3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

Глаукома

Повышение внутриглазного давления может привести к постепенному снижению зрения вплоть до слепоты. Выделяют открытоугольную глаукому, связанную с нарушением дренажной системы глаза, и закрытоугольную, при которой происходит блокада угла передней камеры глаза корнем радужной оболочки.

При назначении антидепрессивных препаратов следует учитывать их влияние на внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, миансерин), ИМАО обратимые (пиразидол, моклобемид), СИОЗС, тианептин, тразодон.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (мапротилин, дезипрамин), ИМАО необратимые (ниаламид).

Мапротилин и дезипрамин обладают умеренно выраженным антихолинергическим действием.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин), диазепам, нитразепам, флуоксетин.

При закрытоугольной глаукоме противопоказаны препараты с выраженным холинолитическим действием, особенно амитриптилин, имипрамин и кломипрамин. Холинолитический эффект амитриптилина составляет около 15% силы атропина. Если необходимо все–таки назначить эти препараты, то одновременно нужно закапывать пилокарпин в глаз.

Флуоксетин повышает внутриглазное давление и противопоказан при глаукоме. Диазепам и нитразепам повышают секрецию внутриглазной жидкости, уменьшают

ее отток и противопоказаны при закрытоугольной глаукоме.

Злоупотребление алкоголем

Оценки частоты депрессии у лиц с нарушением употребления алкоголем достаточно противоречивы. Чаще встречается снижение настроения вследствие злоупотребления алкоголем, чем обратное влияние.

По данным исследования ECA около 10% пациентов с рекуррентной депрессией злоупотребляют алкоголем, а среди пациентов с дистимией – 30%. С другой стороны, симптомы депрессии наблюдаются у 30–60% больных алкоголизмом. Наличие депрессии снижает длительность воздержания от алкоголя.

В случае необходимости лечения депрессии применяются антидепрессанты и нужно учитывать влияние алкоголя на эффект препарата.

Кроме того, при длительном употреблении алкоголя может развиться хроническое поражение печени с ее недостаточностью. В этом случае нужно корригировать дозы некоторых препаратов.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: СИОЗС.

СИОЗС не влияют на эффекты и метаболизм этанола. В то же время в инструкции по применению СИОЗС не рекомендуется употребление алкоголя во время приема

221

препаратов. По–видимому, СИОЗС способны снижать употребление алкоголя у пациентов с алкогольной зависимостью.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИМАО обратимые, препараты лития, бензодиазепины.

Алкоголь усиливает седативное действие бензодиазепинов и повышает риск злоупотребления препаратами. В то же время бензодиазепины и этанол действуют на один тип рецепторов – это свойство используется для детоксикации и профилактики судорог при абстинентном синдроме.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, ИМАО необратимые.

ТЦА могут вызвать выраженную артериальную гипотензию при употреблении алкоголя. Кроме того, при сочетании алкоголя и ТЦА снижаются психомоторные реакции, особенно в первую неделю лечения.

При однократном употреблении этанол замедляет метаболизм большинства антидепрессантов, а при систематическом употреблении этанола, напротив, метаболизм препаратов усиливается.

Тирамин, содержащийся в некоторых видах пива и вина, способствует высвобождению норадреналина и развитию гипертонического криза при приеме необратимых ИМАО.

Комбинированная терапия

Дисульфирам замедляет метаболизм имипрамина, дезипрамина и других антидепрессантов, метаболизирующихся по окислительному пути. По–видимому, дисульфирам усиливает действие амитриптилина.

Глава 13 . Диабет

Диабет, особенно 2 типа, тесно связан с возрастом и риском сочетанной патологии. Последняя в большей степени влияет на продолжительность жизни и контроль гликемии, чем возраст.

При диабете 1 типа применяются инсулины, а при диабете 2 типа в первую очередь назначают пероральные антигипергликемические препараты (таблица 13–1).

