3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

дечно–сосудистых осложнений была ниже (14,5% против 22,4%), но не достигла достоверных различий.

Имипрамин рекомендуют для контроля болей у пациентов с микроваскулярной сте-

нокардией (ESC, 2007).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: миртазапин.

Миртазапин увеличивает риск ортостатической гипотензии, вес тела и немного повышает ЧСС (+3,4 в мин).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА.

Из–за повышенного риска внезапной смерти не следует назначать трициклические антидепрессанты пациентам, перенесшим ИМ. Повышение летальности отмечено как при краткосрочном (4–6 нед) приеме препаратов после ИМ, так и длительном лечении. В последнем случае летальность возросла в 2 раза при лечении трициклическими антидепрессантами в среднем 4,5 года.

Трициклические антидепрессанты и препараты лития вызывают снижение ST–T. Таблица 12–5

Комбинированная терапия

Стенокардия

Тяжелая стенокардия может вызвать депрессивную и тревожную реакции, которые ухудшает течение болезни и осложняют лечение больного. Развитие депрессии после нестабильной стенокардии ассоциировалось с повышением летальности в 6,7 раза в течение 1 года.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, ТЦА (азафен, миансерин), ИМАО, СИОЗС (сертралин, флуоксетин), тианептин, тразодон.

Антидепрессанты с маловыраженным холинолитическим эффектом можно применять при стенокардии.

При длительном приеме СИОЗС повышают уровень холестерина в крови. Пароксетин обладает умеренным холинолитическим эффектом.

Известно, что высвобождение серотонина из тромбоцитов играет важную роль в гемостазе. Поэтому блокада обратного захвата серотонина СИОЗС может, с одной стороны, уменьшить риск тромбозов, а, с другой – повысить риск кровотечения, особенно на фоне приема противотромботических препаратов.

Имеется информация, что необратимые ИМАО (ниаламид) расширяют коронарные сосуды, снижают агрегацию тромбоцитов и обладают липиднормализующим действием. Однако холинолитический эффект и тираминовые реакции заметно ограничивают применение этих средств. Предпочтение следует отдать обратимым ИМАО (пиразидол, моклобемид).

211

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин, тримипрамин), миртазапин.

При ИБС опасно применять препараты с выраженным холинолитическим действием (особенно амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). При необходимости их назначения следует усилить антиангинальную терапию нитратами или антагонистами кальция типа верапамила. Кроме того, лечение начинают с малых доз (12,5 мг/сут) с медленным повышение до терапевтических (по 12,5 мг/сут за 3–4 дня). Следует отметить, что ТЦА и препараты лития могут привести к депрессии сегмента ST и зубца T на ЭКГ.

Имипрамин может быть использован для лечение синдрома Х (стенокардия при положительном стресс–тесте и отсутствии обструкции коронарных артерий) при сохранении болевого синдрома.

Таблица 12–6

ствие вытеснения из связи с белками плазмы и увеличения ее свободной фракции на 12–43%; аспирин замедляет выведение вальпроата

Аортокоронарное шунтирование

Важное значение имеет депрессия при операции аорто–коронарного шунтирования. Показано, что депрессия в предоперационном периоде повышает частоту послеоперационных осложнений ИБС и тяжесть послеоперационного периода. После операции аорто–коронарного шунтирования депрессия развивается в 30–54% случаев и существенно ухудшает социальный прогноз.

Особенности лечения и профилактики ИБС

Нельзя исключить связь липофильных бета–блокаторов (метопролол, пропранолол, тимолол) с повышением риска депрессии.

После прекращения курения у пациентов с депрессией в анамнезе достоверно повышается риск развития депрессивного эпизода, который остается высоким, по крайней мере, в течение 6 мес.

Если для достижения отказа от курения применяется варениклин, но следует учитывать возможное повышение риска нейро–психических расстройств, включая депрессию и суицидальные мысли (FDA). Побочные эффекты могут развиться во время лечения и через несколько недель после прекращения.

Средиземноморская диета, которая снижает риск развития ИБС, также уменьшает частоту развития депрессии на 26–42% в зависимости от степени приверженности

(University of Navarra Follow–up Cohort).

Полиненасыщенные жирные кислоты (омега–3) возможно повышают эффективность лечения депрессии.

Ортостатическая гипотензия

Ортостатическая гипотензия встречается нередко в терапевтической практике. Чаще всего этот синдром связан с диабетической и алкогольной нейропатией, нарушением регуляции сосудистого тонуса у пожилых, приемом антигипертензивных средств. Быстрое снижение АД представляет порой серьезную опасность, поскольку способствует развитию транзиторных ишемических атак.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, мапротилин, миансерин), ИМАО обратимые, СИОЗС, тианептин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (доксепин, дезипрамин, тримипрамин), бензодиазепины, тразодон.

