5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Пульмонология_детского_возраста_проблемы_и_решения

Рис. 2.

Литература

1.Национальная программа. «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Третье издание. М., 2008.

2.Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания (под ред. А.Г.Чучалина), М: «Литтерра», 2004.

3.Ингаляционная небулайзерная терапия заболеваний респираторной системы у детей. / Геппе Н.А. – М: «Колор Ит Студио», 2009.

Опыт длительного применения Ксолара® (Омализумаба) у детей с тяжелой бронхиальной астмой1

Соколова Л.В., Цыпленкова С.Э., Сорокина Л.В., Мизерницкий Ю.Л.

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России

Однойизглавныхцелейлечениябронхиальнойастмы(БА)удетейявляетсядостижениеадекватногоконтролянадзаболеванием.ВруководствеГлобальнойстратегииполечениюипрофилактикебронхиальнойастмы(Global InitiativeforAsthma–GINA,2006)сформулированы6целейдлядостижения адекватного контроля над заболеванием [Национальная программа, 2008;

1Перепечатывается с сокращениями из журнала «Земский врач» (2011, №3) с любезного разрешения редакции.

231

GINA, 2006]. Эти цели включают профилактику обострений и предупреждение смертности от БА, а также поддержание уровня повседневной активностиифункциивнешнегодыханиянауровнях,близкихкнормальным.

«Воспалительный каскад», занимающий центральное место в патофизиологических механизмах развитии аллергической реакции, содержит несколько потенциальных мишеней для терапевтического воздействия. IgE является центральным звеном инициации аллергического каскада и наиболеепривлекательноймишенью,посколькупрерываниевсамомначалеэтой цепиреакцийможетостановитьвоспалительнуюреакцию[КняжескаяН.П., 2004; Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э., 2008; Куличенко Т.В., 2007].

УбольногосБАконтактсаллергеномактивируетB-лимфоциты,которые дифференцируютсявплазматическиеклетки,продуцирующиеIgE-антитела. IgE циркулируют в крови, связываясь с высокоаффинными рецепторами (FceRI) на поверхности тучных клеток в тканях и на поверхности базофилов периферической крови.

При повторном контакте с причинным аллергеном, связывание последнего с IgE на поверхности тучных клеток индуцирует выброс медиаторов воспаления, включая преформированные и вновь синтезируемые биологически активные вещества (гистамин, простагландины, лейкотриены и различные другие цитокины). Эти медиаторы воспаления обусловливают реализацию клинических симптомов атопии, в том числе характерных проявлений БА. В ходе реакции выделяют реакции ранней и поздней фазы ал-

лергического ответа [DuBuske L.M. , 2006; Soresi S., 2006].

Реакция ранней фазы инициируется дегрануляцией тучных клеток и высвобождением основного медиатора воспаления – гистамина, который, в свою очередь, запускает синтез липидных медиаторов, таких как простагландины и лейкотриены, обеспечивающих ответ поздней фазы. Особую роль при этом играют интерлейкин-4 (ИЛ-4) и интерлейкин-13 (ИЛ-13), а такжепритокэозинофиловкочагувоспаления,чтоприводиткперсистированию воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей и бронхиаль-

ной обструкции [Chapman K.R., 2006; Johansson S.G., 2006].

Омализумаб(Ксолар®)созданпоуникальнойтехнологиинаосновекаркасачеловеческогоиммуноглобулинаG(IgG),вкоторыйимплантированопре- деляющийкомплементарностьучастокмышиныханти-IgEантител.Процесс «гуманизации»гарантируетналичиенеболее5%веществмышиногопроисхождения в составе молекулы Омализумаба, минимизируя вероятность иммунного ответа. Омализумаб связывается с Cε3 участком молекулы IgE, т.е. с тем же локусом, который обычно взаимодействует с рецептором IgE. Поэтому Омализумаб не может связывать IgE-антитела, уже связанные с рецепторами, что предупреждает возникновение анафилактических реакций.