Таблица 13–1

Основные противодиабетические средства

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного Экзенатид, лираглютид

пептида

Значимых различий влияния разных пероральных антигипергликемических препаратов на летальность не найдено. Основными препаратами для лечения диабета 2 типа остаются производные сульфонилмочевины, стимулирующие высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы, и метформин, снижающий образование глюкозы в печени.

В настоящее время все чаще используются глитазоны, повышающие чувствительность к инсулину мышечной и жировой ткани. Ингибиторы альфа–глюкозидазы замедляют усвоение углеводов и тем самым снижают посталиментарную гликемию. Глиниды подобно препаратам сульфонилмочевины стимулируют выделение инсулина из бета– клеток поджелудочной железы. Препараты этой группы действуют быстро и недолго, поэтому хорошо снижают гипергликемию после еды (постпрандиальную) и редко вызывают гипогликемию.

Для профилактики диабетической нефропатии рекомендуют включать ИАПФ при появлении гиперфильтрации и микроальбуминурии. Кроме того, у пациентов с диабетом ИАПФ снижают риск макрососудистых осложнений (ИМ, инсульта) и сердечно– сосудистой смертности (MICRO–HOPE).

При наличии сосудистых поражений (ИМ, инсульт, транзиторные ишемические атаки) или факторов риска их развития (семейный анамнез ИБС, курение, АГ, ожирение, альбуминурия, дислипидемия) с профилактической целью рекомендуют постоянный прием аспирина. При невозможности лечения аспирином, показаны ингибиторы P2Y12 рецепторов (TIMAD).

Результаты исследований DCCT и UKPDS показали необходимость интенсивного контроля гликемии при диабете 1 и 2 типов, что позволяет снизить частоту и скорость развития микроангиопатических осложнений.

Желудочно–кишечные заболевания

Гепатит и цирроз печени

Среди пациентов с диабетом значительно чаще выявляют маркеры вирусного гепатита С. Полагают, что вирус гепатита С способен повреждать бета–клетки поджелудочной железы. Не случайно, у пациентов с гепатитом С после 40 лет диабет 2 типа встречается в 3,7 раз чаще, чем среди пациентов без гепатита.

Наличие диабета у пациентов с вирусным гепатитом С повышает частоту гепатокарциномы в 2 раза, а отсутствие устойчивого вирусологического ответа на интерферон в 7,3 раза. Среди пациентов с диабетом гепатоцеллюлярная карцинома встречается в 4 раза чаще.

Среди пациентов с циррозом печени диабет выявляется в 12–57% случаев (Verona diabetes study), чаще вызванный вирусом гепатита С. При циррозе печени, вызванном вирусом гепатита С, нарушение толерантности к глюкозе встречается в 80%, а диабет

– в 10–20%.

При тяжелых заболеваниях печени развивается инсулинорезистентность, которая способствует появлению нарушения толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак. Кроме того, инсулинорезистентность является значимым фактором риска развития фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ИАПФ, ингибиторы альфа– глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы–4, инсулин, препараты сульфонилмочевины.

Препараты сульфонилмочевины в целом безопасны при заболеваниях печени, но могут не преодолеть инсулинорезистентности (ADA, 2007). При декомпенсированном циррозе печени в связи с нарушением глюконеогенеза может возрасти риск гипоглике-

223

мии, в связи с этим предпочтительнее препараты с относительно короткой продолжительностью действия (глибенкламид, глипизид).

Акарбоза у пациентов с компенсированным циррозом печени эффективно снижала тощаковую и постпрандиальную гипергликемию, а также уровень аммония в крови.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, метформин, глитазоны.

Метформин нежелательно применять при тяжелой печеночной недостаточности, ввиду повышенного риска лактацидоза.

