических расстройств являются тщательный подбор режима антигипергликемических средств, своевременное питание и устранение провоцирующих факторов (алкоголь).

53

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, диуретики, периферические вазодилататоры.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, бета1– блокаторы, бета–альфа–блокаторы, ИАПФ, моксонидин, резерпин.

Альфа1–блокаторы, ИАПФ и моксонидин повышают чувствительность к инсулину, что в данном случае нежелательно. Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин увеличивает захват глюкозы клетками на единицу инсулина на 15%. Применение ИАПФ повышает риск госпитализаций по поводу тяжелой гипогликемии.

Альфа2–агонисты (клонидин, метилдофа) могут усилить гипогликемические реакции за счет снижения гликогенолиза и увеличения глюконеогенеза, а также маскировать проявления гипогликемии.

Симпатолитическое действие резерпина нивелирует выраженность признаков гипогликемии. Селективные бета1–блокаторы не приводят к увеличению частоты клинически значимой гипогликемии, но маскируют ее проявления.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы неселективные.

Неселективные бета–блокаторы снижают гипергликемическое действие катехоламинов и повышают частоту клинически значимой гипогликемии более чем в 2 раза у больных, получающих инсулин. У пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины, частота значимой гипогликемии повышается недостоверно. Кроме того, бета– блокаторы маскируют симпатикотонические появления гипогликемии, исключая потливость, которую они даже усиливают.

Комбинированная терапия

Резерпин потенцирует действие препаратов сульфонилмочевины, что может привести к гипогликемическим реакциям. Нифедипин и фуросемид могут усилить гипогликемическое действие метформина.

Декомпенсированный диабет

При декомпенсированном диабете следует учитывать воздействие антигипертензивных препаратов на состояние углеводного обмена, что может повлиять на дозы пероральных антидиабетических препаратов, инсулина и скорость достижения компенсации диабета.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, ИАПФ, моксонидин.

ИАПФ особенно хороши при диабетической нефропатии, так как они уменьшают протеинурию и замедляют развитие почечной недостаточности. Кроме того, ИАПФ повышают чувствительность к инсулину и способствуют уменьшению дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов.

Отметим, что препараты с сульфгидрильной группой (каптоприл, зофеноприл) могут дать ложноположительную реакцию на ацетон при использовании реактивов с нитропруссидом натрия. Описано несколько случаев глюкозурии на 2–16 нед лечения ИАПФ.

Альфа1–блокаторы, ИАПФ и моксонидин повышают чувствительность к инсулину, что полезно при инсулинорезистентности.

В случае диабетической нейропатии может отсутствовать эффект альфа1– блокаторов и даже парадоксально повыситься АД.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, антагонисты кальция, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, бета–блокаторы, бета– альфа–блокаторы, диуретики тиазидовые, триаметрен.

Альфа2–агонисты нередко вызывают сухость рта, которая является одним из признаков гипергликемии.

54

Неселективные бета–блокаторы снижают выработку инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы и увеличивают риск кетоацидоза. Селективные бета1–блокаторы и препараты с ВСЭ менее опасны, чем неселективные препараты без ВСЭ.

При диабетической нейропатии может отсутствовать эффект клонидина и бета– блокаторов или даже парадоксально повыситься АД.

Тиазидовые диуретики способствуют развитию резистентности к инсулину и могут вызвать нарушение толерантности к глюкозе или вторичный диабет у 0,5–1% больных. Негативные явления обычно развиваются на 4 нед лечения. При отмене тиазидовых диуретиков эти изменения проходят. У больных диабетом 1 типа при лечении АГ с помощью тиазидовых препаратов выявили повышение летальности по сравнению с нелеченной АГ. Заметим, что эти результаты были получены в исследованиях 70–80 годов, когда назначали высокие дозы диуретиков (например, 50–100 мг/сут гидрохлортиазида).

При диабете 2 типа и, по–видимому, 1 типа, диуретики в небольших дозах (гидрохлортиазид 12,5–25 мг/сут) являются эффективными и безопасными средствами. Триамтерен может увеличит уровень гликемии.

Заметим, что увеличение гликемии, обусловленное антигипертензивными препаратами, обычно легко устраняется увеличением дозы антигипергликемических препаратов или инсулина.