232

ПрисвязываниисIgEОмализумабформируетнебольшие,биологически инертные,несвязывающиекомплементкомплексы(преимущественнотримеры) с молекулярной массой около 500 kD, что препятствует дальнейшему прикреплению IgE к рецептору на эффекторных клетках.

БудучинаправленнымнаIgE,Омализумабпрерываетнесколькоключевых звеньев воспалительного каскада. Омализумаб связывает свободно циркулирующие молекулы IgE, формируя комплексы, которые быстро выводятся из системного кровотока. Снижение концентрации IgE влечет за собой значительное снижение экспрессии FcεRI-рецепторов на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается уменьшением сенсибилизации и активации тучных клеток, а также сокращением притока эозинофилов и их активации. Следствием этих событий является значительное снижение выбросамедиаторовиуменьшениевоспаления.Итоговымрезультатомявляется снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы.

Вмеждународных согласительных документах по лечению БА рекомендуется ступенчатый подход с постепенным наращиванием объема базисной противовоспалительной терапии по мере нарастания тяжести заболевания. Анти-IgE-терапияпрепаратомКсолар®(Омализумаб)(терапияпятойступени) призванапомочьпациентамсчастичноконтролируемыминеконтролируемым течениемБАуменьшитьвыраженностьсимптомовзаболевания[BousquetJ., 2005,2007;NowakD.,2006;HumbertM.,2005;NoppA.,2007;CasaleT.B.,2008].

Опыт лечения Ксоларом® (Омализумабом) детей с тяжелой бронхиальной астмой в нашей стране относительно невелик, что объясняется высокой стоимостью препарата, строгими критериями отбора на лечение

инеобходимостью организации тщательного мониторинга за состоянием здоровья пациентов, получающих такую терапию. Тем не менее, в клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии с лета 2008 г. накоплен определенный опыт лечения данным препаратом.

Внастоящеевремяунаснаблюдаются12пациентовввозрастеот9до17 летстяжелойбронхиальнойастмой,вбазиснуютерапиюкоторыхвключен Ксолар®. Все они ранее уже неоднократно обследовались в условиях нашего отделения. Средний возраст пациентов составляет 13,3 лет, при этом продолжительность заболевания колеблется от 5 до 16 лет (табл. 1). Еще четверопациентов,получавшихКсолар®,внастоящеевремядостигливозраста 18 лет и перешли под наблюдение во взрослую сеть.

Следует отметить, что с 2009г. отбор пациентов на лечение Ксоларом® в нашей клинике осуществлялся с учетом обновленной таблицы дозирования препарата, в которой за нижний возрастной предел принимается возраст старше 6 лет и диапазон значений уровня общего IgE от

30 до 1300МЕ/мл.

233

Таблица 1

Характеристика больных, получающих Ксолар® в отделении пульмонологии МНИИПиДХ (n=12; 9÷17 лет)

Увсехобследованныхпациентовбылидиагностированысопутствующиеаллергическиезаболевания(аллергическийринит,пищеваяаллергия,поллиноз,атопический дерматит). Все пациенты на момент назначения Ксолара® в качестве базисной противовоспалительной терапии длительно получали комбинирован- ныеингаляционныеглюкокортикостероиды:Серетидввысокихдозах(500–1000 мкг/сутпофлютиказону)илиСимбикорт(480–640мкг/сутпобудесониду).Тем неменее,унихсохраняласьнизкаястепеньконтролянадзаболеванием.

При иммунологическом исследовании выявлено значительное увеличение уровня общего IgЕ, что подтверждало атопический характер заболевания со значимой поливалентной сенсибилизацией (табл. 2).

СучетомисходногоуровняобщегоIgЕ,массытелаисогласнотаблицедозирования,пятипациентамКсолар®вводитсявнутрикожно2разавмесяц,осталь- ным–1развмесяц.Завсевремянаблюденияместныхиобщихреакцийнавведе- ниепрепаратаотмеченонебыло,чтоподтверждаетегохорошуюпереносимость.

