3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2–блокаторы, амоксициллин, макролиды, невсасывающиеся антациды, омепразол, пирензепин, сукральфат.

Ранитидин, в отличие от фамотидина и низатидина, немного повышает концентрацию алкоголя в крови.

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, прием алюминий–содержащих препаратов может вызвать синдром дефицита фосфатов (анорексия, слабость, недомогание).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метронидазол, тетрациклины.

Метронидазол обладает сенсибилизирующим действием и в случае приема алкоголя может появиться ощущение жара, головная боль, снижение АД, тошнотой, рвотой, тревогой. Встречаются и осложнения в виде судорог, угнетения дыхания, печеночной дисфункции, аритмий, ИМ и даже смерти.

При употреблении алкоголя усиливается гепатотоксичность тетрациклинов.

Хроническая болезнь почек

При терминальной почечной недостаточности повышена частота гастроинтестинальных язв, которые встречаются в 10% случаев и локализующиеся преимущественно в двенадцатиперстной кишке.

Распространенность инфекции H.pylori у пациентов на гемодиализе значительно ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. При этом частота инфицирования значительно снижается в первый год диализа и продолжает снижаться, по крайней мере в последующие три года. Важное значение в происхождении язвенного дефекта придают снижению метаболизма гастрина почками и повышению агрессивности желудочного сока.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: амоксициллин, макролиды, метронидазол, невсасывающиеся антациды, омепразол, пирензепин, сукральфат.

С пищей поступает 3–25 мг алюминия в сутки, а всасывается в среднем всего 15 мкг. Прием антацидных препаратов (альмагель, гелусил, маалокс, фосфалюгель) и сукральфата, содержащих алюминий, повышает всасывание алюминия до 100–500 мкг, а концентрацию алюминия в плазме – в 2 раза и более. При тяжелой ХБП концентрация алюминия в плазме может превысить норму в 15–60 раз и привести к развитию энцефалопатии. В то же время препараты алюминия (альмагель, гелусил, маалокс, сукральфат) применяют при ХБП для коррекции гипокальциемии, вызванной снижением активности почечной формы витамина D, и гиперфосфатемии, вызывающей зуд и гипокальциемию.

Прием больших доз всасывающихся антацидов (сода, карбонат кальция, окись магния) и больших количеств кальция (молоко), может вызвать молочно–щелочной синдром, представляющий сочетание гиперкальциемии и почечной недостаточности.

Заметим, что метронидазол окрашивает мочу в коричнево–красноватый цвет. По–видимому, эффективность антибактериальной терапии (в частности схемы

омепразол + амоксициллин + кларитромицин) при почечной недостаточность не снижается.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: Н2–блокаторы.

Н2–блокаторы могут повысить уровень креатинина путем конкурентного угнетения секреции креатинина проксимальными канальцами. Вместе с тем, Н2–блокаторы применяют для лечения эрозий и язв слизистой при почечной недостаточности, обычно парентерально.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: препараты висмута, тетрациклин.

При тяжелой почечной недостаточности описаны висмутовые энцефалопатии, развивающиеся при концентрации висмута в крови выше 100 мкг/л.

Дозы препаратов при почечной недостаточности

Дозы макролидов, мизопростола, омепразола и сукральфата не изменяются.

201

Особенности лечения почечной недостаточности

Энтеросорбенты (особенно углеродные – активированный уголь, СКН) не показаны при гастродуоденальных язвах и кровотечениях в анамнезе.

При активных язвах желудка и кишечника не показан гемодиализ, поскольку необходимо применять антикоагулянты, повышающие риск кровотечений.

Перед трансплантацией почки необходимо добиться полной ремиссии язвенного процесса и продолжить профилактическое лечение в связи с риском обострения заболевания при кортикостероидной терапии.

Диабет

Частота язвенной болезни среди пациентов с диабетом, по–видимому, несколько выше чем у пациентов без диабета. У пациентов с диабетом инфицированность H.pylori в на 23–50% выше, чем при отсутствии диабета. Отметим в то же время, что гипергликемия снижает желудочную секрецию.

У пациентов с диабетом повышена месячная летальность при кровотечении (17% vs 10%) и перфорации (43% vs 24%). Кроме того, у пациентов с диабетом показано двукратное увеличение частоты функциональной диспепсии, связанное с вегетативной нейропатией.