В связи с сообщениями о тяжелой печеночной недостаточности во время лечения троглитазоном производство препарата было прекращено в 2000 году. В настоящее время применяться другие препараты этой группы (росиглитазон, пиоглитазон), структурно отличные от троглитазона. Комитет FDA требует обязательного контроля функции печени при лечении препаратами этого класса: в первые 6 мес контроль проводится ежемесячно, в последующие 6 мес – каждые 2 мес. Глитазоны не показаны в случае повышения уровня аланиновой трансаминазы более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы.

Акарбоза может вызвать повышение уровня трансаминаз, особенно в дозе 50 мг 3 раза в день, и противопоказана при циррозе печени. Рекомендуется мониторирование уровня трансаминаз в плазме каждые 3 мес в течение первого года лечения. Кроме того, прием ингибиторов альфа–глюкозидазы приводит к накоплению углеводов в кишечнике и ассоциируется с повышением частоты метеоризма и гастроинтестинальных жалоб, что приводит к отмене препарата в 25–45% случаев.

Прием экзенатида приводит к тошноте или рвоте у 57%, а лираглютида – у 29% пациентов. Этот побочный эффект преходящий – достигает пика через 8 нед и постепенно исчезает. В этих случаях рекомендуют снизить дозу препаратов наполовину на 2 нед и принимать лекарство непосредственно перед или после еды.

Коррекция дозы препаратов

Препараты сульфонилмочевины, глиниды, глитазоны и инсулин метаболизируются в основном в печени, что требует коррекции доз при нарушении функции печени.

Особенности диагностики диабета

При гипербилирубинемии возможно повышение уровня гликозилированного гемоглобина (НвА1с) при исследовании электрофоретическим методом.

Особенности лечения гепатита

Интерферон, используемый при вирусных гепатитах В и С, противопоказан в случае декомпенсации диабета. У пациентов с вирусным гепатитом, принимающих интерферон, описаны случаи развития диабета 1 типа, обусловленного появлением антител к клеткам поджелудочной железы, иногда с выраженным дефицитом инсулина.

При печеночной энцефалопатии обычно ограничивают белки и увеличивают прием углеводов, что нужно учитывать при гипергликемии. Препарат лактулоза, используемый при лечении печеночной недостаточности, содержит дисахариды и нежелателен при диабете.

Согласно рекомендациям Centers for Disease Control and Prevention всем невакци-

нированным взрослым с диабетом в возрасте 19–59 лет должна провдиться вакцинация против вируса гепатита В, поскольку риск развития гепатита В у пациентов с диабетом повышен в 2 раза (ACIP, 2011).

Неалкогольная жировая болезнь печени

Диабет и поражение печени часто сочетаются. У пациентов с диабетом в 34–74% (а при ожирении в 100%) регистрируется хроническая неалкогольная жировая болезнь печени, которая иногда может переходить в цирроз печени.

При поражении печени нередко развивается инсулинорезистентность, которая способствует гипергликемии и развитию фиброза печени.

224

При декомпенсированном диабете в 60% случаев, а при кетоацидозе в 100% случаев увеличиваются размеры печени вследствие накопления гликогена. По мере снижения гликемии и выведения глюкозы из печени размеры печени уменьшаются.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, глитазоны, метформин.

Метформин особенно эффективен у пациентов с ожирением, но его влияние на уровень трансаминаз, гистологические признаки стеатогепатита убедительно не доказано (Rakoski M.O., et al., 2010). Метформин не рекомендуют при уровне трансаминаз,

превышающем 2,5 норм (ADA/EASD, 2012).

Глитазоны представляются весьма полезными препаратами для преодоления инсулинорезистентности. Показано улучшение гистологических показателей, снижение уровня трансаминаз после применения росиглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в течение года, однако продолжение наблюдения через 2 года не выявило позитивного влияния на воспаление и фиброз в печени (FLIRT, FLIRT–2). В современных рекомендациях пиоглитазон рекомендуют в качестве средства лечения неалкогольного стеатогепатита (AASLD/ACG/AGA, 2012)

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа–глюкозидазы, ИАПФ, ингибиторы дипептидилпептидазы–4, инсулин, препараты сульфонилмочевины.