Феохромоцитома

Опухоль мозгового слоя надпочечников продуцирует избыточное количество катехоламинов и вызывает вторичную АГ. В этих случаях предпочтение следует отдавать антиадренергическим средствам и избегать возможной стимуляции катехоламиновой продукции.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы.

Предпочтительнее при феохромоцитоме альфа1–блокаторы, после назначения которых можно подключить и бета–блокаторы.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, БРА, ИАПФ, клонидин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы, бета–альфа–блокаторы, диуретики.

Применение бета–блокаторов в виде монотерапии нежелательно, так как в результате гиперактивности альфа–адренорецепторов может развиться тяжелый гипертонический криз.

В ответ на увеличение диуреза после приема тиазидовых диуретиков повышается симпатическая активность и возможно значительное повышение АД.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: метилдофа, периферические вазодилататоры, резерпин.

Метилдофа, относящийся к предшественникам катехоламинов, противопоказан. Кроме того, этот препарат и его метаболиты могут дать ложноположительную реакцию теста на катехоламины.

Периферические вазодилататоры вызывают повышение симпатической активности и могут спровоцировать криз. Резерпин также может стимулировать дополнительное выделение катехоламинов.

Другие заболевания и состояния

Беременность и лактация

Беременность

При беременности АД >140/90 мм рт. ст. выявляется в 8–10% случаев. Выделяют хроническую АГ, преэклампсию/эклампсию, гестационную и неклассифицированную

55

АГ. Последний термин используется в качестве предварительного диагноза до его уточнения.

АГ, особенно гестационная, может неблагоприятно повлиять на прогноз для матери и ребенка.

Существует согласие экспертов, что при АД 170/110 мм рт. ст. ввиду риска геморрагического инсульта и эклампсии показана госпитализация и неотложное медикаментозное лечение. Вместе с тем, при лечении АГ следует опасаться избыточного понижения АД, которое может уменьшить плацентарный и фетальный кровоток.

Мета–анализ исследований показал отсутствие очевидных преимуществ лечения АГ каким–либо препаратом у беременных, что соответствует аналогичным результа-

там у небеременных женщин (Cochrane Reviews, 2007).

АГ в период беременности может быть индикатором существенно (в 3,4 раза) повышенного риска развития в будущем диабета, особенно в случаях сочетания с дисли-

пидемией и ожирением (Wang I.K., et al., 2012).

Гестационная артериальная гипертензия

Гестационная (транзиторная) гипертензия (АД >140/90 мм рт. ст.) беременных возникает после 20 нед беременности и исчезает в течение 12 нед после родов (ESH/ESC, 2007). Такое осложнение встречается у 5–10% беременных. В случае сочетания АГ и протеинурии >300 мг/л (или >500 мг/сут) состояние обозначается как преэклампсия. Отеки развиваются у 60% беременных и не используются для диагностики преэклампсии.

При АД в диапазоне 140–149/90–95 мм рт. ст. обычно рекомендуют немедикаментозные мероприятия, а также прекратить работу или увеличить периоды отдыха (ESC, 2011). Нежелательно строгое ограничение соли в диете ввиду риска гиповолемии и снижения плацентарного кровообращения.

Медикаментозное лечение рекомендуют начинать при уровне АД 150/95 мм рт. ст., а при АД 170/110 мм рт. ст. требуется неотложная госпитализация (ESH/ESC, 2007). В случаях сочетания гестационной и хронической АГ, появлении симптомов, субклинического повреждения органов медикаментозное лечение начинают при АД >140/90 мм рт. ст.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты (метилдопа, клонидин), антагонисты кальция (верапамил, нифедипин), бета–блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол, пропранолол), диуретики, празозин.

Среди антигипертензивных средств, применяемых во время беременности, метилдофа остается наиболее изученным в отношении безопасности. Препарат обычно назначается в более высокой дозе (0,5–4 г/сут в 3–4 приема), в связи с увеличенной активностью печени. В то же время бета–блокаторы лучше предупреждают выраженную АГ, чем метилдофа (Cochrane Reviews, 2007). Возможно использование и другого препарата этой группы – клонидина.

Многие бета–блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол) давно и широко используются при беременности. Опасение задержки развития плода при длительном применении атенолола в поздние сроки беременности недостаточно обоснованы. Предпочтительнее назначать селективные бета–блокаторы с минимальным влиянием на сократимость матки.

