3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин.

Резерпин является нейролептиком и способен уменьшить выраженность тревоги.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, антагонисты кальция, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

Комбинированная терапия

Экстрапирамидное действие резерпина и метилдофы резко усиливается при комбинации с производными фенотиазина (тизерцин, терален, тиоридазин, френолон), бутирофенонами (галоперидол, трифлуперазин).

Взаимодействие антидепрессантов и транквилизаторов, которые широко применяются при тревожных расстройствах, с антигипертензивными препаратами рассмотрено ниже в разделе лечения психических расстройств.

Ревматические заболевания

Остеопороз

При АГ выявляют повышение частоты нарушения кальциевого обмена. Например, чем выше уровень АД у пожилых женщин, тем больше теряется кальция и ниже плотность шейки бедренной кости.

Тиазидовые диуретики уменьшают выделение кальция на 25–40% и снижают на треть частоту переломов бедра у женщин в постклимактерическом периоде.

У пожилых пациентов антигипертензивные препараты, вызывающие ортостатические реакции (альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, дигидропиридины, периферические вазодилататоры), повышают риск переломов.

Комбинированная терапия

Препараты кальция и витамина D, рекомендуемые для профилактики остеопороза, не снижают риск переломов (WHI), но могут уменьшить антигипертензивный эффект антагонистов кальция.

По данным мета–анализа 15 исследований прием кальция в дозе >500 мг/сут (без витамина D) в течение длительного времени повысил риск ИМ на 31%. В исследовании WHI CaD у женщин после наступления менопаузы прием кальция увеличил риск инфаркта и инсульта.

Подагра и гиперурикемия

Гиперурикемия и повышенное АД часто сочетаются. Например, у пациентов с АГ в 22–38% выявляют гиперурикемию, а при подагре в 25–50% регистрируют АГ. Вместе с тем, не выявлено корреляции между уровнем мочевой кислоты в плазме крови и АД.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, лосартан, тиениловая кислота.

По данным анализа базы пациентов с гипертензией (UK general practice database, 2000–2007) антагонисты кальция снизили риск подагры на 13%, а

лосартан – на 17%.

Лосартан повышает экскрецию мочевой кислоты в 2,6–3,9 раза и снижает ее концентрацию в плазме на 8–16%. В то же время у других препаратов данного класса (кандесартан, эпосартан) такой эффект выявлен не был.

Тиениловая кислота – единственный диуретик, усиливающий выделение мочевой кислоты.

31

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, бета– блокаторы, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

Согласно анализу базы пациентов с гипертензей (UK general practice database, 2000–2007) прием диуретиков ассоциировался с повышением риска подагры на 136%, бета–блокаторов – на 48%, ИАПФ – на 24%, блокаторы

рецепторов ангиотензина 2 (не лосартан) – на 29%. Аналогичные тенденции выявлены и у пациентов без гипертензии.

Клонидин обладает анальгетическим эффектом в дозе 200 мкг, что может быть использовано при хронических артритах.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики петлевые, диуретики тиазидовые.

При подагре не показаны тиазидовые диуретики, поскольку они вызывают гиперурикемию.

По данным когортного исследования (ARIC, 2012) употребление тиазидовых и петлевых диуретиков повысило риск подагры на 44 и 131% соответственно за 9–летный период наблюдения. Основной вклад в развитие подагры внесла индуцированная лекарствами гиперурикемия.

Следует учитывать наличие тиазидовых диуретиков во многих комбинированных антигипертензивных средствах (капозид, энап Н, ко–ренитек, энзикс, тенорик, адель- фан–эзидрекс и т.д.).

Аспирин в малых дозах, который применяют при первичной и вторичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний, может вызвать обострение подагры и противопоказан при тяжелом течении заболевания.

Лечение гиперурикемии

Прием аллопуринола при подагре приводит к снижению среднесуточного АД в среднем на 6,3 мм рт. ст.

Псориаз

Псориаз характеризуется появлением красных пятен с серебристыми чешуйками на коже и встречается у 1–2% населения. По данным крупных исследований псориаз ассоциируется с достоверным повышением риска ИБС на 28%, а также инсульта на 12%.