Среди ТЦА слабый ортостатический эффект отмечается у тразодона и умеренный у доксепина, дезипрамина, тримипрамина. Бензодиазепины замедляют психомоторные реакции и повышают риск падений и переломов бедра у пожилых.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин), ИМАО необратимые, миртазапин.

В больших дозах трициклические антидепрессанты в начале лечения, а ИМАО на 2 нед терапии, нередко вызывают ортостатическую гипотензию. Особенно выражен этот побочный эффект у амитриптилина, имипрамина и кломипрамина. ТЦА вызывают ортостатическое снижение АД (АДс на 25 мм рт. ст. и более) приблизительно у 20% пациентов и у половины больных старше 60 лет.

Комбинированная терапия

При назначении симпатомиметиков следует опасаться гипертонического криза при использовании необратимых ИМАО.

213

Сердечная недостаточность

Депрессия и СН нередко сочетаются. В частности выраженная СН может вызвать депрессию, обусловленную соматическим заболеванием.

По данным исследования SHEP у пациентов с систолической АГ депрессия была независимым фактором риска осложнений и повышала риск СН в 2,8 раза. Кроме того, депрессия ассоциируется с повышением в 2,3 раза годовой летальность у пациентов с СН II ФК и более. Чем больше выражена депрессия, тем тяжелее течение СН. Например, у пациентов с наличием более 10 депрессивных симптомов риск смерти или низкой функциональной активности был на 82% выше, чем при наличии менее 6 депрессивных симптомов.

При тяжелой застойной СН следует учесть снижение всасывания препаратов в кишечнике и в ряде случаев предпочесть парентеральное введение.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, ТЦА (азафен, мапротилин, миансерин), ИМАО обратимые, СИОЗС, тианептин.

При активном использовании диуретиков во время приема венлафаксина может развиться гипонатрийемия и синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона. Риск гипонатрийемии, свойственный СИОЗС и ингибиторам захвата серото- нина–норадреналина, значительно повышается при использовании диуретиков. Среди проявлений гипонатриемии отмечают головную боль, трудность концентрации внимания, нарушения памяти, оглушенность, слабость, неустойчивость, приводящую к падениям. В тяжелых случаях гипонатриемия может проявляться галлюцинациями, обмороками, судорогами, комой, остановкой дыхания и даже летальным исходом.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, ИМАО необратимые, литий.

ТЦА в больших дозах (200–400 мг/сут) снижают сократимость миокарда и могут вызвать декомпенсацию СН, обычно в первый месяц приема. Кроме того, нежелателен холинолитический эффект препаратов, ассоциирующийся с синусовой тахикардией, обычно имеющейся у пациентов с умеренной и тяжелой СН.

ИМАО иногда могут вызывать периферические отеки, симулирующие усиление СН. Препараты лития могут вызвать жажду, обильное питье в больших количествах и полиурию (не диабет). В этих ситуациях возможно как обезвоживание, так и декомпенсация СН.

214

Эндокринные заболевания

Гипотиреоз

Снижение функции щитовидной железы в 10% проявляется выраженной депрессией. У пациентов с депрессивными эпизодами нередко наблюдают увеличение концентрации тиреотропного гормона и появление антитиреоидных антител при нормальном уровне тироксина и трийодтиронина. Примерно у 25% пациентов с депрессивными эпизодами снижена секреция тиреотропного гормона в ответ на введение тиреолиберина.

Заметим также, что у пожилых пациентов гипертиреоз может проявляться преимущественно депрессивной симптоматикой, причем в 20% гипертиреоза отсутствует увеличение щитовидной железы.

Гормоны щитовидной железы могут быть использованы для потенцирования действия антидепрессантов в случаях резистентной депрессии.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: литий.

Препараты лития тормозят превращение тироксина в трийодтиронин и при длительном применении в 10% случаях вызывают клинические проявления гипотиреоза, значительно чаще у женщин. Препараты лития некоторые исследователи даже рекомендуют для лечения легких форм гипертиреоза. Кроме того, препараты лития дают зобогенный эффект и поэтому может потребоваться подключение тироксина.