Мета–анализ 9 рандомизированных исследований, включивших более 7000 беременных женщин, продемонстрировал эффективность диуретиков для уменьшения отеков и АД без повышения рисков для плода (NHLBI, 2000; ACOG, 2001; ESC, 2011). Диуретики могут быть нежелательны в ситуациях сниженного уретроплацентарного кровообращения, например, в случаях преэклампсии или задержки внутриматочного развития.

56

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин), доксазозин, бета– блокаторы (карведилол, небиволол).

Недостаточно изучены при беременности доксазозин, некоторые антагонисты кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин, фелодипин) и бета–блокаторы (карведилол, небиволол).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: алискирен, БРА, ИАПФ, резерпин.

При использовании ИАПФ, БРА, алискирена во 2–3 триместре беременности возможны серьезные осложнения: неонатальная почечная недостаточность, фетальный антигипертензивный синдром, олигогидроамнион, задержка развития плода.

Резерпин, проникая через плаценту, вызывает угнетение центральной нервной системы (нейролептический эффект) и усиливает секрецию слизистых желез дыхательного тракта плоды, что повышает опасность асфиксии плода.

Хроническая артериальная гипертензия

Хроническая АГ осложняет состояние 1–5% беременных. В этом случае повышение АД предшествует беременности, регистрируется до 20 нед беременности и сохраняется более 6–12 нед после родов. При хронической АГ во 2 триместре АД снижается до нормы в 40% случаев, а в 3 триместре АД повышается вновь.

У беременных с хронической АГ 1–2 степени (АД 140–179/90–109 мм рт. ст.) и отсутствием поражения органов–мишеней риск острых сердечно–сосудистых осложнений во время беременности остается низким. У этих пациенток не доказана эффективность антигипертензивной терапии в отношении материнской и неонатальной заболеваемости и смертности (Cochrane Reviews, 2007). Поэтому показаны немедикаментозные мероприятия (тщательное наблюдение, ограничение активности, отдых на левом боку, диета обычная без ограничения соли и калорийности), а медикаменты подклю-

чают при АД 150/95 мм рт. ст. (ESH/ESC, 2007). При появлении симптомов или субклинического поражения органов лечение рекомендуют начинать при АД ≥140/90 мм рт. ст.

Сдержанность в отношении антигипертензивной терапии при невысоком АД обусловлена результатами мета–анализа 45 исследований, показавшего линейную связь снижения АД и уменьшения развития плода.

В конце 2 – начале 3 триместра беременности у женщин с хронической АГ в 25% случаев развивается выраженная протеинурия. В этих случаях диагностируют хроническую гипертензию с сочетанием гестационной гипертензии и преэклампсии. Для диагностики преэклампсии, присоединившейся к хронической АГ, используют следующие признаки: внезапное повышение АД (>160/110 мм рт. ст.) на фоне исходно хорошего контроля, появление выраженной протеинурии (более 3 г/сут). Внутриутробная задержка развития плода в период преэклампсии встречается в 30–40% случаев, а риск недоношенности возрастает до 20–30%. Перинатальная смертность не отличается от таковой в группе женщин с высоким риском акушерских осложнений.

Рассмотрим особенности выбора медикаментозных препаратов в 1 триместре при хронической АГ. Выбор терапии во 2–3 триместрах аналогичен, описанному в разделе гестационной АГ.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, антагонисты кальция (нифедипин, верапамил), бета–блокаторы (метопролол, пропранолол, лабеталол), диуретики.

По–видимому, нет существенной разницы между различными антигипертензивными препаратами. Чаще всего применяются метилдофа и лабеталол. У детей, родившихся от матерей, употреблявших во время беременности клонидин, отмечаются нарушения сна.

Ранее сообщалось о возникновении дефектов конечностей при назначении сверхвысоких доз антагонистов кальция у животных. Однако последующие исследования доказали связь тератогенного эффекта со значительным снижением маточно– плацентарного кровотока, выявленную также и у других антигипертензивных препара-

57

тов. Недавние проспективные исследования не подтвердили повышение тератогенного риска при лечении антагонистами кальция.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: алискерен, антагонисты кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин), бета–блокаторы (атенолол, карведилол, небиволол), БРА, доксазозин, ИАПФ, резерпин.