У пациентов с псориазом назначение препаратов с бета–блокирующим действием (бета–блокаторы, бета–альфа–блокаторы) может привести к обострению кожного заболевания. Курение ассоциируется с повышением риска псориаза на 78%.

Красная волчанка

Примерно в половине случаев волчаночный нефрит протекает с повышенным АД. Нередко встречаются случаи сочетания системной красной волчанки и АГ иного происхождения. По данным шведского исследования типа «случай–контроль» наличие АГ было связано с повышением риска системной красной волчанки в 3,7 раза, а аллергии

клекарствам в 3,6 раза.

Вданной ситуации необходимо знать, что некоторые антигипертензивные средства способны вызвать лекарственную волчанку (до 3–4% всех случаев заболевания) и ухудшить течение аутоиммунного процесса при системной красной волчанке.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1 – блокаторы, альфа2–агонисты, антагонисты кальция, бета–блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, резерпин.

Антагонисты кальция – единственная группа гипотензивных средств, эффект которых не уменьшается при совместном применении с НПВП.

Весьма редкие случаи системной красной волчанки, индуцированной лекарствами, описаны для ряда гипотензивных препаратов (метилдофа, бета–блокаторы, индапамид, хлорталидон, резерпин).

Метилдофа препарат в 20% случаев дает положительную пробу Кумбса, а в 1% случаев вызывает аутоиммунную гемолитическую анемию.

32

При длительном применении бета–блокаторы могут дать волчаночноподобный синдром с положительной реакцией на антиядерные антитела, миалгией, артралгией и артритом. Также есть сообщения о волчаночноподобном синдроме при лечении резерпином, индапамидом и хлорталидоном. Лабеталол может вызвать появление антинуклеарных антител.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гидралазин, ИАПФ.

Гидралазин и содержащие его комбинированные препараты при длительном применении могут вызвать волчаночноподобный синдром, который развивается обычно на 6–24 мес лечения до 10–20% пациентов. Способствуют развитию данного осложнения СН, ХБП и медленное ацетилирование в печени.

При назначении ИАПФ у больных СКВ значительно (до 7%) возрастает риск нейтропении. Кроме того, ИАПФ (каптоприл, лизиноприл) могут вызвать волчаночноподобный синдром. Например, при лечении лизиноприлом описано расстройство с повышением титра антинуклеарных антител, ускорением СОЭ и болями в суставах.

Отметим, что, специалисты допускают назначение этих средств при системной красной волчанке.

Сердечно–сосудистые заболевания

Аритмии

Дисфункция синусового узла

Дисфункция синусового узла может быть связана со структурным поражением синусового узла при АГ и проявляется выраженной брадикардией или синусовыми паузами.

При брадиаритмиях возможна систолическая АГ, обусловленная накоплением большого объема крови в ЛЖ во время длительной диастолы и увеличением сердечного выброса.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция типа нифедипина, периферические вазодилататоры.

Препараты с вазодилатирующим действием вызывают рефлекторное повышение симпатической активности и могут использоваться при вторичной дисфункции синусового узла. В то же время нифедипин влияет на трансмембранный потенциал синусового узла аналогично верапамилу, и хотя этот эффект маскируется рефлекторной симпатикотонией, следует соблюдать определенную осторожность.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ.

Диуретики могут повысить ЧСС только при выраженной гипокалиемии или гиповолемии, стремиться к которым весьма опасно. Альфа–блокаторы, несмотря на вазодилатирующее действие, достаточно редко повышают ЧСС.

ИАПФ задерживают калий, выраженное повышение которого в плазме приводит к угнетению функцию синусового узла, поэтому в начале лечения ИАПФ рекомендуется ежемесячное определение содержание калия в крови. Во избежание нежелательных эффектов лучше комбинировать ИАПФ с тиазидовыми диуретиками.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, антагонисты кальция типа верапамила, бета–блокаторы, моксонидин, резерпин.