Прием ИПП ассоциируется со снижением гликированного гемоглобина у пациентов, принимающих пероральные антигипергликемические препараты, возможно вследствие повышения уровня гастрина в плазме крови (Crouch M.A., et al., 2012).

Антисекреторное лечение ИПП повышает риски внебольничной и нозокомиальной пневмоний, туберкулеза легких, остеопороза и переломов позвоночника или бедренной кости, увеличенные у пациентов с диабетом.

202

Особенности лечения диабета

Ингибиторы альфа–глюкозидазы нередко вызывают преходящие дозозависимые диспепсические симптомы: боли в животе, вздутие и диарею. Для предупреждения этого эффекта рекомендуют титрование дозы препарата, например, 25 мг в день 2 нед, затем 25 мг 2 раза в день 2 нед и 25 мг три раза в день 8 нед и далее повышать дозу через 4–8 недельные интервалы.

В одном исследовании показано, что прием ИАПФ пациентами с диабетом ассоциировался с 32% снижением риска гастродуоденальных язв (Ramos–Nino M.E., et al., 2008).

Глава 12 . Депрессивные и тревожные расстройства

Депрессивные и тревожные расстройства встречаются часто в практике врачей. Например, среди амбулаторных пациентов различные виды депрессии наблюдаются в 9–20% случаев, а рекуррентное депрессивное расстройство – в 5–16%. Не реже встречаются и тревожные расстройства, которые могут сочетаться с депрессией.

Таблица 12–1 Основные антидепрессивные и противотревожные средства

Желудочно–кишечные заболевания

Желудочно–пищеводный рефлюкс

Регургитация желудочного содержимого в пищевод встречается у 20–40% населения, причем в 20–25% требуется лечение эзофагита, а 2–5% – даже госпитализации для терапии осложнений (язвы, кровотечения, стриктуры, метаплазия эпителия пищевода).

Заметим, что желудочно–пищеводный рефлюкс может быть проявлением депрессии или тревоги.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, миансерин), тианептин, тразодон, СИОЗС.

Антидепрессанты с маловыраженным холинолитическим эффектом можно применять при нетяжелом рефлюксе.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (мапротилин, дезипрамин), ИМАО, СИОЗС (пароксетин).

Мапротилин, дезипрамин и пароксетин обладают умеренно выраженным антихолинергическим действием.

203

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин), бензодиазепины.

При тяжелой рефлюксной болезни противопоказаны препараты с выраженным холинолитическим действием, особенно амитриптилин, имипрамин и кломипрамин. Холинолитический эффект амитриптилина составляет около 15% силы атропина.

Особенности лечения гастроэзофагеального рефлюкса

Блокаторы Н2–рецепторов способны вызвать снижение настроения. Прокинетики, блокирующие дофаминовые рецепторы (метоклопрамид, домперидон), могут вызвать или усилить депрессию.

Комбинированная терапия

Многие антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, нефазодон, сертралин) подавляют активность печеночного фермента CYP3А4, который принимает участие в метаболизме омепразола.

Запоры

Запоры – частое проявление депрессии и в этом случае для оптимизации стула будут эффективны антидепрессанты. В то же время возможно сочетание запора иного происхождения и депрессии, когда следует учитывать влияние психотропных препаратов на функцию кишечника.

При синдроме раздраженного кишечника, нередко проявляющегося запорами, в 50– 90% выявляют психические расстройства, в том числе депрессивный эпизод (6–23%), дистимию (5–39%), генерализованную тревогу (4–58%), паническое расстройство (7– 28%).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: СИОЗС.

СИОЗС повышают активность серотонина и могут стимулировать моторику кишечника. Препараты этой группы рекомендуют для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запоров.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: тианептин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, ТЦА, ИМАО, милнаципран .

Бензодиазепины и антидепрессанты с холинолитическим эффектом снижают перистальтику кишечника. У пациентов, принимающих милнаципран, риск запора повышается в 5 раз и составляет 13%.

Поражение печени

У пациентов с гепатитом в 15% выявляют депрессивное расстройство. Одним из наиболее частых проявлений гепатита является повышенная утомляемость, которая встречается при депрессии. Кроме того, при гепатите нередко отмечают и другие признаки депрессии: снижение настроения, утрату интереса к повседневной деятельности и способности испытывать удовольствие.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: адеметионин.

Препарат адеметионин обладает свойствами антидепрессанта и рекомендуется при внутрипеченочном холестазе и токсических поражениях печени.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, СИОЗС, ИМАО, бензодиазепины.