Действие на плод многих антагонистов кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин), бета–блокаторов (карведилол, небиволол), и доксазозина изучено недостаточно. Спиронлактон противопоказан в 1 триместре.

Противоречивые данные относительно возможности атенолола замедлять развитие плода (показано в малых и методически ненадежных исследованиях) требуют более осторожного отношения к препарату в первом триместре, хотя последний допускается Европейским обществом кардиологов для лечения беременных (ESC, 2003; SOGC, 2008).

ИАПФ, БРА и алискирен противопоказаны во 2–3 триместре, однако врачи предпочитают вообще не назначать эти препараты даже в 1 триместре.

Особенности ведения беременности и родов

По данным мета–анализа исследований аспирин в малых дозах (60–75 мг/сут) снижает на 17% риск развития преэкламапсии и на 14% риск смерти новорожденных, не увеличивая риск геморрагических осложнений (Cochrane Reviews, 2007).

При АГ нежелательно использовать для стимуляции родовой деятельности окситоцин или питуитрин, так как они повышают АД. В этом случае применяют неселективные бета–блокаторы, которые эффективны даже тогда, когда окситоцин не действует. Например, пропранолол успешно стимулировал родовую деятельность в 87% случаев после первого введения и в 95% после второго. С другой стороны, при угрозе прерывания беременности, в случае использования бета–блокаторов будут неэффективны бета2–агонисты. В этом случае предпочитают антагонисты кальция (нифедипин), обладающие токолитическим действием. Недостатком антагонистов кальция является невозможность одновременного назначения с магнезией.

Обычно при хронической АГ необходимости в срочном родоразрешении нет. При высоком АД показано выключение потужного периода. Беременность противопоказана при неконтролируемой АГ 3 степени высокого риска или злокачественного течения.

Таблица 1–7

Категории риска при беременности (FDA)

Категория Препарат

BГидрохлортиазид, индапамид, метилдопа, пиндолол

Алискирен (1 триместр), БРА (1 триместр), антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, фелодипин),

Cбета–блокаторы (бисопролол, карведилол, лабеталол, метопролол, надолол, пропранолол), гидралазин, доксазозин, ИАПФ (1 триместр), клонидин, миноксидил, празозин, резерпин

DАлискирен (2–3 триместр), атенолол, ИАПФ (2–3 триместр), БРА (2–3 триместр)

Лактация

Все антигипертензивные средства проникают в молоко в той или иной степени, что требует весьма осторожного их использования. В настоящее время нет серьезных клинических исследований влияния медикаментозных средств на сердечно–сосудистую систему плода. При АГ 1 степени можно воздержаться от медикаментов во время грудного вскармливания, тщательно контролируя АД матери. Применение даже минимальных доз одного антигипертензивного препарата требует тщательного наблюдения за новорожденным. Если для снижения АД требуется более одного препарата, лучше отказаться от грудного кормления.

58

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты (клонидин, метилдофа), антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин), бета– блокаторы (пропранолол, лабеталол, метопролол), гидралазин, ИАПФ, празозин.

Метилдофа минимально проникает в молоко и способен увеличить секрецию молока. Существуют противоречивые оценки концентрации пропранолола в и нифедипина грудном молоке.

ИАПФ (каптопил, эналаприл) могут использоваться при лактации (British National Formulary). В то же время новорожденные чувствительны к действию ИАПФ, что делает применение этих препаратов в первый месяц жизни ребенка нежелательным.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: алискерен, БРА, бета–блокаторы (атенолол, бисопролол, надолол), диуретики.

Атенолол и надолол являются пролонгированными препаратами, умеренно экскретируются в молоко и поэтому могут вызвать гипотензию, брадикардию и тахипноэ у ребенка.

БРА и алискирен мало исследованы. Диуретики могут уменьшить объем молока и подавить лактацию.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин.

Резерпин усиливает секрецию слизистых желез дыхательного тракта, и это может нарушить процесс кормления ребенка.

Выбор препаратов при лактации

При выборе медикаментозных препаратов для матери, кормящей ребенка, важно знать, что препараты безопасные при беременности не всегда безопасны при кормлении ребенка.

Особую осторожность следует соблюдать в случае преждевременно рожденного ребенка или имеющего какие–либо нарушения здоровья, а также в первые недели жизни новорожденного.