Меньшее отрицательное хронотропное действие среди бета–блокаторов оказывают препараты с ВСЭ. Антагонист кальция дилтиазем слабее угнетает синусовый узел, чем верапамил. Хотя лабеталол не вызывает синусовой брадикардии, при дисфункции синусового узла его преобладающая бета–блокирующая активность может представлять опасность. Резерпин обладает парасимпатомиметической активностью.

33

Атриовентрикулярная блокада

При АГ возможно угнетение проводящей системы сердца, обусловленное структурными изменениями сердца. В этом случае нужно учитывать влияние лекарственных препаратов на проводящую систему сердца. Отметим, что редкое сокращение желудочков может вызвать повышение АДс.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, антагонисты кальция типа нифедипина, БРА, диуретики, ИАПФ, метилдофа, моксонидин, резерпин.

ИАПФ способны повысить уровень калия в крови, что может ухудшить предсердно– желудочковое проведение. Поэтому в начале лечения этими препаратами рекомендуется ежемесячное определение содержание калия в крови. Желательно комбинировать ИАПФ препараты с тиазидовыми диуретиками.

Нельзя полностью исключить нарушение проведения при использовании дигидропиридиновых антагонистов кальция у больных с тяжелыми повреждениями миокарда.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нифедипин, периферические вазодилататоры.

При дистальной АВ блокаде рефлекторное повышение симпатической активности и частоты импульсов в синусовом узле может привести к парадоксальному усилению брадикардии.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты (клонидин, гуанфацин), антагонисты кальция типа верапамила, бета–блокаторы, моксонидин.

Антагонисты кальция типа верапамила и бета–блокаторы угнетают проведение по АВ соединению. Описаны АВ блокады 1–2 степени во время приема альфа2–агонистов клонидина и гуанфацина.

Фибрилляция предсердий

АГ самый частый, независимый и модифицируемый фактор риска развития ФП (ESC, 2009). У пациентов с повышенным АД риск ФП возрастает в 1,4–2,1 раза.

Длительная и выраженная АГ сопровождается структурными изменениями в сердечной мышце, например, гипертрофией миокарда и увеличением левого предсердия. В этих случаях возрастает риск возникновения аритмий, особенно ФП.

АГ является наиболее частым и потенциально модифицируемым фактором риска развития ФП и ее осложнений (ACC/AHA/ESC, 2006). Контроль АД может быть оптимальной стратегией предупреждения ФП.

Кроме антиаритмического эффекта антигипертензивных препаратов, в данной ситуации может иметь клиническое значение степень снижения массы миокарда под влиянием лечения, поскольку выраженность гипертрофии миокарда коррелирует с частотой опасных желудочковых аритмий.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы без ВСЭ, антагонисты кальция типа верапамила, ИАПФ.

Антагонисты кальция типа верапамила и бета–блокаторы применяются при лечении преимущественно наджелудочковых тахиаритмий. Из бета–блокаторов атенолол лучше контролирует ЧСС при предсердной тахикардии.

ИАПФ могут снизить частоту впервые возникшей и возможно рецидивов ФП у паци-

ентов с СН (SOLVD, Val–HeFT). По данным United Kingdom–based General Practice Research Database у пациентов с АГ лечение с помощью ИАПФ, БРА и бета–блокаторов по сравнению с приемом антагонистов кальция уменьшило риск ФП на 25, 29 и 22% соответственно.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, БРА, моксонидин, резерпин.

По данным исследования GISS валсартан не снизил риск рецидивирующей ФП. В то же время, в исследовании VALUE пациенты, принимавшие валсартан, имели более низкий риск развития ФП, чем те, кто принимал амлодипин.

34

При ишемии и гипертрофии миокарда в некоторых исследованиях показан антиаритмический эффект блокаторов альфа1–адренорецепторов. Клонидин может использоваться для контроля ЧСС при наджелудочковых тахикардиях.

Резерпин противопоказан при ЭИТ.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция типа нифедипина, бета–блокаторы с ВСЭ, диуретики, периферические вазодилататоры.

Тиазидовые диуретики при длительном применении в высоких дозах (гидрохлорти-

азид 50 мг/сут) способны вызвать дефицит калия и повысить риск тахиаритмии. В настоящее время рекомендуют небольшие дозы препаратов (гидрохлортиазид 12,5–25 мг/сут) с низким риском дефицита калия.