Препараты сульфонилмочевины в целом безопасны при заболеваниях печени, но могут не преодолеть инсулинорезистентности.

Панкреатит

Диабет 2 типа ассоциируется с повышением риска панкреатита в 2,8 раза, а билиарной болезни в 1,9 раза по данным когортного исследования в США.

Хронический панкреатит с необратимым повреждением значительного числа инсу- лин–продуцирующих клеток может вызвать вторичный диабет. С другой стороны, аутоиммунные процессы при диабете повреждают ткани поджелудочной железы.

В этой связи необходимо рассматривать также возможность лекарственной природы поражения поджелудочной железы, составляющей около 2% всех случаев острого панкреатита.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метформин, глитазоны, глиниды, ингибиторы альфа–глюкозидазы, ИАПФ, инсулин, препараты сульфонилмочевины.

Описаны единичные случаи развития острого панкреатина у пациентов, принимавших метформин, при наличии сниженной функции почек.

Для заместительной терапии при повреждении большой части поджелудочной железы обычно назначается инсулин.

При лечении метформином, ингибиторами альфа–гликозидазы, прамлинтидом возможны гастроинтестинальные побочные симптомы.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, ингибиторы дипептидилпептидазы–4.

В течение 2,5 лет FDA зарегистрировано 88 случаев острого панкреатита, вызванного ингибитором дипептидилпептидазы–4 ситаглиптином.

Возрастает риск острого панкреатита в случаях приема экзенатида, особенно у пациентов с желчнокаменной болезнью, гипертриглицеридемией или злоупотребляющих алкоголем.

225

Сердечно–сосудистые заболевания

Артериальная гипертензия

У пациентов с диабетом 2 типа АГ встречается в два раза чаще чем среди всего населения и выявляется в 40–75% случаев. Данное сочетание существенно повышает риск сердечно–сосудистых осложнений, нефропатии и ретинопатии.

Повышение АД при диабете 1 типа связано с диабетической нефропатией. Обычно АД начинает возрастать через 1–2 года после появления микроальбуминурии (30–300 мг/сут).

По данным исследований UKPDS и HOT эффективный контроль АД у пациентов с диабетом 2 типа достоверно уменьшал частоту инсультов, диабетической смертности, СН, микрососудистых поражений и потери зрения. Представляется целесообразным поддерживать АД на уровне 130–140/80–90 мм рт. ст.

В то же время жесткий контроль гликемии при диабете 1 и 2 типа не снижал риска ИБС (ИМ и внезапной смерти) по данным исследований DCCT и UKPDS. Целевой уровень гликированного гемоглобина – 7%, достижение более жесткого контроля не приносит дополнительных преимуществ.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ.

ИАПФ относятся к основным средствам лечения АГ. При АГ аспирин рекомендуется для снижения риска сердечно–сосудистых заболеваний (ADA).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: глитазоны.

У препаратов группы тиазолидиндионов выявлен антигипертензивный эффект, обусловленный сосудорасширяющим действием. Например, росиглитазон в среднем снижает АДс и АДд на 4–5 мм рт. ст. При длительном лечении росиглитазон замедляет прогрессирование повреждения почек (показатель альбумин/креатинин) по сравнению с метформином и глибенкламидом (ADOPT, 2011).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы альфа–глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы–4, инсулин, метформин, препараты сульфонилмочевины.

По данным исследования DCCT более интенсивный контроль гликемии с помощью инсулина позволил снизить риск развития АГ на 24%.

Особенности лечения диабета

По–видимому, целесообразно для снижения риска сердечно–сосудистых событий поддерживать уровень гликированного гемоглобина в диапазоне 6–8% (Kaiser Permanente Southern California).

Назначение симпатомиметиков при отеках ног, связанных с нейропатической формой диабетической стопы, может повысить АД.