Прием СИОЗС ассоциируется с повышением в 2,6 раза риска кровотечений, что связывают с ролью серотонина в агрегации тромбоцитов. Особенно опасен этот эффект при печеночной недостаточности и выраженном варикозе пищеводных вен.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: вальпроат натрия, нефазодон.

Вальпроат натрия оказывает выраженное токсическое действие на печень, иногда со смертельным исходом. Бессимптомное повышение уровня трансаминаз в плазме крови выявляют в 45% случаев приема вальпроата натрия, однако эти изменения, по– видимому, не носят патологического характера. Лекарственный гепатит диагностирует-

204

ся при наличии желтухи и/или печеночной недостаточности. Кроме того, вальпроат натрия может вызвать острый панкреатит, чаще при наличии хронической болезни почек.

Во время приема нефазодона описаны случаи тяжелой печеночной недостаточности (56 случаев с 1994 по 2009 год), вплоть до летальных исходов и необходимости трансплантации печени (1 случай на 200000–300000 пациентов–лет), что послужило причиной отказа фирмы Bristol–Myers Squibb от продаж препарата.

Особенности лечения вирусного гепатита

Интерферон, назначаемый при вирусных гепатитах B и C, часто вызывает (33–45%) депрессию, редко с суицидальными попытками. Поэтому умеренная или тяжелая депрессия, неконтролируемая медикаментозно, или суицидальные идеи являются противопоказанием для интерферонотерапии. Лечение антидепрессантами (например, с пароксетином или циталопрамом) снижает частоту депрессии и необходимость отмены интерферона, хотя и в этих случаях до 30% пациентов продолжают испытывать серьезный психический дискомфорт.

Рибавирин вызывает депрессию реже, чем интерферон.

Дозы препаратов при печеночной недостаточности

Бензодиазепины метаболизируются в печени, причем риск передозировки меньше у препаратов короткого действия (альпразолам, лоразепам, оксазепам, триазолам), чем у препаратов длительного действия (диазепам, хлордиазепоксид).

При печеночной недостаточности необходимо уменьшить дозу большинства антидепрессантов, за исключением тианептина: ТЦА (амитриптилин, имипрамин, доксепин), тразодона, СИОЗС (сертралин, пароксетин, флуоксетин, циталопрам), нефазодона, венлафаксина, вальпроата.

Нефро–урологические заболевания

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

В пожилом возрасте у мужчин аденома предстательной железы встречается достаточно часто. Нарушение мочеиспускания (поллакиурия, никтурия, неотложные позыва) вызывают страдания и стрессовые расстройства.

При больших размерах аденомы усиление обструкции мочевыводящих путей может быть достаточно опасным и привести к острой почечной недостаточности, что необходимо учитывать при выборе лечения.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, миансерин), ИМАО, тианептин, тразодон, бензодиазепины.

Антидепрессанты с маловыраженным холинолитическим эффектом можно применять при аденоме предстательной железы.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (дезипрамин, мапротилин), пароксетин.

Мапротилин, дезипрамин и пароксетин обладают умеренно выраженным антихолинергическим действием, поэтому могут усилить обструкцию мочевыводящих путей.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, доксепин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин).

При аденоме предстательной железы противопоказаны препараты с выраженным холинолитическим действием, особенно амитриптилин, холинолитический эффекта которого составляет около 15% от эффекта атропина.

205

Сексуальные дисфункции

Сексуальные дисфункции обычно являются весьма значимыми для мужчин и женщин, часто приводя к депрессивным и тревожным реакциям. Эпизодически эректильные и эякуляторные дисфункции возникают у многих мужчин.

Во время депрессивного эпизода возможны вторичные сексуальные расстройства, проходящие после окончания эпизода. В случае имевшихся до возникновения депрессии сексуальных нарушений, следует учитывать влияние антидепрессантов.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: тразодон.

Существуют данные, что тразодон в дозе 50 мг 3 раза улучшает эрекцию при психогенной эректильной дисфункции в 65% случаев.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: вилазодон, тианептин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИМАО, СИОЗС, ТЦА, препараты лития, бензодиазепины.

СИОЗС могут вызвать снижение возбуждения/либидо, задержку эякуляции, ослабление эрекции и частичную или полную аноргаземию. Например, сертралин, флуоксетин, флувоксамин вызывают сексуальные нарушения (в основном задержку эякуляции) в 6% случаев. Пароксетин вызывает сексуальные дисфункции чаще (16%), чем другие препараты этой группы или нефазодон (6%).