При лечении индапамидом нужно следить за интервалом QT, увеличение которого может сопровождаться двунаправлено–веретенообразной желудочковой тахикардией.

Бета–блокаторы с ВСЭ (окспренолол, пиндолол, ацебутолол) могут вызвать повышение частоты эктопического желудочкового автоматизма.

Периферические вазодилататоры и антагонисты кальция типа нифедипина активируют симпатическую нервную систему и способствуют повышению ЧСС во время тахикардии.

Комбинированная терапия

Нифедипин снижает уровень хинидина в плазме крови, а верапамил и дилтиазем повышают его. Эффект многих препаратов, применяемых для анестезии перед ЭИТ, потенцируются клонидином. Индапамид увеличивает интервал QT, что следует учитывать при назначении антиаритмических препаратов 1А и 3 класса. Даже небольшая гипокалиемия, вызванная диуретиками, может быть опасна во время приема препаратов, удлиняющих интервал QT.

Болезнь артерий нижних конечностей

Эпидемиологические исследования показывают, что симптомы перемежающейся хромоты встречаются у 5% мужчин и 2,5% женщин после 60 лет. При использовании чувствительных неинвазивных тестов (ультразвуковое дуплексное сканирование, ло- дыжечно–плечевой индекс [<0,8 – перемежающаяся хромота, <0,5 – тяжелая ишемия], тест с физической нагрузкой) хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей выявляется, по меньшей мере, в 3 раза чаще.

В80% обструкция периферических сосудов связана с атеросклерозом, развитию которого способствует АГ. По данным Фремингемского исследования у больных с АГ риск перемежающейся хромоты среди мужчин возрастает в 4 раза, а среди женщин – в 3 раза. Симптомная обструкция артерий нижних конечностей ассоциируется с повышенным риском ИБС и реноваскулярной гипертензии.

Чаще всего атеросклерозом поражаются поверхностная бедренная и подколенная артерии, несколько реже дистальная аорта и ее бифуркация.

При снижении АД происходит уменьшение престенотического давления, что может проявиться усилением перемежающейся хромоты. Поэтому вначале АД снижают не более чем на 15–20%, а затем осторожно понижают до желаемого уровня. По данным исследования INVEST связь АД и риска сердечно–сосудистых событий у пациентов с сочетанной болезнью периферических артерий имеет форму J–кривой с минимальным риском при уровне АД 135–145/60–90 мм рт. ст.

Внастоящее время пока нет убедительных доказательств влияния антигипертензивной терапии на степень прогрессирования обструкции сосудов.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, альфа1–блокаторы, антагонисты кальция, бета–блокаторы селективные, бета–альфа– блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

Бета–блокаторы повышают тонус периферических сосудов и могут усилить симптомы артериальной недостаточности. В то же время мета–анализ применения бета– блокаторов показал малое влияние на проходимое пациентами расстояние и кровоток

35

в артериях голени (Cochrane Reviews, 2008). Более того, у пациентов с ИБС и СН назначение бета–блокаторов снижает летальность и показано, несмотря на риск уси-

ления ишемии ног (ACC/AHA, 2005).

Наличие ВСЭ у бета–блокаторов частично нивелирует сосудосуживающие влияния, свойственные данной группе препаратов, однако эти препараты недостаточно эффективны при ИБС.

В редких случаях возможно усиление ишемии мягких тканей при лечении большими дозами клонидином и бета–альфа–блокаторами.

Вазодилататоры не способны существенно увеличить кровоток в нижних конечностях и облегчить симптомы перемежающейся хромоты. Неэффективность обусловлена фиксированным стенозом, максимальным расширением коллатералей, снижением перфузии при синдроме обкрадывания и уменьшении градиента давления в области стеноза.

При назначении ИАПФ и БРА следует вначале исключить двусторонний стеноз почечных артерий.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы неселективные.

Неселективные бета–блокаторы не показаны при симптоматической обструкции сосудов нижних конечностей.