К настоящему моменту 9 пациентов получают препарат в течение двух лет, четверо – 1 год, остальные – от 4 до 10 месяцев.

234

Восемь пациентов старшего возраста (14–19 лет) к настоящему времени уже закончили двухлетний курс терапии Ксоларом® и продолжают получать традиционную базисную терапию; трое из них направлены для продолжения лечения Ксоларом® во взрослую сеть.

Следует отметить, что это были первые «пилотные» пациенты, у которых на протяжении всего времени лечения Ксоларом® проводился тщательный мониторинг состояния, включавший в себя регулярное анкетирование – АСТ-тест (рис.1) иAQLQ-тест (опросник по качеству жизни больныхсостандартнымикатегориямивидовдеятельности)(табл.3);физикальный осмотр, спирометрию (рис. 2) и оценку уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (рис. 3).

Следуетотметить,чтонафонедобавленияКсолара®кбазиснойтерапии все наши пациенты, в том числе – завершившие двухгодичное лечение, от-

Рис. 1. Результаты АСТ-теста у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в динамике 2 лет лечения Ксоларом® (n=8)

Рис. 2. Динамика показателей ОФВ1 у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в динамике 2 лет лечения Ксоларом® (n=8)

235

Рис. 3. Динамика уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в динамике 2 лет лечения Ксоларом® (n=8)

метили положительную динамику в течение своего заболевания, что выражалосьвснижениичастотыиуменьшениивыраженностисимптомовбронхиальнойобструкции,сокращениипотребностивдополнительномиспользовании бронхолитиков, уменьшении частоты ночных симптомов, улучшении переносимости физических нагрузок. Причем более выраженный ответ на лечение Ксоларом® был получен у пациентов с наибольшим исходным уровнем общего IgЕ. Данный факт подтвержден как при анализе анкет пациентов (АСТ-тест,AQLQ-тест), так и при сопоставлении в динамике показателей ФВД и уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (табл. 4).

Таблица 3

Динамика критериев качества жизни (КЖ) по опроснику AQLQ*у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в динамике 2 лет лечения Ксоларом® (n=8)*

P<0,01–*,▲; P<0,001 –**,▲▲

*AQLQ-тест оценивает 5 компонентов Качества Жизни в диапазоне от 1 до 7 баллов

236

Таблица 4

Динамика клинико-функциональных показателей у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в динамике 2 лет лечения Ксоларом® (n=8)

р<0,05–*; р<0,01 –**

Тяжелых обострений, требующих вызовов СМП и экстренных госпитализаций по поводу обострений бронхиальной астмы, у всех пациентов, получающих лечение Ксоларом®, не отмечалось. Однако у трети пациентов летом 2010 г. (в период воздействия смога) регулярно возникала потребность в дополнительном амбулаторном использовании ингаляций пульмикорта и беродуала через небулайзер.

У большей части детей отмечено значительное уменьшение выраженности симптомов аллергического ринита, поллиноза и атопического дерматита, что у некоторых пациентов сопровождалось не только отсутствием сезонных обострений, но и возможностью расширения рациона питания за счет включения в него ранее непереносимых косточковых фруктов.

Следует отметить, что добавление Ксолар® в схему традиционного базисного лечения тяжелой бронхиальной астмы в большинстве случаев не позволило нам радикально уменьшить объем базисной терапии, однако у всехпациентовстепеньконтролянадзаболеваниемсталакачественновыше.

Учитывая широкие терапевтические возможности и доказанную эффективность у наиболее тяжелого контингента больных, угрожаемых по развитию фатального течения бронхиальной астмы, следует полагать, что терапия Ксоларом® может занять достойное место в арсенале современных противоастматических средств у детей.

Литература

1.Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (3-е изд., испр. и перераб.). // М, 2008; 108 с.