Менопауза

Среди женщин в период менопаузы частота депрессии повышается (MWHS). Причин депрессии достаточно много: предшествующая депрессия, стрессы (покидание дома детьми, болезни и смерть родителей, изменения целей, связанных с работой), проблемы со здоровьем, симптомы менопаузы (приливы). В настоящее время нет убедительных данных о связи собственно менопаузы с депрессией, тревогой или раздра-

жительностью (MWHS; NIH, 2005).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: венлафаксин, СИОЗС.

Венлафаксин и СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, эсциталопрам) могу предупреждать приливы и применяются когда гормональная заместительная терапия не помогает или не может быть проведена.

Особенности лечения менопаузы

В небольших исследованиях показано, что эстрогены уменьшают выраженность менопаузальной и других форм депрессии, в то время как гестагены усиливают депрессию (дозозависимо), снижая эффект эстрогенов.

По данным крупного исследования HERS гормонально–заместительная терапия уменьшает депрессивные симптомы только у женщин с приливами. Таким образом, нет данных, что гормонально–заместительная терапия влияет прямо на настроение, раздражительность или тревогу, поскольку эффект может быть следствием ослабления приливов и улучшения сна (ICSI, 2006).

Ожирение

Ожирение может вызвать депрессивные и тревожные реакции, особенно часто у женщин, что обусловлено социально–культурными приоритетами сегодняшнего дня, когда одним из признаков привлекательности считают стройную фигуру.

Наличие ожирения у женщин повышает риск выраженной депрессии на 37%, а частоту суицидальных мыслей и попыток на 22%. В то же время у мужчин ожирение снижает риск выраженной депрессии и частоту суицидальных мыслей и попыток.

Заметим, что повышение аппетита и нарастание веса тела ( 5% в мес) входят в число проявлений депрессии.

215

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: флуоксетин.

Через 4 нед лечения флуоксетином масса тела снижается в среднем на 0,4 кг вследствие уменьшения аппетита. После достижения ремиссии депрессивных симптомов вес тела возрастает, что связывают с улучшением аппетита.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, венлафаксин, вилазодон, ИМАО обратимые, СИОЗС (сертралин, циталопрам), тианептин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (дезипрамин, мапротилин, миансерин), нефазодон, пароксетин, тразодон.

Прием пароксетина вызывает большее повышение массы тела (в среднем 3,6% веса тела, а у 25% более 7%), чем флуоксетин или сертралин.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин), ИМАО необратимые, миртазапин, препараты лития.

Больные, принимающие ТЦА, прибавляют в весе в среднем на 450 г после 6 нед лечения. У 20% пациентов, принимающих литий, также нарастает масса тела. Повышение массы тела – частый побочный эффект необратимых ИМАО.

Миртазапин вызывает более выраженную прибавку веса тела, чем сравниваемые препараты (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) – на 0,9–3,2 кг за 6–8 нед. При этом вариативность набора веса весьма значительная.

Особенности лечения ожирения и увеличения веса

Из средств, уменьшающих аппетит, не рекомендуют применять фенфлюрамин который усугубляет депрессию. Психостимуляторы типа амфетамина (дезопимон, фепромарон) обладают антидепрессивным и анорексигенным действием. При лечении ожирения на фоне поликистоза яичников препаратами женских половых гормонов следует учесть, что эстрогены усиливают депрессию.

Диабет

Эпидемиологические исследования показали, что при диабете 1 и 2 типа депрессия встречается в два раза, а выраженная депрессия в 3 раза чаще, чем в популяции. Депрессия ассоциируется с плохим контролем гликемии и нарушением выполнения врачебных рекомендаций пациентом. Кроме того, у пациентов с диабетом и депрессией чаще регистрируются осложнения, особенно сердечно–сосудистые и ретинопатия, по сравнению с пациентами без депрессии. В период депрессивного эпизода часто происходит декомпенсация диабета.

Важно отметить, что примерно две трети пациентов с диабетом и депрессией не получают антидепрессантов, поскольку врачи обычно рассматривают депрессию как результат плохо контролируемого или прогрессирующего диабета. Вместе с тем, по данным рандомизированного контролируемого исследования Pathways Study улучшение лечения депрессии с помощью антидепрессантов не улучшило контроля гликемии.

Выявлена повышенная частота развития диабета и приема антидепрессантов в

Diabetes Prevention Program.

Такие симптомы, как уменьшение массы тела, расстройство сна, сексуальные дисфункции могут быть обусловлены как диабетом, так и депрессией.

Врач должен помнить, что пациенты с тяжелой депрессией, особенно подростки, могут вводить большие дозы инсулина с целью самоубийства.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИМАО, СИОЗС, бензодиазепины.