Комбинированная терапия

Препарат простагландина E1 альпростадил может временно облегчить боль в покое у недиабетических больных с выраженной артериальной недостаточностью и ускорить заживление язв. Этот препарат усиливает действие антигипертензивных препаратов и может вызвать выраженную артериальную гипотензию.

Ингибиторы фосфодиэстеразы цилостазол и пентоксифиллин , одобренные FDA для лечения перемежающейся хромоты, усиливает действие антигипертензивных препаратов. Цилостазол может уменьшить выраженность атеросклероза сосудов у пациентов с диабетом 2 типа (DAPC), но не применяется при СН.

Гипертрофия миокарда

Гипертрофия миокарда ЛЖ нередко сочетается с АГ и является фактором риска ИМ, диастолической дисфункции, аритмий, внезапной смерти и инсульта. Например, по данным Фремингемского исследования при массе миокарда ЛЖ >140 г/м2 частота сердечно–сосудистых событий возросла в 2–4 раза.

Предположение, что нормализация АД должна привести к устранению гипертрофии миокарда, оказалось не совсем точным, поскольку в происхождении гипертрофии сердечной мышцы важное значение имеют метаболические факторы.

Польза снижения массы миокарда ЛЖ была показана в нескольких крупных исследованиях. Например, в большом и длительном (5 лет) исследовании LIFE большая степень снижения гипертрофии миокарда с помощью лосартана ассоциировалась с уменьшением частоты сердечно–сосудистых событий. В исследовании HOPE рамиприл уменьшал массу миокарда независимо от антигипертензивного эффекта, и этот эффект был связан со снижением риска смерти, ИМ, инсульта и СН. Аналогичные результаты показаны во Фремингемском исследовании.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета–блокаторы без ВСЭ, БРА, диуретики (гидрохлортиазид, хлорталидон, индапамид), ИАПФ, лабеталол, метилдофа.

Первые эхокардиографические признаки обратного развития гипертрофии миокарда ЛЖ могут появиться уже через 4 нед, а окончательный эффект препарата следует оценивать не ранее 6 мес лечения. Способность снижать массу миокарда показана для атенолола (ELSA), индапамида (LIVE), ИАПФ и антагонистов кальция (ELVERA, PRESERVE, FOAM, ELSA), кандесартана (CATCH).

При сравнительном анализе показан больший гипотрофический эффект, включая и фибротический компонент, у БРА, ИАПФ и, возможно, антагонистов кальция.

36

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, бета– блокаторы с ВСЭ, нисолдипин, резерпин.

Данные о влиянии клонидина на гипертрофию миокарда противоречивы, а о резерпине вообще нет информации.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: периферические вазодилататоры.

Монотерапия периферическими вазодилататорами способствуют увеличению массы миокарда.

Дислипидемии

Повышение АД и дислипидемии часто сочетаются. Например, по данным исследования NHANES II около 40% пациентов с АГ имеют уровень холестерина 6,2 ммоль/л и

более. С другой стороны, у 46% пациентов с гиперхолестеринемией 6,2 ммоль/л имеется повышенное АД. Сочетание дислипидемии и АГ значительно увеличивает риск развития ИБС.

Лечение, направленное на снижение АДс и ХС ЛПНП, ассоциируется с замедлением прогрессирования коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования.

В этой связи рассмотрим влияние антигипертензивный препаратов на липидный обмен.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, периферические вазодилататоры.

Альфа1–блокаторы немного снижают уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов и повышают содержание холестерина ЛПВП в крови (HALT). По–видимому, сходным действием обладают и периферические вазодилататоры.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты (клонидин, гуанфацин), антагонисты кальция, бета–блокаторы с ВСЭ, бета–альфа–блокаторы, БРА, диуретики (клопамид, индапамид), ИАПФ, резерпин, целипролол.

Лечение лацидипином, антагонистом кальция с выраженным мембраностабилизирующим эффектом, привело к уменьшению на 40% толщины сонных артерий при ультразвуковом исследовании, по сравнению с атенололом.