237

2.Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (Пересмотр 2006 г., перевод с англ.). – М.: Атмосфера, 2007. – 103 с.

3.Княжеская Н.П. Перспективы использования анти-IgE-препаратов в терапии аллергических заболеваний. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. – М., 2004; Вып.4: 191–192.

4.Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. Ксолар – новые возможности в терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей. // Атмосфера. Пульмонология и аллер-

гология, 2008; 3: 33–36.

5.Куличенко Т.В. Омализумаб в лечении аллергических болезней // Пед. Фармако-

логия, 2007; 4 (4): 63–71.

Клинико-анамнестическая характеристика детейинвалидов по бронхиальной астме (динамика 2000–2010 гг.)1

Камаев А.В., Макарова И.В., Коростовцев Д.С.

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

Дети инвалиды по бронхиальной астме (БА) – это наиболее трудоемкая и рисковая группа пациентов в детской пульмонологической и аллергологической практике. Больные с тяжелой бронхиальной астмой (БА) отличаютсянестабильнымтечением,являютсяосновнойгруппойрискаполетальным исходам, экстренным госпитализациям (в том числе в отделения реанимации и интенсивной терапии), вызовам скорой медицинской помощи и внеплановымобращениямзаконсультациейкрайонномупульмонологу/аллергологу [Коростовцев Д.С., 2003; Национальная программа, 2008; Чучалин А.Г., 2000; GINA, 2006]. Современные исследования окончательно не определили причин развития тяжелой БА. Обсуждается наличие специальных генов, предопределяющих фенотип тяжелой БА изначально [Holloway J.W., 1999]. Высказываются предположения о ведущей роли в формировании тяжелого течения астмы неблагоприятных воздействий внешней сре-

ды [EuropeanAllergy White Paper, 1998].

В педиатрической практике доля пациентов с тяжелым течением среди всех зарегистрированных случаев БА составляет от 7 до 12% [Национальная программа, 2008; Петровский Ф.И., 2004]. Современные фармакологические препараты, при условии регулярного применения в адекватных терапевтических дозах, способны контролировать течение тяжелой БА у 85–90%пациентовсэтойформойзаболевания.Дляэтогонеобходимовыяв- лениепричинно-значимыхаллергенов,проведениеэлиминационныхмеро- приятий,подбороптимальнойбазиснойтерапиииразработкаписьменного

1ПоматериаламдокладанаВсероссийскойнаучно-практическойконференции«Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Воронеж, 27-28.04.2011.)

238

плана самостоятельных действий пациента в случае обострения. Больные с тяжелой и трудно контролируемой БА представляют наибольшую трудность и для практического врача: требуют регулярной коррекции терапии, индивидуального подбора базисных препаратов, повторных диагностическихпроцедур,уточнениядиагноза.Именнодляэтойгруппыпациентовнаиболее ощутимо снижение качества жизни [Чучалин А.Г., Белевский А.С., 2003]. Международные и национальные руководства подчеркивают значимостьисследованийпроблемытяжелоготеченияБАудетей,поисковоптимальных методов их наблюдения.

С 2000 года коллективом кафедры наблюдается когорта детей инвалидов нескольких районов Санкт-Петербурга, в том числе, после достижения 18 лет и передачи для наблюдения в терапевтическую сеть. На основании оригинальной формализованной истории болезни ребенка-инвалида по БА сформированы клинико-функциональные подгруппы с учетом патогенетических вариантов течения болезни и ответов пациентов на проводимое лечение [Коростовцев Д.С., Камаев А.В., 2003]. Для комплексного анализа на сегодняшнийденьдоступныданныео232детях-инвалидах(продолжитель- ность наблюдения от 2 до 11 лет).