Ишемическая болезнь сердца

Диабет способствует развитию атеросклероза, повышает частоту и тяжесть ИБС. Риск ИБС возрастает в 2–4 раза, а риск смерти от ИБС в 2–3 раза, независимо от типа диабета. После 40 лет приблизительно у 40% пациентов с диабетом имеется стенокардия. По данным исследования ВОЗ у больных диабетом 35–55 лет частота ИБС в течение 8 лет возросла с 22% до 43%.

При уровне гликемии плазмы в пограничном диапазоне у пациентов с ИБС смертность в течение 6–9 лет наблюдения не увеличивалась, в то время как при диабете ( 7,0 ммоль/л) общая смертность и смертность от ИБС возросла в два раза, а от инсульта – в 4,5 раза. Также показана связь между уровнем гликемии и частотой ИМ/общей смертность в исследовании UKPDS.

Осложняет диагностику ИБС повышенная частота безболевых форм коронарной недостаточности, связанная с диабетической вегетативной нейропатией.

226

Результаты некоторых исследований не исключали повышенную сердечно– сосудистую заболеваемость при увеличении уровня инсулина в плазме. Однако, в исследовании UKPDS данное предположение не подтвердилось: у пациентов с диабетом 2 типа, леченных препаратами сульфонилмочевины и инсулином, частота сердечно– сосудистых осложнений при повышении уровня инсулина в плазме не увеличилась, несмотря на повышение веса тела.

Важно отметить, что острая гипергликемия повышает активность тромбоцитов, которая не подавляется аспирином.

Интенсивная антигипергликемическая терапия

При диабете и ИБС рекомендуют стремиться к нормальному уровню гликемии натощак и после еды, HbA1c ≤7%, в то же время при тяжелых формах ИБС возможен более мягкий контроль гликемии с HbA1c ≤8% (ADA, 2012).

ВGerman Diabetes Intervention Study (1996) было показано, что более эффективный контроль гликемии после еды (постпрандиальной) приводит к существенно меньшему риску ИМ и смертности. Однако у пациентов после ИМ контроль постпрандиальной гипергликемии не дал позитивных сердечно–сосудистых результатов (HEART2D).

Жесткий контроль гликемии, в отличие от лечения дислипидемии и АГ, достоверно не уменьшил число ИМ и внезапной сердечной смерти в исследованиях DCCT и UKPDS. Интенсивный контроль гликемии не понизил риск макрососудистых осложнений, общей и сердечно–сосудистой смертности, в отличие от существенного (–21%) снижения риска нефропатий (ADVANCE).

Более того, в исследовании ACCORD снижение уровня HbA1c <6% у пациентов с сосудистыми заболеваниями или множественными факторами риска привело к повышению общей и сердечно–сосудистой смертности. Продолжение наблюдения за пациентами после прекращения интенсивной терапии до 5 лет показало сохранение повышенной смертности (ACCORD, 2011).

Вцелом мета–анализы крупных исследований не показывают существенной поль-

зы жесткого контроля гликемии (Cochrane Review, 2011; Boussageon R., et al., 2011).

Возможно, проблемы интенсивной антигипергликемической терапии связаны с повышением риска при макроангиопатии опасных последствий гипогликемии в виде латентной ишемии, стенокардии и внезапной смерти, а также в группе пациентов с длительным диабетом и трудностями в достижении целевого уровня HbA1c (ACCORD, VACDSM).

Вто же время, повышение смертности, связанной с гипогликемией, наблюдалось лишь при спонтанной гипогликемии и отсутствовало у пациентов с лекарственно– зависимой гипогликемией. Возможно, при интенсивном лечении более опасно повышение веса тела и негативные влияния медикаментов.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: гликлазид, ИАПФ, ингибиторы альфа– глюкозидазы, метформин, пиоглитазон.

Метформин снижает уровень липидов в крови и способствует регрессу атеросклеротической бляшки в эксперименте. По данным исследования UKPDS у пациентов с диабетом 2 типа и ожирением метформин, в отличие от препаратов сульфонилмочевины и инсулина, снизил общую смертность и частоту ИМ.