В исследовании ASCOT–LLA лечение аторвастатином снизило риск сердечно– сосудистых событий и ИБС на 53% у пациентов, принимавших амлодипин, и лишь на 16%, принимавших атенолол (p=0,025).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы без ВСЭ, диуретики, метилдофа.

Высокие дозы тиазидовых диуретиков способны вызвать повышение холестерина ЛПНП на 5–10 мг/дл (0,13–0,26 ммоль/л). По данным исследования LRC–CPPT у пациентов, принимавших тиазидовые диуретики, уровень снижения холестерина ЛПНП при лечении гиполипидемическими препаратами был ниже, чем у пациентов, не употреблявших тиазиды.

Бета–блокаторы без ВСЭ могут немного снизить уровень холестерина ЛПВП и повысить уровень триглицеридов, вариабельно влияя на уровень общего холестерина. Диета с ограничением холестерина и насыщенных жиров позволяет предупредить или ослабить побочные эффекты тиазидов и бета–блокаторов. Лекарственные дислипидемии обычно проходят при лечении этими препаратами в течение года. В то же время бета–блокаторы и диуретики снизили риск инсульта и ИБС у пожилых пациентов в исследовании SHEP. Мета–анализ 4 исследований показал, что бета–блокаторы достоверно снижали объем атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого исследования. Согласно рекомендация экспертов National Cholesterol Education Program не следует избегать назначения бета–блокаторов и тиазидов даже при наличии дислипидемии, особенно в случаях, когда эти препараты особенно показаны (например, после ИМ или натрий–зависимой форме АГ).

37

Метилдофа снижает уровень холестерина ЛПВП и повышает уровень триглицеридов.

Комбинированное лечение

Никотиновая кислота может усилить антигипертензивный эффект при лечении вазодилатирующими препаратами.

Вслучае назначения секвестрантов желчных кислот другие медикаменты рекомендуют принимать за 1 час до или через 4 часа после употребления гиполипидемического средства.

Внастоящее время уточняется информация об усилении эффекта антигипертензивных препаратов при назначении статинов.

Ишемическая болезнь сердца

Известно, что АГ является большим фактором риска развития ИБС, а снижение АД уменьшает этот риск (MRC, IPPPSH, HAPPY, SHEP). Например, в исследовании SHEP частота развития ИБС при эффективной антигипертензивной терапии снизилась на

27% (4,4% против 5,9%).

У пациентов с ИБС риск рецидивов коронарных событий существенно возрастает при повышении АД (MRFIT), а снижение АД привело к уменьшению риска сердечно– сосудистых событий в 3 исследованиях (EUROPA, ACTION, CAMELOT), исключая PEACE. Антигипертензивная терапия у пациентов после ИМ значительно снизила сер- дечно–сосудистую заболеваемость и смертность (OPTIMAAL, VAMI). Позитивные эффекты снижения АД на сердечно–сосудистые события не зависели от типа лечения

(ICVEST, ALLHAT).

Кровоснабжение миокарда осуществляется преимущественно в период диастолы, поэтому не следует допускать избыточного понижения АДд. Снижение АДд менее 55– 60 мм рт. ст. сопровождалось повышением риска сердечно–сосудистых событий, включая ИМ (SHEP).

В исследовании INVEST более жесткий контроль АД (АДс <130 мм рт. ст.) у пациентов с ИБС и диабетом не снизил риск сердечно–сосудистых событий, а общая смертность даже возросла. Повышение частоты сердечно–сосудистых событий (исключая инсульты) при АД <110–120/60–70 мм рт. ст. продемонстрировано в исследовании TNT. Такую J–зависимость объясняют снижением коронарного кровотока, которое преобладает в период диастолы.

При ИБС рекомендуется медленно снижать АД до целевого уровня 130/80 мм рт. ст. и не нужно стремиться к более низкому уровню (ESC, 2007).

Интересно отметить, что вторичные АГ меньше повышают риск развития атеросклероза по сравнению с эссенциальной АГ.

Стенокардия напряжения

Сочетание АГ и стенокардии напряжения достаточно часто встречается в клинической практике. Эти два синдрома тесно взаимосвязаны: с одной стороны, повышение АД увеличивает потребность миокарда в кислороде и приводит к усилению коронарной недостаточности, с другой стороны, ишемия миокарда способствует компенсаторному возрастанию АД, что позволяет увеличить кровоснабжение миокарда.