При лечении депрессии у пациентов с диабетом предпочтение отдают СИОЗС, которые не увеличивают вес тела, что актуально при диабете 2 типа. Пароксетин обладает умеренным холинолитическим эффектом.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, имипрамин, миртазапин, флуоксетин.

Антидепрессанты с выраженным холинолитическим действием (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин) нежелательны при вегетативной

216

нейропатии, особенно с явлениями атонии мочевого пузыря. Кроме того, пациентов в 30% случаев беспокоит сухость рта, характерная для состояния гипергликемии. Вместе с тем, ТЦА (амитриптилин, имипрамин) применяют в качестве основных средств для уменьшения болевых проявлений диабетической периферической нейропатии.

Флуоксетин может изменить уровень гликемии, включая гипогликемические реакции, поэтому требуется коррекция доз антигипергликемических средств. При декомпенсированном диабете не показан имипрамин.

Миртазапин у 25% пациентов вызывает сухость во рту, а у 12% – увеличение веса тела.

Другие заболевания и состояния

Беременность и лактация

Беременность

Женщины детородного возраста имеют повышенный риск развития депрессивного эпизода, а у беременных в 14–23% случаев выявляют депрессию (APA/ACOG, 2009). В последнем случае, особенно при риске суицида, назначают антидепрессанты. По данным American Psychiatric Association около 13% женщин в период беременности принимали антидепрессанты.

Если женщина лечится антидепрессантами с легкими симптомами или без них в течение 6 мес, то можно попробовать постепенно снизить дозу и отказаться от приема лекарств до развития беременности.

В случаях анамнеза тяжелой, рецидивирующей депрессии, а также при психозах, биполярном расстройстве, суицидальных попытках нельзя прекращать психотропную терапию в период беременности. После отмены антидепрессантов в 42% случаев беременным пришлось возобновить прием препаратов, причем в половине случаев в уже в первом триместре. Двум третям женщин в период 20–34 недели требуется увеличение дозы антидепрессантов.

Если это возможно, то предпочтительнее психотерапевтические методы лечения, т.к. медикаменты могут быть опасны для плода. Выделяют следующие формы лекарственного поражения плода: внутриутробная смерть, физические аномалии, замедление развития, нарушения поведения (проблемы в обучения, изменение уровня активности), неонатальная токсичность. Считают, что структурные и нейрохимические изменения в центральной нервной системе, обусловленные лекарствами, наиболее часто возникают в первые 14–35 дней.

217

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА.

Висследованиях ТЦА не выявлено повышения риска внутриутробной смерти плода

ибольших физических дефектов (APA/ACOG, 2009). Развитие детей, чьи матери принимали в время беременности ТЦА, не отличается от контрольной группы.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: венлафаксин, ИМАО, милнаципран, СИОЗС (пароксетин, сертралин, флуоксетин, циталопрам), тианептин, тразодон.

Исследования безопасности венлафаксина, ИМАО, милнаципрана, тианептина и тразодона при беременности не проводились, поэтому эти применять эти препараты не рекомендуют.

При лечении СИОЗС после 20 нед беременности отмечено небольшое повышение частоты персистирующей легочной гипертензии, по–видимому, обусловленное класс– эффектом препаратов (6–7 vs 1–2 на 1000 новорожденных) (National Birth Defects Prevention Study; Nordic study, 2012).

Кроме того, увеличивается риск дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок сердца, вероятно в большей степени при лечении пароксетином, сертралином и циталопрамом, и в меньшей степени – флуоксетином (US United Healthcare data; Denmark study, 2009). В случае приема СИОЗС в позднем периоде беременности описывают повышение частоты серотонинергических симптомов у новорожденного в первые дни.

Вместе с тем, абсолютный риск проблем у новорожденного небольшой и, при необходимости, применение СИОЗС, исключая пароксетин, специалисты допускают.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, вальпроевая кислота, имипрамин, препараты лития.

Внескольких сообщениях предполагалась связь приема имипрамина с дефектами новорожденных, и хотя эта связь пока убедительно не доказана эксперты FDA отнесли имипрамин в категорию D.

У 10% детей, родившихся от матерей, которые принимали на первых месяцах беременности препараты лития, были найдены пороки развития, чаще сердечно– сосудистые (аномалия Эбштейна). Поэтому препараты лития не рекомендуется использовать в 1 триместре беременности. В родах выведение лития резко снижается, поэтому в связи с интоксикацией матери и плода требуется отмена препарата за 7–10 дней до предполагаемого срока родов.

Вальпроевая кислота обладает тератогенным эффектом.

Внекоторых исследованиях зарегистрировали повышение частоты врожденных дефектов при употреблении диазепама и хлордиазепоксида в первом триместре беременности.