Мета–анализ 40 исследований показал, что метформин снизил на 26% сердечно– сосудистую (но не общую) смертность у пациентов с диабетом 2 типа при сравнении с другими антидиабетическими препаратами (AHRQ, NIDDKD). Такие результаты позволяют предположить более высокую эффективность препарата и у пациентов с ИБС.

Заметим, что за 48 ч до проведения ангиографии с помощью йодсодержащих контрастов нужно отменить метформин во избежании острой почечной недостаточности. Возобновляют прием метформина через 48 ч после процедуры, убедившись в нормальной функции почек.

В датском исследовании, включавшем 107806 пациентов, прием глимепирида, глибенкламида, глипизида и толбутамида ассоциировался с повышением общей смертности (+19+32% в общей группе, +30+53% у перенесших ИМ), по сравнению с метформином, в отличие от пациентов, употреблявших гликлазид и репаглинид.

227

По данным исследования PROactive у пациентов с диабетом 2 типа, перенесших ИМ и принимавших традиционное антидиабетическое лечение, пиоглитазон по сравнению с плацебо снизил риск фатального и нефатального ИМ на 28%, острого коронарного синдрома – на 37%, сердечно–сосудистых событий – на 19%. В ретроспективном исследовании базы данных врачей общей практики Великобритании, прием пиоглитазона (но не росиглитазона) ассоциировался со снижением на 31–39% смертности, по сравнению с метформином. Эффект пиоглитазона может быть связан с замедлением прогрессирования атеросклероза и противовоспалительным эффектом

(PERISCOPE, PIOSTAT).

В исследовании HOPE у пациентов с диабетом рамиприл снизил летальность, риск ИМ, усиления стенокардии и частоту реваскуляризации.

Акарбоза на 64% снизила риск ИМ и на 35% любых сердечно–сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа по данным мета–анализа.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: глиниды, ингибиторы дипептидилпептидазы–4, инсулин, препараты сульфонилмочевины.

Со дня опубликования данных крупного многоцентрового исследования UGDP, показавших повышение заболеваемости и смертности от ИБС у пациентов с диабетом 2 типа, которые принимали толбутамид, существовала настороженность в отношении препаратов сульфонилмочевины, несмотря на погрешности в организации исследования. Однако в последующих крупных исследованиях UKPDS и ADVANCE неблагоприятного влияния препаратов сульфонилмочевины выявлено не было. Тем не менее, препараты сульфонилмочевины чаще, чем большинство других антидиабетических лекарств (например, в 4 раза чаще, чем метформин), вызывают гипогликемию, которая нежелательна у пациентов с ИБС.

Cреди препаратов сульфонилмочевины у глимепирида более выражен эффект ишемического прекондинционирования (кратковременная ишемия миокарда повышает устойчивость к повреждению вследствие длительной коронарной окклюзии), однако клиническое значение этого феномена пока неясно.

В исследовании BARI у пациентов с диабетом 2 типа и ИБС влияние лечения препаратами, повышающими чувствительность к инсулину (глитазоны, метформин) или его секрецию (препараты сульфонилмочевины, глиниды), на смертность и сердечно– сосудистые события не различалась.

По данным исследований DIGAMI 2 и Euro Heart Survey пациенты, принимающие инсулин, имели более высокий риск сердечно–сосудистых осложнений по сравнению с пероральными препаратами, особенно метформином.

Существенных различий сердечно–сосудистых событий и уровня гликированного гемоглобина не было выявлено при лечении пациентов после ИМ в течение в среднем 2,6 года инсулином короткого действия либо пролонгированными формами инсулина

(HEART2D).

Низкий риск гипогликемических состояний при использовании ингибиторов дипеп- тидилпептидазы–4 позволяет шире использовать эти препараты у пациентов с ИБС. Тем более, что согласно мета–анализу C.Lamanna и соавт. (2011) у пациентов с диабетом препараты этой группы снизили риск сердечно–сосудистых событий на ~30%.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: росиглитазон.