У пациентов со стабильной стенокардией снижение АД разными препаратами, например ИАПФ и антагонистами кальция, приводило в большинстве исследований к уменьшению частоты коронарных событий (EUROPA, CAMELOT, ACTION, но не

PEACE).

В данной ситуации предпочтение нужно отдавать антигипертензивным препаратам, эффективным при ИБС вне зависимости от наличия АГ. Изменять уровень АД следует осторожно, не допуская ухудшения коронарного кровотока. У некоторых пациентов при быстром снижении АД уменьшается толерантность к физической нагрузке. Заметим, что в исследовании HOT не была подтверждена «гипотеза J–кривой», предполагавшая повышение летальности при снижении АДд <85–80 мм рт. ст., однако анализ подгруппы пациентов с ИБС не проводился.

38

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета–блокаторы без ВСЭ.

Бета–блокаторы без ВСЭ и антагонисты кальция относятся к основным группам антиангинальных препаратов, поэтому их использование при сочетании стенокардии напряжения с АГ особенно оправдано.

Предпочтение отдают бета–блокаторам, которые предупреждают внезапную смерть и снижают летальность у пациентов, перенесших ИМ или имеющих СН.

Антагонисты кальция назначают в случаях, когда имеются противопоказания к назначению бета–блокаторов или предполагается вазоспастический компонент: вариабельность порога стенокардии, выраженная чувствительность к холоду, симптом «расхаживания». Показано, что пролонгированная форма нифедипина и верапамил не менее эффективны для лечения стабильной стенокардии, чем бета–блокаторы

(APSIS, TIBET). У пациентов с ИБС при лечении бета–блокаторами ( диуретик) или верапамилом ( ИАПФ) частота новых коронарных событий достоверно не отличалась

(INVEST).

Комитетом FDA допущены для лечения стабильной стенокардии напряжения амлодипин, пролонгированные формы нифедипина, нисолдипина и фелодипина.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы с ВСЭ, бета–альфа–блокаторы.

Бета–блокаторы с ВСЭ не повышают выживаемость больных с ИБС и менее эффективны при стенокардии малых нагрузок. Лабеталол и карведилол повышают переносимость физических нагрузок при стенокардии напряжения.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, БРА, диуретики, ИАПФ.

Клонидин может повысить частоту отказа от курения, уменьшая симптомы отмены. В исследовании EUROPA у пациентов со стабильной ИБС без явной СН лечение периндоприлом в течение 4 лет ассоциировалось со снижением риска осложнений (сердечно–сосудистая смертность, ИМ, остановка сердечной деятельности) на 20%. Другие исследования дали противоречивые заключения. Например, в крупном исследовании HOPE лечение рамиприлом у пациентов с ИБС было связано со снижением летальности, риска ИМ, усиления стенокардии и частоты реваскуляризации. В то же время по данным исследования QUIET назначение квинаприла больным с ИБС не улучшило клинические и ангиографические показатели в течение 3 лет наблюдения. Не показана эффективность трандалоприла в исследовании PEACE и эналаприла в исследовании CAMELOT. ИАПФ не только не снижали частоту рестенозов после имплантации стентов, но даже усилили рестенотический процесс в исследовании PARIS. Кандесартан не снизил риск сердечно–сосудистых событий у пациентов с ИБС и АГ, хотя и уменьшил частоту впервые возникшего диабет в течение 4 лет наблюдения

(HIJ–CREATE).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: aльфа1–блокаторы, антагонисты кальция типа нифедипина короткого действия (нифедипин, нисолдипин, никардипин, исрадипин), моксонидин, периферические вазодилататоры, резерпин.

В некоторых случаях монотерапия антагонистами кальция короткого действия, альфа1–блокаторами (празозин) и миотропными вазодилататорами приводит к усилению стенокардии напряжения вследствие рефлекторной тахикардии, быстрого снижения АД и «синдрома обкрадывания». Например, такой негативный эффект отмечен у 12% пациентов при лечении нифедипином.