Таблица 12–9

Категории риска при беременности (FDA)

Категория Препарат

BМапротилин Венлафаксин, ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, доксепин, кломипрамин,

Cтразодон, тримипрамин), СИОЗС (сертралин, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам), нефазодон

DАльпразолам, бензодиазепины, вальпроевая кислота, ТЦА (имипрамин), литий, пароксетин

Особенности лечения ожирения и увеличения веса

Электросудорожная терапия, проводимая при резистентных тяжелых депрессивных эпизодах, безопасна для матери и плода.

218

Лактация

После родов в первые две недели в 10 раз возрастает риск развития депрессии. В большинстве случаев это депрессивный эпизод, который рецидивирует в последующем у 1/3 пациенток.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, СИОЗС (сертралин, флувоксамин).

По данным многочисленных исследований ТЦА (больше данных по имипрамину) не оказывают влияния или воздействуют незначительно на ребенка во время кормления.

СИОЗС мало проникают в молоко и достаточно безопасны для ребенка. Предпочтение отдают сертралину, уровень которого в плазме крови новорожденного наименьший.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, венлафаксин, милнаципран, флуоксетин.

Бензодиазепины могут вызвать седативный эффект у новорожденного. Флуоксетин имеет длительный период полужизни и может накапливаться в молоке матери, вызвать беспокойство и колики у ребенка. Влияние венлафаксина на ребенка в период лактации не изучено.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: литий, вальпроевая кислота.

Бронхиальная обструкция

Почти у 40% пациентов с астмой встречаются тревожные и депрессивные расстройства, особенно часто при жизнеугрожающей и фатальной астме.

Депрессию выявляют при астме в 22–28%, а риск суицидальных мыслей и попыток выше в 2,3–2,5 раза, чем в популяции без астмы. Депрессия является независимым фактором риска смерти у больных с бронхиальной астмой, поэтому пациенты с депрессией требуют особенно интенсивного обучения, мониторинга и помощи. Депрессия может ухудшить течение астмы за счет усиления ваготонии и снижения приверженности к лечению (55–70%).

У пациентов с ХОБЛ на 74% чаще регистрировали депрессию (Danish Nationwide Study, 2011).

219

Особенности лечения психических расстройств

По–видимому, в некоторых случаях могут быть полезны препараты с выраженным холинолитическим эффектом (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин).

Лечение антидепрессантами ассоциируется со снижением улучшением течения астмы, потребности в кортикостероидах и, возможно, смерти от астмы.

У доксепина и тримипрамина имеется сильный антигистаминный эффект, не уступающий эффекту дифенгидрамина. Амитриптилин, мапротилин и миансерин обладают умеренным антигистаминным действием. Заметим, что антидепрессанты с антигистаминным эффектом подавляют кожный тест, поэтому для диагностики аллергенов в этом случае используют определение специфических IgE.

Важно отметить, что использование транквилизаторов очень опасно при астме, особенно с обострениями, и приводит к повышению летальности в 3,2–6,6 раза. Кроме того, тревога является и адаптационным механизмом, повышая настороженность пациента относительно патогенных факторов.

Антигистаминный препарат гидроксизин, достаточно эффективный при крапивнице и других аллергических реакциях, обладает хорошим противотревожным действием без формирования зависимости. Отметим, что антигистаминные препараты неэффективны при бронхиальной астме, включая и аллергическую форму заболевания.

Особенности лечения бронхиальной астмы

Пероральные кортикостероиды могут усилить или вызвать депрессию. Максимальная частота депрессии выявлена у дексаметазона, а минимальная – у триамцинолона

иметилпреднизолона.

Упациентов с депрессией не показан противовоспалительный препарат из группы ингибиторов фософдиэстеразы–4 рофлумиласт.

В настоящее время нельзя исключить связь приема ингибиторов лейкотриенов (монтелукаст, зилеутон, зафирлукаст) с повышением риска нарушения сна, возбуждения, тревоги, депрессии, суицидальных мыслей или поведения (FDA, 2009). Рекомендовано соблюдать осторожность в отношении психических расстройство до проведения специальных исследований.

При сопутствующих атопической бронхиальной астме внелегочных проявлениях аллергии назначают антигистаминные средства. Препараты 1 поколения проникают через гематоэнцефалический барьер и могут усилить депрессию, а также увеличить холинолитическое действие ТЦА.

Теофиллин увеличивает выделение лития через почки и снижает его эффект. У сальбутамола описано антидепрессивное действие.

Таблица 12–11

Комбинированная терапия