По данным мета–анализа 42 исследований, большинство из которых сравнивало росиглитазон с плацебо, показана связь приема препарата с повышенным риском стенокардии и ИМ без увеличения сердечно–сосудистой смертности. В отношении пиоглитазона подобных данных не имеется. В то же время в крупных проспективных исследованиях при сравнении росиглитазона с другими противодиабетическими препаратами повышенный риск сердечно–сосудистых событий выявлен не был (DREAM, ADOPT, RECORD, APPROACH).

Особенности диагностики ИБС

Для проведения стресс–теста с целью выявления ишемии миокарда необходимо тщательно подготовиться. В случае проведения теста натощак у пациентов, получающих инсулин, может развиться гипогликемия. Рекомендуют уменьшить дозу утреннего

228

инсулина наполовину и не стремиться к нормализации гликемии перед тестом. Медицинские работники должны тщательно следить за проявлениями гипогликемии, включая головокружение, тахикардия, тревога, профузный пот.

Инфаркт миокарда

При диабете у пациентов имеется повышенный риск развития ИМ. Например, у пациентов с диабетом 2 типа ИМ развивался даже чаще, чем у пациентов с перенесенным ИМ без диабета. В течение первого года после ИМ у пациентов с диабетом летальность выше на 25%, по сравнению с пациентами без диабета. В то же время интенсивная терапия препаратами сульфонилмочевины и инсулином при диабете 2 типа не привела к снижению риска ИМ (UKPDS).

Вегетативная нейропатия способствует появлению безболевых форм ИМ и стойкой синусовой тахикардии.

При остром ИМ часто развивается гипергликемия, обусловленная повышением концентрации катехоламинов и кортикостероидов в плазме крови. В то же время, нередко диабет 2 типа впервые выявляют у пациентов с ИМ. Наличие гипергликемии ассоциируется с существенным повышением летальности пациентов в критическом состоянии, включая пациентов с ИМ. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг гликемии, а при уровне >10 ммоль/л необходимо интенсивное лечение, независимо от наличия диабета. (AHA, 2008). В палате интенсивной терапии проводится инфузия инсулина, а в отделении – подкожные инъекции.

Проводя лечение гликемии существует опасность гипогликемических состояний. Вместе с тем, гипогликемия, обусловленная инсулинотерапией, в отличие от спонтанной не влияет на летальность.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ.

Назначенные в первые 24 ч ИМ пероральные ИАПФ снижают летальность, особенно заметно при передней локализации некроза и СН. Этот эффект получен в исследованиях каптоприла (ISIS–4), лизиноприла (GISSI–3) и зофеноприла (SMILE).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: инсулин.

При гипергликемии >10 ммоль/л проводят инфузию инсулина со скоростью ≥1,5–2 ед/ч (1 ед инсулина на 10 мл физиологического раствора). Цель лечения – достижение гликемии 5,0–7,8 ммоль/л. Такой подход достоверно снизил годовую летальность на 7,5% по сравнению с традиционным лечением (DIGAMI). Хотя исследование DIGAMI–2 не показало долгосрочного эффекта инфузии инсулина с последующим переходом на подкожное введение у пациентов с диабетом 2 типа, результаты оказались неточными, т.к. лечение не привело к снижению уровня гликированного гемоглобина в сравниваемых группах.

Особенно эффективна инфузия инсулина в первые 24–48 ч у пациентов с гипергликемией и осложненным ИМ с подъемом сегмента ST (ACC/AHA, 2004).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ингибиторы альфа–глюкозидазы, метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы–4.

При проведении коронарной ангиографии и ангиопластики желательно за 24 ч отменить метформин, в связи с повышением риска лактацидоза при развитии контрастной нефропатии, и возобновить лечение метформином через 48 ч после введения контраста если не развилась почечная недостаточность.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты сульфонилмочевины, росиглитазон.