Цельюнастоящейработысталаоценкавдинамикеконтролянадсимпто- мамиБАподаннымрепрезентативнойгородскойвыборкидетей-инвалидов

в2000и2010годах.Наоснованииполученныхприсбореанамнезаиобъективном,лабораторномифункциональномобследованииданныхспомощью оригинальных критериев оценивали степень контроля над заболеванием, степенькомплайенсаиобъемфармакотерапии.С2006годастепеньконтроля оценивалась согласно рекомендациям GINA, однако существенных изменений в критериях оценки не произошло (число обострений, потребность

вэкстренных препаратах, наличие госпитализаций, данные ФВД/ПФМ). Предложены вероятные причины, обусловившие развитие этих изменений

вклинике тяжелого течения БА у детей.

Пристартовомобследованиивмоментвключенияввыборкув2000г.доля пациентов с неконтролируемым течением БА составила 44,7%. В этой подгруппеконцентрировалисьбольные,переносившиевпрошломастматические статусы и затяжные периоды обострений, получавшие системные ГКС и склонныекбольшойсуммарнойдлительностипериодовобострениявтечение года(вплотьдо10месяцев).Околотретидетей-инвалидов(35%)снеконтро- лируемым течением БА получали максимально возможную на тот момент терапию (высокие дозы ИГКС, более 800 мкг/сут в пересчёте по «старому» беклометазона дипропионату, ХФУ), однако у части пациентов тяжесть состоянияобусловливаласьнеадекватнойбазиснойтерапией(кромоны,низкие дозы ИГКС) и/или неадекватным выполнением назначений лечащего врача.

239

Эти данные соответствуют опубликованным в 2009 году результатам работыэкспертнойгруппыВОЗ/GINAпонеконтролируемойтяжелойбронхиальнойастме,предложившейвыделитьтриосновныхклиническихгруппы

сотсутствия контроля БА:

•пациенты, не получавшие лечения;

•пациенты с отсутствием комплайенса;

•терапевтически резистетнтная астма – пациенты, не достигающие контроля при условии полного комплайенса и 4-х недель комбинированной терапии высокими дозами по ИГКС.

ВгруппенеполногоконтроляБАобращалавниманиямаксимальнаядоля пациентов с низким уровнем комплайенса – более 40%. Наконец, среди пациентов, хорошо контролировавших течение заболевания, выделены две полярные группы: дети с максимальным объемом терапии (высокие дозы ИГКС либо покупавшие комбинации ИГКС+ДДБА за свой счет) и пациенты, получавшие препараты кромонов/низкие дозы ИГКС (инвалидность зарегистрирована «по социальным показаниям»).

Врезультатестартовойоценкиклинико-анамнестическиххарактеристик

удетей-инвалидов по БА была показана гетерогенность этой группы и не- обходимостьизменениякакорганизационно-медицинских,такифармаколо- гических подходов к лечению этих пациентов. На основании комплексного анализа данных детей-инвалидов по БА перед детской аллергологической службой Санкт-Петербурга были поставлены следующие задачи:

• выработка клинически ориентированных рекомендаций по регистрации инвалидности при БА у детей совместно с МСЭК;

• разъяснение родителям детей и практическим аллергологам цели полного контроля БА, в т.ч. тяжелой;

• использование современных лекарственных средств.

Втечениепоследних10летпродолжаласьобразовательнаяработаспациентамииихродителями,проведенадифференциальнаядиагностикадляисключенияконкурентныхпульмонологическихдиагнозовикоррекциябазиснойтера- пии.Отдельноотметимсогласованныесгородскойслужбоймедико-социальной экспертизы клинические критерии, рекомендованные к отражению в годовом эпикризе ребенка-инвалида при первичном/повторном освидетельствовании:

• экстренные госпитализации, экстренная амбулаторная медицинская помощь за год;

• объем и стаж фармакотерапии; случаи дестабилизации при попытках уменьшения фармакологической нагрузки;

• ограничения в обучении, вызванные сенсибилизацией и/или непереносимостью физических нагрузок;

• дневникиПФМ,результатыисследованияФВДвпробесбронхолитиком.

240