Лечение нифедипином короткого действия в дозе >40 мг/сут может увеличить риск ИМ и летальность при нестабильной стенокардии (HINT; Furberg C.D. et al., 1995). В то же время в комбинации с бета–блокаторами нифедипин улучшал прогноз (HINT). Длительная антигипертензивная терапия исрадипином повышала частоту сердечно– сосудистых осложнений (ИМ, стенокардия, внезапная смерть) в исследовании MIDAS.

При приеме миноксидила часто – в 90% случаев в первые 2 нед – развивается депрессия сегмента ST и отрицательный зубец Т в отведениях V4–6,

При тяжелой стенокардии нужно применять резерпин с осторожностью. Моксонидин не показан при нестабильной стенокардии.

39

Комбинированная терапия

Нежелательно сочетание альфа2–агонистов, резерпина, лабеталола с бета– блокаторами и антагонистами кальция типа верапамила ввиду риска брадиаритмии. В случае прерывания сочетанного лечения клонидином и бета–блокатором, первым следует отменять бета–блокатор за несколько дней до постепенного уменьшения клонидина. Прием дигидроэрготамина, входящего в состав комбинированных антигипертензивных средств, может снизить антиангинальное действие нитроглицерина.

ИАПФ, содержащие и не содержащие SH–группы, потенциируют антиишемическое действие нитратов и антагонистов кальция у больных ИБС, вне зависимости от сопутствующей АГ. Кроме того, ИАПФ и БРА позволяют уменьшить рефрактерность к нитратам.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция могут снизить дезагрегирующий эффект клопидогрела (агрегация тромбоцитов повышается на 30%), который активируется цитохромом CYP3A4, ответственным за метаболизм дигидропиридинов. Однако клинические исследования у пациентов после ИМ или стентирования не выявили увеличение риска сосудистых событий в случае назначения антагонистов кальция и клопидогрела. Не было также отмечено снижения клопидогрел–ассоциированной агрегации тромбоцитов.

Комбинация диуретиков с антагонистами кальция повышает риск ИМ по сравнению с одновременным приемом бета–блокаторов, ИАПФ или БРА. Например, прием диуретиков с антагонистами кальция связан с повышением риска почти в два раза ИМ, но не инсульта, по сравнению с приемом диуретиков и бета–блокаторов.

В исследовании HIJ–CREATE лечение амлодипином вместе с кандесартаном снизило риск сердечно–сосудистых событий у пациентов с ИБС и АГ, по сравнению с монотерапией амлодипином.

Cтенокардия спонтанная

Спонтанная стенокардия связана с развитием вазоспастических реакций коронарных артерий. В ряде случаев и при стенокардии напряжения отмечают влияние тонуса артерий, что проявляется в лабильности порога ишемии миокарда и симптоме «прохождения через боль».

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция.

Антагонисты кальция относятся к препаратам выбора при спонтанной стенокардии и эффективны у 80% больных.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы.

В некоторых исследованиях отмечена способность альфа1–блокаторов (празозина) снижать частоту спонтанной стенокардии. Эти препараты можно использовать при рефрактерных формах спонтанной стенокардии в дополнение к антагонистам кальция и нитратам, если такая комбинация не вызывает выраженной гипотензии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, БРА, ИАПФ, диуретики, периферические вазодилататоры.

ИАПФ могут усилить антиишемическое действие нитратов и антагонистов кальция у больных ИБС вне зависимости от сопутствующей АГ. Более того, ИАПФ позволяют уменьшить рефрактерность к нитратам.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы, бета–альфа–блокаторы, резерпин.

В некоторых случаях назначение бета–блокаторов приводит к усилению спонтанной стенокардии. У препаратов с ВСЭ и лабеталола вазоспастические реакции выражены меньше.

При тяжелой стенокардии нужно применять резерпин с осторожностью.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: алкалоиды спорыньи.

Алкалоиды спорыньи, в том числе и входящие в комбинированные препараты (бринердин, кристепин, синепрес), могут провоцировать вазоспазм и даже рекомендуются в

40