Для снижения потенциального негативного эффекта препаратов на ребенка рекомендуют выбирать препараты с наименьшим периодом полужизни, наиболее высокой связываемостью с белками, наименьшей жирорастворимостью. Медикаменты для однократного применения назначают перед наибольшим интервалом для сна ребенка, а при нескольких приемах препарата рекомендуется кормить перед очередным приемом лекарственного средства.

Бронхиальная обструкция

Сочетание повышенного АД и бронхиальной обструкции встречается в 17–20% случаев АГ, что связано с высокой распространенностью астмы и ХОБЛ. В настоящее

59

время нет убедительных доказательств для выделения пульмоногенной АГ. Вместе с тем, нередко усиление бронхиальной обструкции приводит к повышению АД, вплоть до развития гипертонических кризов.

Ограничение приема натрия у пациентов с астмой не повлияло на реактивность бронхов в ответ на метахолин, функцию дыхания, суточную вариативность пиковой скорости на выдохе, симптомы астмы, ежедневный прием бронходилататоров.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, антагонисты кальция, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры, целипролол.

ИАПФ в первые месяцы лечения в 5–10% случаев вызывают сухой кашель, развивающийся чаще ночью и иногда облегчающийся сидя. Отметим, что частота лекарственного кашля у больных с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких не повышается. Этот кашель не связан с бронхоспазмом, но способен спровоцировать приступ бронхиальной астмы. Замена ИАПФ другим препаратом этой же группы (например, квинаприла на фозиноприл) устраняет кашель в единичных случаях. В ряде случаев у пациентов может быть аллергия на сульфгидрильную группу некоторых ИАПФ (каптоприл, зофеноприл). У пациентов с аллергическими заболеваниями повышен риск ангионевротического отека, вызванного ИАПФ. Есть информация, что кромогликат натрия уменьшает медикаментозный кашель.

БРА вызывают кашель значительно реже чем ИАПФ (в 0,6–0,8% случаев). В первых исследованиях показано снижение гиперреактивности при назначении БРА, однако этот феномен требует уточнения.

Антагонисты кальция обладают слабым бронходилатирующим действием, немного снижают гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов, уменьшают давление в легочной артерии. Отмечают эффект этих препаратов при астме физического усилия.

При ХОБЛ неравномерность вентиляции и перфузии может частично компенсироваться гипоксической вазоконстрикцией легочных сосудов. В этом случае антагонисты кальция, уменьшая тонус сосудов, могут ухудшить газообмен.

Адренергические препараты типа целипролола, наряду с альфа1– и бета1– блокирующими свойствами, способны стимулировать бета2–адренорецепторы и очень редко вызывают усиление бронхиальной обструкции.

Метилдофа может вызвать заложенность носа, неприятную при сопутствующем рините.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета1–блокаторы, бета–блокаторы с ВСЭ, бета–альфа–блокаторы, резерпин.

Бета1–блокаторы, особенно высокоселективные (небиволол), реже дают бронхообструктивные реакции. Слабее влияют на тонус бронхов и неселективные бета– блокаторы с ВСЭ, однако, в отличие от бета1–блокаторов, они препятствуют действию бета2–агонистов.

Лабеталол обладает преимущественно бета–блокирующими свойствами (соотношение бета– и альфа–блокирующей активности 3:1), но на бронхи влияет значительно слабее, чем обычные бета–блокаторы.

Важно отметить, что бета1–блокаторы теряют свою селективность с повышением дозы, поэтому эти препараты в высоких дозах противопоказаны при бронхиальной астме. В то же время при ХОБЛ бронхоспастический компонент играет существенно меньшую роль и пациентам могут быть назначены бета–блокаторы при необходимости, например после ИМ (ACC/AHA, 2001).

Бета–блокаторы могут усилить аллергические реакции в ответ на специфическую иммунотерапию или даже кожные тесты с аллергенами.

Резерпин обладает парасимпатомиметической активностью и может вызвать бронхоспазм, а также заложенность носа.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы неселективные без ВСЭ.

Неселективные бета–блокаторы усиливают бронхиальную обструкцию, а также препятствуют бронходилатирующему действию бета2–агонистов. В случае лекарственного бронхоспазма предпочтительнее теофиллин или холинолитики.

60