В то же время случае преждевременной эякуляции СИОЗС используются в качестве лечебного препарата.

ТЦА и ИМАО иногда снижают либидо, нарушают эрекцию и эякуляцию, снижают оргазм.

Бензодиазепины уменьшают эмоциональную реакцию во время секса.

Особенности лечения сексуальных дисфункций

С целью уменьшения побочного действия препаратов рекомендуют «медикаментозные каникулы» в конце недели на 1–2 дня, хотя имеется риск усиления психических симптомов.

Для коррекции нарушения эрекции в настоящее время широко применяется силденафил, употребляемый за 30 мин–4 ч до полового акта. Силденафил оказался эффективным и для лечения сексуальных дисфункций у женщин, вызванных селективными и неселективными ингибиторами захвата серотонина.

Для устранения аноргаземии, вызванной флуоксетином, рекомендуют ципрогептадин перед половым актом.

Комбинированная терапия

Некоторые СИОЗС (флувоксамин, флуоксетин, сертралин) и нефазодон снижают активность печеночных ферментов (CYP3A4, CYP2С9) и могут повысить концентрацию силденафила в плазме.

Хроническая болезнь почек

Интоксикация продуктами метаболизма, которые плохо выводятся почками при тяжелой ХБП, а также ограничение жизненной активности нередко вызывают развитие вторичной депрессии и тревоги. Например, депрессия, соответствующая критериям депрессивного эпизода, встречается у 5–22% пациентов с ХБП.

У пациентов на гемодиализе применение бензодиазепинов и золпидема, которые часто используются для коррекции сна и тревоги, ассоциируется с повышением смертности.

При психотической форме депрессии не рекомендуется проведение биопсии и трансплантация почки.

Дозы препаратов при почечной недостаточности

Доза большинства антидепрессантов и бензодиазепинов при почечной недостаточности обычно не требует коррекции, так как они метаболизируются в печени и выво-

206

дятся с желчью. Исключение составляю венлафаксин, пароксетин и нефазодон. В то же время нужно учитывать возможность усиления седативного эффекта при уремии.

Выбор препаратов при трансплантации почек

У пациентов с трансплантированной почкой прием иммунодепрессантов циклоспорина или такролимуса, которые метаболизируются системой CYP3A4, требует учета назначения антидепрессантов, подавляющих эту систему: флувоксамин, нефзодон, флуоксетин, сертралин, ТЦА, пароксетин, венлафаксин (в порядке снижения ингибирования). Разумной альтернативой в этой ситуации являются миртазапин, венлафаксин, бупропион, дуоксетин.

Сердечно–сосудистые заболевания

Аритмии

Нарушения проведения

Нарушение предсердно–желудочкового проведения может привести к выраженной брадикардии с гемодинамическими расстройствами. Рассмотрим влияние психотропных препаратов на проводящую систему сердца.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бензодиазепины, венлафаксин, ИМАО, литий, СИОЗС, тразодон.

Описаны случаи дисфункции синусового узла при лечении литием. Венлафаксин в высокой дозе может снизить проведение в системе Гиса–Пуркинье.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, вальпроат, карбамазепин, литий.

ТЦА подавляют быстрые натриевые каналы и могут вызвать дистальную АВ блокаду, обычно 1 степени. При имеющемся нарушении внутрижелудочкового проведения эти препараты нежелательны. В случае развития лекарственной жизнеопасной АВ блокады рекомендуют ввести бикарбонат натрия.

Дезипрамин не показан у пациентов с семейным анамнезом внезапной смерти, нарушениями сердечного ритма и проводимости (FDA, 2009). О передозировке препарата указывает расширение терминальной части QRS >40 мсек, отклонение электрической оси сердца вправо, а также расширение QRS >100 мсек. Аритмиям и внезапной смерти могут предшествовать судороги. В случае появления вышеуказанных признаков назначают активированный уголь. Для снижения риска внезапной смерти у предрасположенных пациентов целесообразен контроль лечения по уровню препаратов в плазме крови.

Препараты лития в редких случаях могут вызвать дисфункцию синусового узла и даже его остановку.

207

Тахиаритмии

В ряде случаев удается проследить отчетливую зависимость частоты и выраженности аритмий от аффективного статуса больного. При необходимости медикаментозного лечения депрессии нужно учитывать влияние антидепрессивных препаратов на течение аритмии.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (имипрамин, нортриптилин), карбамазепин.