В исследовании DIGAMI у пациентов с диабетом 2 типа и ИМ выявлено повышение летальности на 52% за 3 мес при продолжении приема препаратов сульфонилмочевины по сравнению с пациентами, переведенными на инсулин. В эксперименте препараты сульфонилмочевины увеличивают зону ИМ и нарушают восстановление сократительной способности, однако в клинических исследованиях этот факт не подтвержден. В то же время в эпидемиологическом исследовании CCP у пациентов, получавших ан-

229

тигипергликемические препараты, годовая летальность была ниже, чем у принимавших инсулин.

В связи с возможным повышением риска сердечных событий при употреблении росиглитазона, European Medicines Agency в противопоказаниях к препарату указало нестабильную стенокардию и ИМ.

Особенности лечения диабета

При ИБС повышается опасность гипогликемий, сопровождающихся значительной симпатоадреналовой реакцией с усилением ишемии миокарда. Головной мозг больных с плохо компенсированным диабетом 1 и 2 типа приспособлен к постоянной гипергликемии, поэтому адренергические (но не неврологические) симптомы могут появляться уже при уровне глюкозы 6,7–8,3 ммоль/л. В этом случае допустимый диапазон колебаний гликемии в течение дня составляет 7–10 ммоль/л. После нескольких недель нормогликемии при адекватном лечении порог активации симпатоадреналовой системы снижается.

При лечении тяжелого кетоацидоза вместо соды, которая снижает сократимость миокарда, следует предпочесть трисамин. Регидратацию проводят под обязательным контролем центрального венозного давления и обычно объем не превышает 1,5–2 литров.

Комбинированная терапия

Препараты сульфонилмочевины потенциируют действие непрямых антикоагулянтов, вытесняя их из связи с белками плазмы. При длительном применении антигипергликемические препараты индуцируют микросомальные ферменты печени и снижают действие непрямых антикоагулянтов. С другой стороны, оральные антикоагулянты усиливают действие инсулина и препаратов сульфонилмочевины. Акарбоза может повысить всасывание варфарина и его действие.

Ишемический инсульт

У пациентов с диабетом риск ишемического инсульта повышается примерно в два раза, независимо от наличия АГ. Считают, что негативное влияние диабета связано с более выраженным развитием атеросклероза.

Повышение уровня глюкозы в крови выявляют у 43% пациентов с острым инсультом, однако у 50% из них гипергликемия обусловлена стрессом (с выбросом катехоламинов и кортикостероидов) и сопровождается нормальным уровнем HBA1c. Гипергликемия после инсульта сочетается с плохим прогнозом, что связывают с негативным влиянием на периинфарктную зону, которая способствует анаэробному метаболизму и локальному лактацидозу.

Пока неясно, следует ли адекватно контролировать гипергликемию после инсульта. По–видимому, жесткий контроль нежелателен ввиду повышения риска гипогликемических реакций, что может быть опасно для мозговой ткани. Существует рекомендация снижать гликемию до уровня <8,3 ммоль/л.

Иногда гипогликемия (обычно <2,5 ммоль/л) проявляется только очаговыми неврологическими симптомами без признаков симпатикотонии, симулируя острое нарушением мозгового кровообращения. Как правило, пациенты с диабетом принимают те или иные антигипергликемические средства. В то же время, гипогликемия может возникнуть и после инсульта вследствие меньшего употребления пищи.

В американском ретроспективном когортном исследовании показан повышенный риск инсульта у росиглитазона, по сравнению с пиоглитазоном.

Сердечная недостаточность

При диабете СН встречается часто (22%) и обычно обусловлена ИБС, АГ или реже диабетической кардиомиопатией. Диабет является независимым фактором риска нарушения систолической и диастолической функции ЛЖ. Например, по данным Фремингемского исследования диабет ассоциировался с повышением частоты СН в 4–8 раз. У пациентов с диабетической ретинопатией риск СН возрастает в 2,7 раза.

230