Имипрамин и нортриптилин подавляют нетяжелые желудочковые аритмии. Возможно, что этим эффектом обладают и другие ТЦА.

У карбамазепина выявлены свойства антиаритмических препаратов 1А и 1С классов. В небольших исследованиях показан эффект карбамазепина при желудочковых экстрасистолиях на фоне ваготонии, а также при хронической непрерывно– рецидивирующей предсердной тахикардии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИМАО, СИОЗС, бензодиазепины.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА, тразодон, циталопрам.

ТЦА увеличивают продолжительность интервала QT, что предрасполагает к развитию опасной двунаправленно–веретенообразной желудочковой тахикардии, поэтому требуется контроль интервала QT. В ряде случаев нужно учитывать холинолитический эффект ТЦА, поскольку может повыситься частота катехоламинзависимой тахикардии или возрасти ЧСС при наджелудочковой тахикардии, что связано с ускорением проведения по АВ соединению.

Циталопрам может дозозависимо увеличить интервал QT и вызвать опасные желудочковые аритмии, поэтому необходима отмена препарат при QTc >500 мсек или факторах риска аритмии (брадикардия, гипокалиемия, гипомагниемия, недавний ИМ, декомпенсация СН, прием других препаратов, удлиняющих интервал QT) (FDA, 03.30.2012). Пациенты старше 60 лет не должны превышать дозу 20 мг, а до 60 лет – дозу 40 мг. По–видимому, у эсциталопрама влияние на интервал QT значительно меньше.

У тразодона выявлено аритмогенное действие в виде желудочковой экстрасистолии и неустойчивой желудочковой тахикардии.

Таблица 12–3

< концентрации и эффекта амиоЗверобой Амиодарон дарона, т.к. зверобой является ин-

дуктором СYР3А4. Примечение: ААП – антиаритмические препараты.

Артериальная гипертензия

У пациентов с АГ признаки депрессии, соответствующие критериям депрессивного эпизода, встречаются в три раза чаще, чем при нормальном АД. С другой стороны, наличие депрессии у пациентов с АГ повышает риск инсульта в 2,3–2,7 раза.

В настоящее время активно исследуется так называемая сосудистая депрессия, выделенная в связи с высоким сочетанием депрессии и сосудистых заболеваний головного мозга.

Перед депрессивным эпизодом нередко отмечают повышение АД, а во время депрессии АД снижается.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (азафен, дезипрамин, доксепин, миансерин, тримипрамин), ИМАО обратимые (пиразидол, моклобемид), СИОЗС, тианептин, тразодон, бензодиазепины.

Обратимые ИМАО не вызывают тираминовых реакций.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин), ИМАО необратимые, венлафаксин.

Наиболее распространенные ТЦА могут непредсказуемо изменить АД, поэтому рекомендуется перед их назначением снизить дозу антигипертензивных средств. Необратимые ИМАО часто снижают АД и требуют исключения продуктов, содержащих много тирамина (старый сыр, маринованная или копченая рыба, красные вина и пиво, шоколад, супы в пакетах, апельсин), ввиду опасности гипертонических кризов.

Венлафаксин за счет своего норадренергического эффекта вызывает небольшое дозозависимое повышение АД и ЧСС (>150 мг/сут и выше). Селективные ингибиторы захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин) немного повышают АД.

Таблица 12–4

Комбинированная терапия

Ишемическая болезнь сердца

Инфаркт миокарда

ИМ является сильным стрессовым фактором и вызывает тревожно–депрессивные реакции, обусловленные угрозой для жизни, работы и сексуальной активности. При этом выраженность депрессии существенно не зависит от размера ИМ, функции ЛЖ и других физиологических параметров.

После ИМ депрессия встречается у 40–65% больных, причем тяжелая, соответствующая критериям депрессивного эпизода, у 18–25%. Депрессия негативно влияет течение ИБС и повышает летальность больных после ИМ в 3–4 раза. Негативное влияние депрессии связывают с возрастанием симпатической активности и свертывающей способности крови, а также нарушением пациентом рекомендаций врача.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ИМАО, СИОЗС, тианептин, бензодиазепины.

При остром ИМ нужно отдавать предпочтение средствам с минимальным холинолитическими и аритмогенными эффектами.

В крупном рандомизированном исследовании SADHART у пациентов с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией принимавших сертралин хотя частота сер-

210